상염색체 우성 신생혈관 염증성 유리체망막병증 (ADNIV)

한눈에 보는 포인트

ADNIV는 CAPN5 유전자의 기능 획득 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전의 드문 안구 염증 질환입니다.
수십 년에 걸쳐 천천히 진행되며, 진행성 포도막염, 망막 변성, 신생혈관 형성, 견인성 망막박리, 최종적인 실명을 초래합니다.
질환은 5단계로 분류되며, 각 단계는 약 10년간 지속됩니다.
발병 시기는 10세에서 30세 사이이며, 최종적으로 60세 이상 환자의 35%가 광각 없음(NLP) 상태가 됩니다.
확진은 CAPN5 유전자 검사를 통해 이루어집니다.
치료는 개별화가 필요하며, 염증, 황반 부종, 신생혈관 조절이 목표이지만 질환 진행을 완전히 막을 수는 없습니다.
현재 근치적 치료는 없으며, CAPN5를 표적으로 한 유전자 치료 연구가 진행 중입니다.

1. 상염색체 우성 신생혈관 염증성 유리체망막병증(ADNIV)이란?

상염색체 우성 신생혈관 염증성 유리체망막병증(ADNIV)은 수십 년에 걸쳐 천천히 진행되며 심각한 시력 장애를 초래하는 드문 안구 염증성 질환입니다. ICD-10에서는 H35.2(기타 증식성 망막병증)로 분류되며, OMIM 코드는 193235입니다.

역학 및 유전적 배경

ADNIV는 1990년에 6세대에 걸친 가족이 유사한 임상 및 병리학적 소견을 보이는 것으로 발견되어 처음 보고되었습니다. 유전적으로 ADNIV로 확인된 가족은 현재까지 독립적으로 3가계가 보고되었습니다. 보고된 모든 가족은 북유럽 혈통이며, 성별에 따른 편향은 없습니다. 소아에서 ADNIV를 유발하는 데노보 돌연변이 증례 보고도 존재합니다.

병인: CAPN5 유전자 돌연변이

첫 번째 보고된 가족(116명 중 34명 발병)의 염색체 연쇄 분석 결과, 염색체 11q13에 위치한 CAPN5 유전자의 기능 장애가 밝혀졌습니다. CAPN5는 세포 내 칼슘 활성화 시스테인 프로테아제인 칼파인 5를 코딩합니다.

두 가지 다른 미스센스 돌연변이가 발견되었으며, 모두 효소의 촉매 도메인(엑손 6)에 위치합니다.

아르기닌 243번 → 류신 치환 (Arg243Leu)
류신 244번 → 프롤린 치환 (Leu244Pro)

이후 CAPN5 유전자의 추가 돌연변이 3개가 보고되었으며, 그중 2개는 촉매 도메인, 1개는 조절 도메인에 영향을 미칩니다.

Q ADNIV는 얼마나 희귀한 질환인가요?

현재까지 유전적으로 확인된 가계는 전 세계적으로 3가계에 불과하여 매우 드문 질환입니다. 그러나 진단되지 않은 경증 사례나 불완전 침투 사례가 존재할 수 있습니다. 확진을 위해서는 CAPN5 유전자 검사가 필요하며, 유사 증상으로 정밀 검사가 필요한 경우 전문 기관으로의 의뢰가 적절합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

ADNIV 초기 단계에서는 증상이 거의 없습니다. 주요 증상은 다음과 같습니다.

시력 저하: 초기에는 낭포황반부종(CME), 백내장, 또는 염증이나 출혈로 인한 유리체 혼탁에 기인합니다. 28명의 환자를 대상으로 한 연구에서 시력(VA)이 20/100(0.2) 이상인 경우는 41~59세에서 43%, 60세 이상에서 8%에 불과했습니다.
비문증: 유리체 염증이나 유리체 출혈로 인해 발생합니다.
야맹증: 망막 변성이 진행됨에 따라 나타납니다.
시야 흐림 및 시야 결손: 진행기에 현저해집니다.

임상 소견: 질환 단계 분류

ADNIV는 각각 약 10년 동안 지속되는 5개의 명확한 시간적 단계로 분류됩니다. 발병 시기는 10세에서 30세 사이에 분포합니다.

1-2기(염증 및 변성기)

1기: 전방 및 후방의 경미한 세포 침윤. 망막전위도에서 암순응 b파 진폭의 감쇠가 관찰됩니다.

2기: 전방 및 후방의 중등도 세포 침윤, 백내장(보통 후낭하 백내장), 망막 색소 변화 및 변성. 망막전위도에서 암순응 b파의 평탄화가 관찰됩니다.

3-5기(증식기/말기)

3기: PSC 진행, 전낭하 백내장(ASC) 형성, 홍채 유착. 망막전위도에서 암순응 a파 진폭 감소.

