Il glaucoma neovascolare (NVG) è un glaucoma secondario grave caratterizzato dalla proliferazione di tessuto fibrovascolare nell’angolo della camera anteriore. L’ischemia retinica è la causa principale, portando a un aumento del VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), che induce la formazione di neovasi sull’iride e nell’angolo. La formazione e la contrazione del tessuto fibrovascolare causano sinechie anteriori periferiche (PAS), portando a una chiusura irreversibile dell’angolo.
Già nella prima metà del XX secolo fu descritta la rubeosi iridea associata all’ischemia retinica, e a partire dagli anni ‘60 il termine ‘glaucoma neovascolare’ si è affermato. In precedenza venivano usati vari nomi come glaucoma emorragico, glaucoma congestizio o glaucoma trombotico, ma oggi il termine NVG è standard.
Le cause principali sono la retinopatia diabetica proliferante (PDR) e l’occlusione venosa retinica (RVO), che rappresentano circa due terzi di tutti i casi. Altre cause includono il distacco di retina, l’occlusione arteriosa retinica e la sindrome da ischemia oculare (OIS) 1). In un ampio studio retrospettivo (129 occhi), la distribuzione delle cause era: retinopatia diabetica proliferante 53%, occlusione venosa retinica 29%, distacco di retina 7%, occlusione arteriosa retinica 6%, sindrome da ischemia oculare 2% 2).
Il cuore della patologia è la neovascolarizzazione del segmento anteriore mediata dal VEGF. Wakabayashi et al. hanno somministrato un’iniezione intravitreale di bevacizumab a 41 casi consecutivi di neovascolarizzazione dell’iride e glaucoma neovascolare secondari a malattia retinica ischemica, e hanno osservato la regressione della neovascolarizzazione dell’iride in quasi tutti i casi entro 48 ore dalla somministrazione 12). Questa rapida regressione dei neovasi conferma il ruolo principale del VEGF nella formazione di neovasi del segmento anteriore.
QCos'è il glaucoma neovascolare?
A
È un glaucoma secondario refrattario in cui l’ischemia retinica aumenta il VEGF, portando alla formazione di neovasi nell’iride e nell’angolo, con conseguente aumento della pressione intraoculare. La retinopatia diabetica e l’occlusione venosa retinica sono le cause principali. Spesso è resistente alla sola terapia farmacologica, e sono necessari la fotocoagulazione panretinica per l’ischemia retinica, la combinazione con farmaci anti-VEGF, e spesso un intervento chirurgico di riduzione della pressione intraoculare.
Aspetto alla lampada a fessura del glaucoma neovascolare
Yung-En Tsai; Cherng-Ru Hsu. Ocular Decompression Retinopathy after Anterior Chamber Paracentesis for Neovascular Glaucoma. Medicina (Kaunas). 2021 Sep 29;57(10):1038. Figure 1. PMCID: PMC8537183. License: CC BY.
A mostra segni gravi del segmento anteriore con edema epiteliale corneale e ifema, B mostra neovascolarizzazione dell’iride. I segni tipici da non perdere nel glaucoma neovascolare sono facili da cogliere rapidamente.
Quando l’aumento della pressione intraoculare è lieve, non ci sono sintomi. Con l’aumento della pressione compaiono visione offuscata, aloni colorati e dolore oculare. In caso di peggioramento improvviso, possono verificarsi forte dolore oculare, mal di testa, nausea e vomito simili a un attacco di glaucoma acuto ad angolo chiuso. D’altra parte, se è già presente una riduzione dell’acuità visiva dovuta a una malattia di base come la retinopatia diabetica o l’occlusione venosa retinica, la percezione dell’aumento di pressione può essere scarsa. Quando la pressione intraoculare è molto alta, può svilupparsi una cheratopatia bollosa e il paziente può consultare per sensazione di corpo estraneo o dolore oculare.
Per la stadiazione di questa malattia è ampiamente utilizzata la classificazione in 4 stadi di Shields. I segni clinici in ogni stadio sono i seguenti.
Stadio pre-glaucomatoso - stadio ad angolo aperto
Rubeosi iridea : Comparsa di ciuffi di fini neovasi al margine pupillare. I vasi normali decorrono radialmente nello stroma dell’iride, mentre i neovasi mostrano un pattern irregolare e tortuoso sulla superficie dell’iride.
