La vitreoretinopatia infiammatoria neovascolare autosomica dominante (ADNIV) è una rara malattia infiammatoria oculare che progredisce lentamente nell’arco di decenni e causa grave compromissione visiva. Nell’ICD-10 è classificata come H35.2 (altre retinopatie proliferative) e il codice OMIM è 193235.
L’ADNIV è stata segnalata per la prima volta nel 1990, quando una famiglia su sei generazioni è stata scoperta con reperti clinici e patologici simili. Ad oggi, sono state geneticamente confermate tre famiglie indipendenti con ADNIV. Tutte le famiglie riportate sono di origine nord-europea, senza predilezione di sesso. Esistono anche casi di mutazioni de novo nei bambini che causano ADNIV.
L’analisi di linkage cromosomico della prima famiglia segnalata (34 affetti su 116) ha rivelato una disfunzione del gene CAPN5 localizzato sul cromosoma 11q13. CAPN5 codifica per la calpaina 5, una cisteina proteasi attivata dal calcio intracellulare.
Sono state scoperte due diverse mutazioni missenso, entrambe localizzate nel dominio catalitico dell’enzima (esone 6).
Successivamente, sono state descritte tre ulteriori mutazioni nel gene CAPN5, due delle quali interessano il dominio catalitico e una il dominio regolatorio.
Ad oggi, solo tre famiglie nel mondo sono state geneticamente confermate, rendendola una malattia estremamente rara. Tuttavia, potrebbero esistere casi lievi non diagnosticati o casi con penetranza incompleta. La diagnosi definitiva richiede il test genetico del gene CAPN5 e, in presenza di sintomi simili che richiedono un approfondimento, è appropriato il rinvio a un centro specializzato.
Nella fase iniziale dell’ADNIV i sintomi sono scarsi. I principali sintomi sono i seguenti:
L’ADNIV è classificata in cinque stadi temporali distinti, ciascuno della durata di circa 10 anni. L’età di insorgenza è compresa tra 10 e 30 anni.
Stadi 1-2 (fase infiammatoria e degenerativa)
Stadio 1: Lieve infiltrazione cellulare nelle camere anteriore e posteriore. L’elettroretinogramma mostra un’attenuazione dell’ampiezza dell’onda b in adattamento al buio.
Stadio 2: Moderata infiltrazione cellulare nelle camere anteriore e posteriore, cataratta (di solito PSC), alterazioni pigmentarie e degenerazione retinica. L’elettroretinogramma mostra un appiattimento dell’onda b in adattamento al buio.
Stadio 3-5 (proliferativo/terminale)
Stadio 3 : progressione della PSC, formazione di cataratta sottocapsulare anteriore (ASC), sinechie iridee. L’elettroretinogramma mostra un’attenuazione dell’ampiezza dell’onda a in condizioni di adattamento al buio.
Stadio 4 : Sinechie anteriori periferiche (PAS), glaucoma ad angolo chiuso, glaucoma neovascolare, distacco di retina da trazione (TRD), emovitreo (VH). L’ERG non è registrabile.
Stadio 5 : Assenza di percezione luminosa (NLP), ftisi bulbare.
L’ADNIV è causata da una mutazione gain-of-function del gene CAPN5. La proteasi mutante ha una soglia del calcio più bassa per l’attivazione, portando a una iperattivazione persistente di CAPN5, che provoca molteplici effetti intracellulari come apoptosi, migrazione cellulare e segnalazione intracellulare.
Studi clinico-patologici supportano una componente immuno-mediata. L’istopatologia degli occhi colpiti mostra infiltrazione di cellule T (cellule CD4+ e CD8+) nei tessuti oculari senza evidenza di malattia infiammatoria sistemica, suggerendo che un processo immunitario limitato all’occhio potrebbe contribuire all’infiammazione intraoculare cronica.
La diagnosi di ADNIV si basa sui reperti dell’esame oftalmologico, sulla storia familiare e sulle anomalie funzionali all’elettroretinogramma. La diagnosi definitiva viene posta mediante analisi genetica che mostra una mutazione nel gene CAPN5.
Quasi tutti i pazienti hanno un parente di primo grado affetto, quindi una valutazione dettagliata della storia familiare è essenziale per la diagnosi. I pazienti con ADNIV presentano tipicamente una riduzione della vista dopo i 40 anni, ma segni sottili di stadi precedenti potrebbero essere stati trascurati.
Il paziente sintomatico più giovane riportato è un caso di emorragia vitreale (VH) a 16 anni da neovasi periferici. In una coorte, 9 bambini di età inferiore a 14 anni sono stati esaminati, ma nessuno presentava sintomi o alterazioni all’elettroretinogramma.
I risultati dell’elettroretinogramma, come i reperti clinici, variano a seconda dello stadio della malattia.
