La vitreorretinopatía inflamatoria neovascular autosómica dominante (ADNIV) es una enfermedad inflamatoria ocular rara que progresa lentamente durante décadas y causa deterioro visual grave. Se clasifica en la CIE-10 como H35.2 (otras retinopatías proliferativas) y tiene el código OMIM 193235.
La ADNIV se informó por primera vez en 1990 cuando se descubrió que una familia de seis generaciones presentaba hallazgos clínicos y patológicos similares. Hasta la fecha, se han confirmado genéticamente tres familias independientes con ADNIV. Todas las familias reportadas son de ascendencia del norte de Europa, sin sesgo de género. También existen informes de casos de mutaciones de novo que causan ADNIV en niños.
El análisis de ligamiento cromosómico de la primera familia reportada (34 afectados de 116 miembros) reveló disfunción del gen CAPN5 ubicado en el cromosoma 11q13. CAPN5 codifica la calpaína 5, una cisteína proteasa activada por calcio intracelular.
Se han descubierto dos mutaciones sin sentido diferentes, ambas ubicadas en el dominio catalítico (exón 6) de la enzima.
Posteriormente, se han descrito tres mutaciones adicionales en el gen CAPN5, dos que afectan al dominio catalítico y una que afecta al dominio regulador.
Hasta la fecha, solo se han confirmado genéticamente tres familias en todo el mundo, por lo que es una enfermedad extremadamente rara. Sin embargo, pueden existir casos leves no diagnosticados o casos con penetrancia incompleta. La prueba genética del gen CAPN5 es necesaria para un diagnóstico definitivo, y la derivación a un centro especializado es adecuada cuando se requiere una evaluación adicional por síntomas similares.
En las etapas iniciales de ADNIV, los síntomas son escasos. Los principales síntomas son los siguientes.
La ADNIV se clasifica en cinco etapas cronológicas distintas, cada una de aproximadamente 10 años de duración. La aparición ocurre entre los 10 y los 30 años de edad.
Etapas 1-2 (Inflamación y degeneración)
Etapa 1: Infiltración celular leve en las cámaras anterior y posterior. El electrorretinograma muestra atenuación de la amplitud de la onda b adaptada a la oscuridad.
Etapa 2: Infiltración celular moderada en las cámaras anterior y posterior, catarata (generalmente PSC), y cambios pigmentarios y degeneración retiniana. El electrorretinograma muestra aplanamiento de la onda b adaptada a la oscuridad.
Etapa 3-5 (Proliferativa/Terminal)
Etapa 3: Progresión de PSC, formación de catarata subcapsular anterior (ASC), sinequias del iris. El electrorretinograma muestra atenuación de la amplitud de la onda a adaptada a la oscuridad.
Etapa 4: Sinequias anteriores periféricas (PAS), glaucoma por cierre angular, glaucoma neovascular, desprendimiento de retina por tracción (TRD), hemorragia vítrea (HV). El ERG no es registrable.
Etapa 5: Sin percepción de luz (NLP), oftalmomalacia.
La ADNIV es causada por mutaciones de ganancia de función en el gen CAPN5. La proteasa mutante tiene un umbral de calcio más bajo para la activación, lo que lleva a una sobreactivación sostenida de CAPN5, que resulta en múltiples efectos intracelulares como apoptosis, migración celular y señalización intracelular.
Los estudios clinicopatológicos respaldan un componente inmunomediado. La histopatología de los ojos afectados muestra infiltración de células T (células CD4+ y CD8+) en los tejidos oculares sin evidencia de enfermedad inflamatoria sistémica, lo que sugiere que un proceso inmunitario limitado al ojo puede contribuir a la inflamación intraocular crónica.
El diagnóstico de ADNIV se basa en los hallazgos del examen oftalmológico, la historia familiar y las anomalías funcionales detectadas mediante electrorretinografía. El diagnóstico definitivo se realiza mediante análisis genético que demuestra una mutación en el gen CAPN5.
Dado que casi todos los pacientes tienen un familiar de primer grado afectado, una evaluación detallada de la historia familiar es esencial para el diagnóstico. Los pacientes con ADNIV presentan característicamente pérdida de visión después de los 40 años, aunque los signos sutiles de etapas anteriores pueden haber pasado desapercibidos.
El paciente sintomático más joven reportado fue un adolescente de 16 años con hemorragia vítrea (HV) por neovascularización periférica. En una cohorte, se examinaron 9 niños menores de 14 años, pero ninguno presentó síntomas ni cambios en el electrorretinograma.
Los hallazgos del electrorretinograma varían según la etapa de la enfermedad, al igual que los hallazgos clínicos.