Neovascolarizzazione dell’angolo : Si osservano fini vasi dendritici che attraversano lo sperone sclerale e raggiungono il trabecolato. La pressione intraoculare è normale o lievemente aumentata.
Membrana fibrovascolare : Prolifera ricoprendo il trabecolato, causando un glaucoma secondario ad angolo aperto.
Stadio ad angolo chiuso - stadio di glaucoma assoluto
Eversione uveale : La contrazione della membrana fibrovascolare fa sì che lo strato pigmentato posteriore dell’iride si ribalti sulla superficie anteriore. La superficie dell’iride diventa liscia.
Progressione delle sinechie anteriori periferiche : L’iride viene sollevata a forma di tenda verso il trabecolato, portando a una chiusura angolare sinechiale. La pressione intraoculare aumenta notevolmente.
Stadio di glaucoma assoluto : Il recupero della funzione visiva è estremamente difficile. Il dolore oculare dovuto all’ipertensione oculare diventa il sintomo principale.
In uno studio retrospettivo su 129 occhi, al momento della diagnosi di glaucoma neovascolare, il 25% presentava angolo aperto, il 30% occlusione parziale e il 45% occlusione completa2). Gli occhi con occlusione completa avevano una acuità visiva peggiore (mediana 20/4375) e una pressione intraoculare più alta (mediana 59 mmHg)2). Poiché il solo esame clinico non consente di prevedere con precisione lo stato dell’angolo, la gonioscopia è indispensabile in tutti i casi2).
Tra le occlusioni venose retiniche, la CRVO di tipo ischemico provoca facilmente rubeosi iridea in circa 3 mesi, spesso chiamata “glaucoma dei 100 giorni (90-day glaucoma)”. Nella retinopatia diabetica proliferante, l’accumulo a lungo termine di aree di non perfusione retinica stimola la produzione di VEGF, e i neovasi del segmento anteriore tendono a progredire lentamente. Nella sindrome da ischemia oculare, è presente un’occlusione o stenosi dell’arteria carotide interna, pertanto è necessaria una diagnostica ausiliaria con ecografia carotidea e RMN cerebrale.
Temkar et al. (2023) hanno riportato il caso di un uomo di 30 anni che ha sviluppato NVG in seguito a un’occlusione artero-venosa retinica combinata associata a fistola carotido-cavernosa traumatica (CCF)4). La stasi venosa e l’insufficienza arteriosa con grave ischemia retinica erano il meccanismo di sviluppo dell’NVG.
Zakaria et al. (2023) hanno riportato un caso di paziente con CRAO con preservazione dell’arteria cilioretinica che ha sviluppato NVG entro 2 settimane3). La neovascolarizzazione si verifica nel 18,2% dei CRAO, con un’esordio medio a 8,5 settimane3).
Fliney et al. (2021) hanno riportato il caso di un uomo di 20 anni in cui un melanoma maligno coroidale si è presentato inizialmente come NVG7). La produzione di VEGF e FGF da parte del tumore era la causa dell’NVG. Circa il 2% dei melanomi coroidali presenta un aumento della pressione intraoculare, la maggior parte dei quali sono NVG7).
QIl diabete porta al glaucoma neovascolare?
A
La retinopatia diabetica proliferante è la causa più frequente di NVG, rappresentando circa il 53% di tutti gli NVG2). Tuttavia, il diabete non porta necessariamente a NVG; il controllo glicemico e la gestione dell’ischemia retinica mediante fotocoagulazione retinica sono importanti per prevenire l’insorgenza. Eseguire una panfotocoagulazione retinica prima che le aree di non perfusione diventino estese è la chiave per prevenire lo sviluppo di neovasi del segmento anteriore.
La diagnosi precoce della rubeosi iridea è la chiave per la diagnosi. L’uso di midriatici può rendere i neovasi meno visibili a causa del loro effetto vasocostrittore, pertanto sono importanti l’esame con lampada a fessurasenza dilatazione e la gonioscopia10). È essenziale osservare il bordo pupillare ad alto ingrandimento per non perdere una rubeosi iridea iniziale.