4기: 주변부 홍채 전방 유착(PAS), 전방각 폐쇄 녹내장, 신생혈관 녹내장, 견인 망막박리(TRD), 유리체 출혈(VH). ERG 기록 불가.

5기: 광각 없음(NLP), 안구로.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 기전

ADNIV는 CAPN5 유전자의 기능 획득(gain-of-function) 돌연변이에 의해 발생합니다. 돌연변이 프로테아제는 활성화를 위한 칼슘 역치가 낮아 CAPN5의 지속적인 과활성화를 초래하며, 이는 세포자멸사, 세포 이동, 세포 내 신호전달 등 여러 세포 내 영향으로 이어집니다.

면역학적 측면

임상병리학적 연구는 면역 매개 요소를 지지합니다. 영향을 받은 눈의 조직병리학은 전신 염증성 질환의 증거 없이 안구 조직으로의 T세포(CD4+ 및 CD8+ 세포) 침윤을 보여주며, 이는 눈에 국한된 면역 과정이 만성 안내 염증에 기여할 수 있음을 시사합니다.

4. 진단 및 검사 방법

진단 접근법

ADNIV의 진단은 안과 검사 소견, 가족력 및 망막전위도 검사를 통한 기능적 이상에 기반합니다. 확진은 CAPN5 유전자의 돌연변이를 보여주는 유전자 분석을 통해 이루어집니다.

병력 및 가족력

거의 모든 환자에게 영향을 받은 일차 친족이 있으므로, 환자의 가족력을 상세히 평가하는 것이 진단에 필수적입니다. ADNIV 환자는 특징적으로 40대 이후 시력 저하를 보이지만, 이전 단계의 미묘한 징후가 간과되었을 수 있습니다.

가장 어린 증상 환자로 16세에 주변부 신생혈관으로 인한 유리체 출혈(VH)이 보고되었습니다. 한 코호트에서는 14세 미만의 어린이 9명이 검사되었으나 증상이나 망막전위도 변화를 보인 사람은 없었습니다.

망막전위도(ERG)

망막전도 소견은 임상 소견과 마찬가지로 질환의 단계에 따라 다릅니다.

가장 초기의 신뢰할 수 있는 소견: 암순응 b파의 선택적 소실 (광수용체에서 양극세포로의 신호 전달 기능 장애 반영)
진행기: 암순응 a파의 현저한 감소 (외핵층 내 광수용체의 진행성 기능 장애)
말기: 망막전도 기록 불가

임상 검사

적절한 임상적 배경이 있다면 진단에 임상 검사가 필수적이지 않습니다. 주로 가족력이 없거나 유전자 검사 결과를 얻을 수 없는 경우 다른 원인을 배제하기 위해 사용됩니다.

전혈구검사(CBC), 적혈구침강속도(ESR), CRP
투베르쿨린 반응/IGRA(결핵 배제)
매독 혈청 반응(RPR)
안지오텐신 전환 효소(ACE) 평가(유육종증 배제)
전방수 바이러스 검사 및 인터루킨 측정(필요 시)

감별 진단

감별 진단은 질병의 단계에 따라 다릅니다.

1단계: 포도막염의 모든 감염성, 염증성, 특발성 원인
2단계: 망막색소변성증 (주변부 색소 침착의 외관이 유사)
3단계: 증식당뇨망막병증 등 신생혈관 및 낭포황반부종을 유발하는 원인
- ADVIRC (상염색체 우성 유리체망막맥락막병증): 후부 망막에 백색 점상 혼탁, 망막전도도 정상, 진행 최소
- FEVR (가족성 삼출성 유리체망막병증): 유리체 세포 또는 망막전도도 이상 없음

5. 표준 치료법

치료의 기본 원칙

ADNIV의 치료는 어렵고 관찰되는 특정 징후에 따라 개별화해야 합니다. 최선의 노력에도 불구하고 질병은 가차 없이 진행되며 일반적으로 결국 안구로 이어집니다.

약물 요법

초기 단계에서는 염증과 낭포성 황반 부종 조절에 중점을 두며 국소, 안구 주위 및 안내 코르티코스테로이드 투여가 이루어집니다. 대부분의 ADNIV 환자는 결국 기존 스테로이드 기반 면역억제에 내성이 생깁니다.

플루오시놀론 아세토나이드(FA) 임플란트: Retisert(바슈롬)가 성공적으로 사용되었으며 일반적으로 질병 4단계에서 도입되지만 2단계와 3단계에서도 성공 사례가 보고되었습니다. 9안의 검토에서 염증 완전 소실, 신생혈관 퇴축, 낭포성 황반 부종 개선이 나타났습니다. 그러나 시력 저하를 예방하지는 못했으며 3/7안에서 안압 하강을 위한 수술적 중재가 필요했습니다.