In un contesto clinico appropriato, gli esami di laboratorio non sono indispensabili per la diagnosi. Vengono utilizzati principalmente per escludere altre eziologie in assenza di storia familiare o quando i risultati dei test genetici non sono disponibili.
La diagnosi differenziale varia a seconda dello stadio della malattia.
Il trattamento dell’ADNIV è difficile e deve essere individualizzato in base ai segni specifici osservati. Nonostante i migliori sforzi, la malattia progredisce inesorabilmente e di solito porta infine alla tisi bulbare.
Nelle fasi iniziali, l’attenzione è rivolta al controllo dell’infiammazione e dell’edema maculare cistoide, con somministrazione di corticosteroidi per via topica, perioculare o intravitreale. La maggior parte dei pazienti con ADNIV diventa infine resistente all’immunosoppressione convenzionale a base di steroidi.
Impianto di fluocinolone acetonide (FA): Retisert (Bausch & Lomb) è stato utilizzato con successo, solitamente introdotto allo stadio 4 della malattia, ma sono stati riportati successi anche agli stadi 2 e 3. Una revisione di 9 occhi ha mostrato una risoluzione completa dell’infiammazione, regressione della neovascolarizzazione e miglioramento dell’edema maculare cistoide. Tuttavia, non è stato possibile prevenire il calo dell’acuità visiva e 3/7 occhi hanno richiesto un intervento chirurgico per abbassare la PIO.
Terapia anti-VEGF: L’iniezione intravitreale di agenti anti-VEGF è utilizzata per il trattamento dell’edema maculare cistoide, ma l’efficacia è limitata.
Fotocoagulazione laser: Utilizzata per il trattamento dei neovasi periferici, ma i risultati riguardanti la stabilizzazione dei neovasi sono contrastanti.
L’aumento della pressione intraoculare è un reperto tardivo comune nell’ADNIV, solitamente secondario a risposta steroidea, blocco pupillare, chiusura d’angolo secondaria a fibrosi o glaucoma uveitico. In uno studio su 5 pazienti con ADNIV (9 occhi) con glaucoma secondario, 5 occhi hanno richiesto un intervento di valvola di Ahmed per glaucoma anche dopo il posizionamento dell’impianto di FA.
Come in altre malattie autosomiche dominanti, le mutazioni nel gene CAPN5 causano un gain-of-function della proteasi. Una riduzione della soglia di attivazione del calcio porta a una iperattivazione persistente di CAPN5, con i seguenti effetti intracellulari.
L’analisi della regolazione genica anomala in un modello murino di ADNIV ha rivelato che l’iperattivazione di CAPN5 è associata a una funzione sinaptica anomala nello strato plessiforme esterno. È interessante notare che il knockout del gene Capn5 nei topi non causa patologia.
L’istopatologia dell’occhio affetto mostra un’infiltrazione di cellule T (CD4+ e CD8+) nel tessuto oculare, senza evidenza di malattia infiammatoria sistemica o di anticorpi anti-retina circolanti coerenti. Si suggerisce che un processo immunitario limitato all’occhio possa contribuire all’infiammazione intraoculare cronica e alle successive complicanze proliferative.
Recentemente sono state scoperte mutazioni nel dominio regolatorio, che hanno portato a manifestazioni cliniche più lievi. Le specifiche vie di segnalazione a valle attivate per generare il fenotipo ADNIV non sono ancora ben comprese e necessitano di ulteriori indagini.
Poiché l’ADNIV è causato da mutazioni gain-of-function di CAPN5, le strategie terapeutiche dovranno probabilmente sopprimere o modificare l’allele mutante.
Un inibitore non specifico della calpaina (SJA6017) è stato sviluppato e ha dimostrato di ridurre il danno retinico nelle malattie retiniche ipossiche, ma il suo uso nei pazienti con ADNIV non è stato studiato. La calpastatina, un inibitore endogeno della calpaina, non si lega a CAPN5, quindi si prevede anche uno scarso legame con SJA6017.
La terapia genica sostitutiva ha avuto successo sperimentale nelle malattie retiniche recessive con perdita di funzione, ma le mutazioni dominanti con guadagno di funzione richiedono un approccio diverso. Se i tentativi di riparare le mutazioni con guadagno di funzione nella retinite pigmentosa avranno successo, potrebbe aprire la strada alla terapia soppressiva nei pazienti con ADNIV.
La prognosi dell’ADNIV non trattata o trattata in modo insufficiente è estremamente sfavorevole. È stato riscontrato che il 35% dei pazienti di età superiore ai 60 anni non ha percezione della luce (NLP) e un ulteriore 30% ha un’acuità visiva di 20/800 (0,025) o inferiore. Anche un trattamento aggressivo non può arrestare completamente la progressione della malattia, ma il trattamento può rallentare la progressione dei sintomi e mantenere in una certa misura la funzione visiva.