Alla gonioscopia, si osservano neovasi che si estendono oltre lo sperone sclerale sul trabecolato. A causa di sinechie anteriori periferiche, i neovasi nell’angolo potrebbero non essere direttamente visibili, ma se è presente rubeosi iridea, si considera questa patologia e si procede con il trattamento. Durante il follow-up della retinopatia diabetica o dell’occlusione venosa retinica, è necessario osservare regolarmente il bordo pupillare senza dilatazione per rilevare neovasi sottili.
Angiografia con fluoresceina (FAG) : conferma la fuoriuscita di colorante dal bordo pupillare e dall’angolo, ed è essenziale per la valutazione delle aree di non perfusione retinica.
Ecografia carotidea e ARM : ricerca di stenosi carotidea o occlusione dell’arteria carotide interna, cause della sindrome da ischemia oculare.
Ecografia (B-mode) : ricerca di distacco di retina o tumore intraoculare in caso di opacità dei mezzi diottrici.
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : valutazione dell’edema maculare e osservazione dei cambiamenti dello strato delle fibre nervose retiniche nel tempo.
È necessaria una diagnosi differenziale con le malattie che presentano rubeosi iridea. Nell’iridociclite eterocromica di Fuchs possono formarsi vasi anomali sulla superficie dell’iride, ma spesso non si verifica un blocco angolare e di solito non si osserva ectropion uveale dovuto alla contrazione della membrana fibrovascolare. La sindrome ICE (sindrome endoteliale irido-corneale) è solitamente unilaterale, si accompagna ad anomalie dell’endotelio corneale e presenta caratteristiche tipiche come atrofia dello stroma irideo, formazione di fori iridei e deviazione pupillare, consentendo la distinzione. Per la diagnosi differenziale con il glaucoma secondario infiammatorio, è utile la presenza di cellule in camera anteriore e di precipitati retrocorneali.
La strategia terapeutica consiste nel miglioramento dell’ischemia retinica e nel controllo della pressione intraoculare in parallelo10). Solo uno dei due non è sufficiente per calmare la malattia; è necessario combinarli in base allo stadio.
Stadio pre-glaucomatoso : in assenza di emorragia vitreale, eseguire PRP transpupillare fino alla retina periferica estrema10).
In caso di emorragia vitreale : eseguire vitrectomia e fotocoagulazione endoculare fino alla retina periferica estrema.
Stadio di blocco angolare : la sola PRP non riduce la pressione intraoculare. Associare un intervento chirurgico di riduzione della pressione.
Farmaci anti-VEGF
Stadio ad angolo aperto: Iniezione intravitreale di inibitori del VEGF per far regredire i neovasi, quindi PRP
Rapida regressione: In una serie di 41 casi consecutivi di Wakabayashi et al., i neovasi dell’iride sono regrediti entro 48 ore dalla somministrazione di IVB12)
Somministrazione preoperatoria: L’uso preoperatorio di anti-VEGF può ridurre le complicanze intra e postoperatorie10)14) (livello di evidenza 2B)
L’iniezione intravitreale di anti-VEGF (bevacizumab intravitreale: IVB) è il cardine del trattamento farmacologico del glaucoma neovascolare. Uno studio randomizzato controllato sull’iniezione intravitreale di bevacizumab ha riportato che la monoterapia con IVB per NVG ha promosso significativamente la riduzione della pressione intraoculare e la regressione dei neovasi rispetto al gruppo di controllo13). La durata della soppressione dei neovasi è generalmente di 3-6 settimane, ed è desiderabile completare la PRP entro questo periodo. In Giappone, l’iniezione intravitreale di bevacizumab non è coperta dall’assicurazione sanitaria, quindi è imperativo ottenere l’approvazione del comitato etico di ciascuna struttura medica.
Il trattamento farmacologico è simile a quello del glaucoma primario ad angolo aperto10). I beta-bloccanti e gli inibitori dell’anidrasi carbonica, che sopprimono la produzione di umore acqueo, sono teoricamente più efficaci. Anche gli analoghi delle prostaglandine e gli agonisti dei recettori alfa-2 adrenergici sono usati in combinazione. La somministrazione orale di inibitori dell’anidrasi carbonica viene effettuata dopo aver confermato l’assenza di insufficienza renale. L’infusione endovenosa di agenti iperosmolari mira a una riduzione temporanea della pressione intraoculare, ma l’effetto è di breve durata e in caso di ridotta funzionalità renale esiste il rischio di insufficienza renale acuta, pertanto è necessaria cautela. I colliri a base di atropina solfato e corticosteroidi possono essere efficaci per ridurre l’infiammazione e il dolore10).