항VEGF 요법: 항VEGF 제제의 유리체강내 주입이 낭포황반부종 치료에 사용되지만, 효과는 제한적입니다.

레이저 광응고술: 주변부 신생혈관 치료에 사용되지만, 신생혈관 안정화에 대해서는 혼합된 결과를 보입니다.

안압 관리

안압 상승은 ADNIV의 흔한 후기 소견이며, 일반적으로 스테로이드 반응, 동공 차단, 섬유화로 인한 이차적 전방각 폐쇄, 포도막염성 녹내장에 이차적으로 발생합니다. 이차성 녹내장이 있는 ADNIV 환자 5명(9안)의 연구에서는 FA 임플란트 삽입 후에도 5안에서 Ahmed 녹내장 밸브 수술이 필요했습니다.

수술 요법

유리체절제술(PPV): TRD 발생 시. 처음 보고된 28명 중 6명(7안)이 TRD 복구를 위해 PPV를 받았으며, 5안에서 시력 개선이 관찰되었습니다.
백내장 수술: 조기 백내장 발병은 ADNIV의 특징입니다. 60세 이상의 모든 환자는 양안 백내장 수술을 받았거나 성숙 백내장을 가지고 있었습니다. 초기 코호트에서 백내장 수술의 평균 연령은 54세였습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

CAPN5 변이의 기능 획득 기전

다른 상염색체 우성 유전 질환과 마찬가지로, CAPN5 유전자의 변이는 프로테아제의 기능 획득(gain-of-function)을 유발합니다. 칼슘 활성화 역치가 낮아져 CAPN5가 지속적으로 과활성화되며, 이로 인해 다음과 같은 세포 내 영향이 나타납니다:

세포자멸사 촉진
세포 이동 이상
세포 내 신호전달 장애

ADNIV 마우스 모델에서의 비정상적 유전자 조절 분석 결과, CAPN5 과활성화는 외망상층의 비정상적 시냅스 기능과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 흥미롭게도, 마우스에서 CAPN5 유전자를 녹아웃시켜도 병리가 발생하지 않습니다.

면역병리학적 기전

영향을 받은 눈의 조직병리학은 전신 염증성 질환이나 일관된 순환 항망막 항체의 증거 없이 안구 조직 내 T세포 침윤(CD4+ 및 CD8+ 세포)을 보여줍니다. 눈에 국한된 면역 과정이 만성 안내 염증 및 이후 증식성 합병증에 기여할 수 있음이 시사됩니다.

표현형 다양성의 기전

최근 조절 도메인의 돌연변이가 발견되었으며, 이는 더 경미한 임상 증상을 초래했습니다. ADNIV 표현형을 생성하기 위해 활성화되는 특정 하위 신호 전달 경로는 현재 충분히 이해되지 않았으며 추가 조사가 필요합니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고서)

유전자 치료·CAPN5 표적 치료

ADNIV는 기능 획득형 CAPN5 돌연변이로 인해 발생하므로, 치료 전략은 궁극적으로 돌연변이 대립유전자의 억제 또는 편집이 필요할 수 있습니다.

대립유전자 특이적 RNA 억제 접근법: 돌연변이 대립유전자만 녹다운하는 간섭 RNA
스플라이소솜 매개 RNA 트랜스스플라이싱
CAPN5 활성의 표적 억제: 현재 인간 임상 데이터는 제한적이며, 표적 치료가 섬유화/견인기를 어느 정도 수정할 수 있는지는 알려져 있지 않습니다.

칼파인 억제제

비특이적 칼파인 억제제(SJA6017)가 개발되어 저산소성 망막 질환에서 망막 손상을 줄이는 것으로 나타났지만, ADNIV 환자에서의 사용은 연구되지 않았습니다. 내인성 칼파인 억제 인자인 칼파스타틴은 CAPN5에 결합하지 않으므로 SJA6017에 대한 결합도 불량할 것으로 예측됩니다.

보충 유전자 치료와의 비교

보충 유전자 치료는 기능 상실형 열성 망막 질환에서 시험적으로 성공했지만, 우성 기능 획득형 돌연변이에는 다른 접근법이 필요합니다. 망막색소변성증에서 기능 획득형 돌연변이를 복구하려는 시도가 성공하면 ADNIV 환자에서 억제 요법의 길이 열릴 가능성이 있습니다.

Q ADNIV의 예후는 얼마나 심각한가요?

치료되지 않거나 불충분하게 치료된 ADNIV의 예후는 매우 불량합니다. 60세 이상 환자의 35%가 광각 없음(NLP)이며, 추가로 30%가 시력 20/800(0.025) 이하인 것으로 밝혀졌습니다. 적극적인 치료를 해도 질병 진행을 완전히 막을 수는 없지만, 치료는 진행을 늦추고 시각 기능을 어느 정도 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다.

8. 참고문헌

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