La vitréorétinopathie inflammatoire néovasculaire autosomique dominante (ADNIV) est une maladie inflammatoire oculaire rare qui progresse lentement sur plusieurs décennies et entraîne une déficience visuelle sévère. Dans la CIM-10, elle est classée sous H35.2 (autres rétinopathies prolifératives) et le code OMIM est 193235.
L’ADNIV a été rapportée pour la première fois en 1990, lorsqu’une famille sur six générations a été découverte avec des caractéristiques cliniques et pathologiques similaires. À ce jour, trois familles indépendantes ont été génétiquement confirmées comme ayant l’ADNIV. Toutes les familles rapportées sont d’ascendance nord-européenne, sans prédominance de sexe. Il existe également des cas de mutations de novo chez l’enfant provoquant l’ADNIV.
L’analyse de liaison chromosomique de la première famille rapportée (34 personnes atteintes sur 116) a révélé un dysfonctionnement du gène CAPN5 localisé sur le chromosome 11q13. CAPN5 code pour la calpaïne 5, une cystéine protéase activée par le calcium intracellulaire.
Deux types différents de mutations faux-sens ont été découverts, toutes deux situées dans le domaine catalytique de l’enzyme (exon 6).
Par la suite, trois mutations supplémentaires du gène CAPN5 ont été décrites, dont deux affectent le domaine catalytique et une le domaine régulateur.
À ce jour, seules trois familles dans le monde ont été génétiquement confirmées, ce qui en fait une maladie extrêmement rare. Cependant, il peut exister des cas bénins non diagnostiqués ou des cas de pénétrance incomplète. Le diagnostic définitif nécessite un test génétique du gène CAPN5, et une orientation vers un centre spécialisé est appropriée en cas de symptômes similaires nécessitant une évaluation approfondie.
Au stade précoce de l’ADNIV, les symptômes sont rares. Les principaux symptômes sont les suivants :
L’ADNIV est classée en cinq stades temporels distincts, chacun durant environ 10 ans. L’âge d’apparition se situe entre 10 et 30 ans.
Stades 1-2 (phase inflammatoire et dégénérative)
Stade 1 : Infiltration cellulaire légère dans les chambres antérieure et postérieure. L’électrorétinogramme montre une atténuation de l’amplitude de l’onde b en adaptation à l’obscurité.
Stade 2 : Infiltration cellulaire modérée dans les chambres antérieure et postérieure, cataracte (généralement PSC), modifications et dégénérescence pigmentaires de la rétine. L’électrorétinogramme montre un aplatissement de l’onde b en adaptation à l’obscurité.
Stade 3-5 (prolifératif/terminal)
Stade 3 : progression de la PSC, formation de cataracte sous-capsulaire antérieure (CSCA), synéchies iriennes. L’électrorétinogramme montre une diminution de l’amplitude de l’onde a en adaptation à l’obscurité.
Stade 4 : Synéchies antérieures périphériques (PAS), glaucome par fermeture de l’angle, glaucome néovasculaire, décollement de rétine tractionnel (DRT), hémorragie du vitré (HV). L’ERG n’est pas enregistrable.
Stade 5 : Absence de perception lumineuse (NLP), phtisie du globe oculaire.
L’ADNIV est causée par une mutation gain-de-fonction du gène CAPN5. La protéase mutante a un seuil de calcium plus bas pour l’activation, entraînant une hyperactivation persistante de CAPN5, ce qui provoque de multiples effets intracellulaires tels que l’apoptose, la migration cellulaire et la signalisation intracellulaire.
Les études clinicopathologiques soutiennent une composante immuno-médiée. L’histopathologie des yeux atteints montre une infiltration de cellules T (CD4+ et CD8+) dans les tissus oculaires, sans preuve de maladie inflammatoire systémique, suggérant qu’un processus immunitaire limité à l’œil pourrait contribuer à l’inflammation intraoculaire chronique.
Le diagnostic de l’ADNIV repose sur les examens ophtalmologiques, les antécédents familiaux et les anomalies fonctionnelles à l’électrorétinogramme. Le diagnostic de certitude est établi par l’analyse génétique montrant une mutation du gène CAPN5.
Presque tous les patients ont un parent au premier degré atteint, donc une évaluation détaillée des antécédents familiaux est essentielle au diagnostic. Les patients atteints d’ADNIV présentent typiquement une baisse de vision après 40 ans, mais des signes subtils de stades antérieurs peuvent avoir été négligés.
Le patient symptomatique le plus jeune rapporté est un cas d’hémorragie vitréenne (HV) à 16 ans due à des néovaisseaux périphériques. Dans une cohorte, 9 enfants de moins de 14 ans ont été examinés, mais aucun n’a présenté de symptômes ni de modifications à l’électrorétinogramme.
Les résultats de l’électrorétinogramme varient selon le stade de la maladie, tout comme les signes cliniques.