La pilocarpina (miotico), un agonista dei recettori parasimpatici, è spesso inefficace e può peggiorare la patologia a causa della rottura della barriera emato-acquosa; pertanto non è raccomandata10)11).
Trabeculectomia (con mitomicina C): È il trattamento chirurgico ipotensivo di prima scelta10). L’uso intraoperatorio dell’antimetabolita mitomicina C aiuta a mantenere la funzione a lungo termine della bolla filtrante. La somministrazione di IVB 1-7 giorni prima dell’intervento riduce le emorragie intra e postoperatorie della camera anteriore e del vitreo, e diminuisce il rischio di insufficienza filtrante10). In Giappone, la mitomicina C è utilizzata off-label.
Chirurgia con tubo di drenaggio : disponibile in Giappone dal 2012. Di solito viene scelta nei casi in cui la trabeculectomia non riesce ad abbassare la pressione intraoculare, o in presenza di neovasi attivi, infiammazione o emorragia della camera anteriore9). L’inserimento della valvola di Ahmed in camera anteriore per il glaucoma neovascolare mostra una sopravvivenza a 1 anno del 63,2%, a 3 anni del 43,2% e a 5 anni del 25,2%, diminuendo significativamente nel tempo, ma l’inserimento nella pars plana dopo vitrectomia riporta risultati relativamente buoni con una sopravvivenza dell’80% o più a 2-3 anni. Una revisione sistematica di Hwang et al. ha mostrato che l’aggiunta di IVB adiuvante all’impianto della valvola di Ahmed migliora l’emorragia intra- e post-operatoria della camera anteriore e i risultati precoci di riduzione della pressione intraoculare14).
Fotocoagulazione del corpo ciliare (transclerale o endoscopica) : indicata per occhi con prognosi visiva sfavorevole, o quando la pressione intraoculare non può essere controllata con chirurgia filtrante o con chirurgia con tubo di drenaggio1)10). Mira a sopprimere la produzione di umore acqueo, ma una coagulazione eccessiva può portare a una riduzione estrema della produzione di umore acqueo con rischio di ftisi bulbare.
Le indicazioni per la scelta del trattamento in base allo stadio sono le seguenti.
I: Stadio pre-glaucomatoso : In assenza di emorragia vitreale, eseguire PRP transpupillare fino alla retina più periferica. Se la visualizzazione del fondo è difficile a causa di emorragia vitreale, eseguire vitrectomia + fotocoagulazione endoculare.
II: Stadio ad angolo aperto : Far regredire i neovasi con IVB, quindi completare la PRP. Se non è possibile un trattamento laser sufficiente della retina più periferica, eseguire estrazione del cristallino e vitrectomia, con fotocoagulazione endoculare sufficiente. Se non si ottiene una riduzione della pressione intraoculare, considerare trabeculectomia o chirurgia con tubo di drenaggio.
III: Stadio ad angolo chiuso : Nello stadio ad angolo chiuso con eversione uveale, anche dopo IVB circa il 90% dei casi non ottiene una riduzione della pressione intraoculare, pertanto dopo vitrectomia e fotocoagulazione endoculare complete, eseguire un intervento chirurgico di riduzione della pressione intraoculare come trabeculectomia o chirurgia con tubo di drenaggio.
IV: Stadio di glaucoma assoluto : Il recupero della funzione visiva è estremamente difficile. In caso di dolore oculare dovuto a pressione intraoculare elevata, eseguire trattamento farmacologico di riduzione della pressione intraoculare o fotocoagulazione del corpo ciliare.
Prima dell’uso dell’IVB, la trabeculectomia era spesso complicata da emorragie massive della camera anteriore durante e dopo l’intervento, portando frequentemente a insufficienza di filtrazione. L’esecuzione preoperatoria di IVB riduce le emorragie della camera anteriore perioperatorie, e il tasso di controllo della pressione intraoculare a ≤21 mmHg è riportato intorno al 60%. I fattori prognostici sfavorevoli includono età inferiore a 50 anni e precedente vitrectomia. In particolare, nei pazienti giovani con glaucoma ad angolo chiuso in fase di rapida progressione delle sinechie anteriori periferiche, i risultati postoperatori sono spesso scadenti. La recente diffusione della vitrectomia mini-invasiva riduce le cicatrici congiuntivali, migliorando anche i risultati della trabeculectomia.