Con un contexto clínico adecuado, las pruebas de laboratorio no son esenciales para el diagnóstico. Se utilizan principalmente para descartar otras etiologías cuando no hay antecedentes familiares o cuando no se dispone de resultados de pruebas genéticas.
El diagnóstico diferencial varía según la etapa de la enfermedad.
El tratamiento de la ADNIV es difícil y debe individualizarse según los signos específicos observados. A pesar de los mejores esfuerzos, la enfermedad progresa implacablemente y generalmente conduce a la ptisis bulbar.
En las etapas iniciales, el enfoque está en controlar la inflamación y el edema macular quístico, con administración tópica, periocular e intravítrea de corticosteroides. La mayoría de los pacientes con ADNIV eventualmente se vuelven resistentes a la inmunosupresión convencional basada en esteroides.
Implante de acetonida de fluocinolona (FA): Retisert (Bausch & Lomb) se ha utilizado con éxito, generalmente introducido en la etapa 4 de la enfermedad, aunque también se han reportado éxitos en las etapas 2 y 3. Una revisión de 9 ojos mostró resolución completa de la inflamación, regresión de la neovascularización y mejora del edema macular quístico. Sin embargo, no previno la pérdida de visión, y 3/7 ojos requirieron intervención quirúrgica para reducir la presión intraocular.
Terapia anti-VEGF: La administración intravítrea de agentes anti-VEGF se utiliza para el tratamiento del edema macular quístico, pero la eficacia es limitada.
Fotocoagulación con láser: Se utiliza para el tratamiento de la neovascularización periférica, pero los resultados en cuanto a la estabilización de la neovascularización son mixtos.
La elevación de la presión intraocular es un hallazgo tardío común en ADNIV, generalmente secundaria a respuesta a esteroides, bloqueo pupilar, cierre angular secundario por fibrosis o glaucoma uveítico. En un estudio de 5 pacientes (9 ojos) con ADNIV y glaucoma secundario, 5 ojos requirieron cirugía de válvula de Ahmed para glaucoma incluso después de la implantación de FA.
Al igual que en otros trastornos autosómicos dominantes, las mutaciones en el gen CAPN5 provocan una ganancia de función de la proteasa. Una disminución del umbral de activación por calcio conduce a una sobreactivación sostenida de CAPN5, lo que produce los siguientes efectos intracelulares:
El análisis de la regulación génica anormal en un modelo murino de ADNIV ha revelado que la sobreactivación de CAPN5 se asocia con una función sináptica anormal en la capa plexiforme externa. Curiosamente, la eliminación del gen CAPN5 en ratones no causa patología.
La histopatología de los ojos afectados muestra infiltración de células T (células CD4+ y CD8+) en los tejidos oculares sin evidencia de enfermedad inflamatoria sistémica o anticuerpos antirretinianos circulantes consistentes. Se sugiere que un proceso inmunitario limitado al ojo puede contribuir a la inflamación intraocular crónica y a las complicaciones proliferativas posteriores.
Recientemente, se han descubierto mutaciones en el dominio regulador que resultaron en manifestaciones clínicas más leves. Las vías de señalización descendentes específicas activadas para generar el fenotipo ADNIV no se comprenden completamente en la actualidad y requieren más investigación.
La ADNIV es causada por mutaciones de ganancia de función en CAPN5, por lo que las estrategias de tratamiento pueden requerir finalmente la supresión o edición del alelo mutante.
Se ha desarrollado un inhibidor de calpaína no específico (SJA6017) que ha demostrado reducir el daño retiniano en enfermedades retinianas hipóxicas, pero no se ha estudiado su uso en pacientes con ADNIV. Dado que la calpastatina, un inhibidor endógeno de calpaína, no se une a CAPN5, se predice que la unión a SJA6017 también es deficiente.
La terapia génica de reemplazo se ha probado con éxito en enfermedades retinianas recesivas con mutaciones de pérdida de función, pero las mutaciones dominantes de ganancia de función requieren un enfoque diferente. Si los intentos de reparar mutaciones de ganancia de función en la retinitis pigmentosa tienen éxito, podría allanar el camino para la terapia supresora en pacientes con ADNIV.
El pronóstico de la ADNIV no tratada o tratada inadecuadamente es extremadamente malo. Se ha encontrado que el 35% de los pacientes mayores de 60 años tienen percepción de luz nula (NLP), y otro 30% tiene una agudeza visual de 20/800 (0.025) o peor. Incluso con tratamiento agresivo, la progresión de la enfermedad no se puede detener por completo, pero el tratamiento puede retrasar la progresión y ayudar a mantener cierta función visual.