Dans un contexte clinique approprié, les examens de laboratoire ne sont pas indispensables au diagnostic. Ils sont principalement utilisés pour exclure d’autres étiologies en l’absence d’antécédents familiaux ou lorsque les résultats des tests génétiques ne sont pas disponibles.
Le diagnostic différentiel varie selon le stade de la maladie.
Le traitement de l’ADNIV est difficile et doit être individualisé en fonction des signes spécifiques observés. Malgré les meilleurs efforts, la maladie progresse inexorablement et aboutit généralement à une phtisie bulbaire.
Au stade précoce, l’accent est mis sur le contrôle de l’inflammation et de l’œdème maculaire cystoïde, avec administration de corticostéroïdes par voie topique, périoculaire ou intravitréenne. La majorité des patients atteints d’ADNIV deviennent finalement résistants à l’immunosuppression conventionnelle à base de stéroïdes.
Implant de fluocinolone acétonide (FA) : Retisert (Bausch & Lomb) a été utilisé avec succès, généralement introduit au stade 4 de la maladie, mais des succès aux stades 2 et 3 ont également été rapportés. Une revue de 9 yeux a montré une disparition complète de l’inflammation, une régression des néovaisseaux et une amélioration de l’œdème maculaire cystoïde. Cependant, la baisse de l’acuité visuelle n’a pas été évitée et 3/7 yeux ont nécessité une intervention chirurgicale pour abaisser la PIO.
Thérapie anti-VEGF : L’injection intravitréenne d’agents anti-VEGF est utilisée pour traiter l’œdème maculaire cystoïde, mais son efficacité est limitée.
Photocoagulation au laser : Utilisée pour traiter les néovaisseaux périphériques, mais les résultats concernant la stabilisation des néovaisseaux sont mitigés.
L’élévation de la pression intraoculaire est une manifestation tardive fréquente de l’ADNIV, généralement secondaire à une réponse aux stéroïdes, un bloc pupillaire, une fermeture de l’angle due à une fibrose, ou un glaucome uvéitique. Dans une étude portant sur 5 patients (9 yeux) atteints d’ADNIV avec glaucome secondaire, 5 yeux ont nécessité une chirurgie de valve d’Ahmed, même après la mise en place d’un implant de FA.
Comme pour d’autres maladies autosomiques dominantes, les mutations du gène CAPN5 entraînent un gain de fonction de la protéase. Une diminution du seuil d’activation calcique conduit à une hyperactivation persistante de CAPN5, provoquant les effets intracellulaires suivants.
L’analyse de la régulation génique anormale dans un modèle murin d’ADNIV a révélé que l’hyperactivation de CAPN5 est associée à un dysfonctionnement synaptique dans la couche plexiforme externe. Fait intéressant, l’inactivation du gène Capn5 chez la souris n’entraîne pas de pathologie.
L’histopathologie de l’œil atteint montre une infiltration de cellules T (CD4+ et CD8+) dans le tissu oculaire, sans preuve de maladie inflammatoire systémique ni d’anticorps anti-rétine circulants cohérents. Il est suggéré qu’un processus immunitaire limité à l’œil pourrait contribuer à l’inflammation intraoculaire chronique et aux complications prolifératives ultérieures.
Récemment, des mutations dans le domaine régulateur ont été découvertes, entraînant des manifestations cliniques plus légères. Les voies de signalisation en aval spécifiques activées pour générer le phénotype ADNIV ne sont pas encore bien comprises et nécessitent des recherches supplémentaires.
L’ADNIV étant causé par des mutations gain-de-fonction de CAPN5, les stratégies thérapeutiques devront probablement supprimer ou éditer l’allèle mutant.
Un inhibiteur non spécifique de la calpaïne (SJA6017) a été développé et a montré qu’il réduit les lésions rétiniennes dans les maladies rétiniennes hypoxiques, mais son utilisation chez les patients atteints d’ADNIV n’a pas été étudiée. La calpastatine, un inhibiteur endogène de la calpaïne, ne se lie pas à CAPN5, donc une mauvaise liaison au SJA6017 est également prédite.
La thérapie génique de remplacement a été testée avec succès dans les maladies rétiniennes récessives avec perte de fonction, mais les mutations dominantes avec gain de fonction nécessitent une approche différente. Si les tentatives de réparation des mutations avec gain de fonction dans la rétinite pigmentaire réussissent, cela pourrait ouvrir la voie à une thérapie suppressive chez les patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber autosomique dominante (ADNIV).
Le pronostic de l’ADNIV non traité ou insuffisamment traité est extrêmement mauvais. Il a été constaté que 35 % des patients de plus de 60 ans n’ont pas de perception lumineuse (NLP) et que 30 % supplémentaires ont une acuité visuelle inférieure ou égale à 20/800 (0,025). Bien qu’un traitement agressif ne puisse pas complètement arrêter la progression de la maladie, il peut ralentir la progression des symptômes et maintenir dans une certaine mesure la fonction visuelle.