QQuali sono i metodi chirurgici per il glaucoma neovascolare?
A
La trabeculectomia con mitomicina C è la prima scelta, ed è desiderabile eseguirla quando la neovascolarizzazione è in fase di quiescenza 10). Nei casi in cui la trabeculectomia non riesca a ridurre la pressione intraoculare o in presenza di neovascolarizzazione attiva residua, si sceglie la chirurgia con shunt tubulare (in particolare l’inserimento della valvola di Ahmed nella pars plana) 9). Negli occhi con prognosi visiva sfavorevole si esegue la ciclofotocoagulazione. In ogni caso, la panfotocoagulazione retinica preoperatoria e la somministrazione di farmaci anti-VEGF riducono le complicanze perioperatorie 10)14).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Quando l’apporto di ossigeno è insufficiente a causa dell’ischemia retinica, le cellule retiniche rilasciano fattori angiogenici come VEGF e IL-6. Normalmente, il livello di VEGF è bilanciato dal fattore derivato dall’epitelio pigmentato (PEDF), un fattore antiangiogenico. Quando questo equilibrio si sposta a favore del VEGF, vengono promossi l’attivazione, la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali, portando alla formazione di neovasi nel segmento anteriore. È noto che la concentrazione di VEGF nell’umore acqueo è decine di volte superiore negli occhi con NVG rispetto agli occhi sani, ed è direttamente correlata alla comparsa di neovasi nel segmento anteriore.
Formazione e contrazione della membrana fibrovascolare
Nel glaucoma neovascolare, i neovasi hanno pareti sottili, prive di strato muscolare, e presentano una permeabilità aumentata a causa della mancanza di giunzioni strette. Questi neovasi sono accompagnati da una membrana fibrovascolare costituita da proliferazione di miofibroblasti. La membrana fibrovascolare inizialmente si estende a ricoprire il trabecolato, aumentando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo e presentandosi come un glaucoma secondario ad angolo aperto. Successivamente, la contrazione della membrana porta all’appiattimento della superficie dell’iride, all’eversione uveale e alla formazione di sinechie anteriori periferiche, portando infine a una chiusura irreversibile dell’angolo 1).
Inizialmente, la membrana fibrovascolare ricopre il trabecolato, assumendo la forma di un glaucoma secondario ad angolo aperto 1)11). Successivamente, la contrazione della membrana porta alla formazione di sinechie anteriori periferiche e si evolve in glaucoma ad angolo chiuso sinechiale. Negli occhi fachici, la chiusura dell’angolo tende a progredire più facilmente 2), e a questo stadio, la chirurgia filtrante convenzionale da sola non è in grado di garantire un controllo a lungo termine della pressione intraoculare. Finché persiste l’ischemia retinica sottostante, la neovascolarizzazione e la contrazione della membrana fibrovascolare continuano a progredire, quindi la sedazione dello stato ischemico mediante PRP o terapia anti-VEGF è il fondamento del trattamento.
Wang et al. (2024) hanno studiato i fattori predittivi dello stato dell’angolo alla diagnosi in 129 occhi con NVG 2). Gli occhi con occlusione completa presentavano sia acuità visiva che pressione intraoculare più gravi, ma le sole caratteristiche cliniche non permettevano di prevedere con precisione lo stato dell’angolo. I casi visitati al pronto soccorso avevano una frequenza maggiore di occlusione completa, e anche gli occhi con precedenti di PRP o vitrectomia mostravano una tendenza a una maggiore chiusura dell’angolo 2).
Soman et al. (2022) hanno riportato un caso di rapida insorgenza di NVG secondaria a retinopatia associata a COVID-19 5). Un uomo di 50 anni ha sviluppato lesioni vascolari retiniche bilaterali 3 settimane dopo l’infezione da COVID-19, e l’occhio destro è progredito in NVG entro 2 settimane. Il meccanismo è stato considerato un danno vascolare retinico associato a uno stato protrombotico. Con farmaci antiglaucoma e PRP si è ottenuta una regressione completa della neovascolarizzazione e la normalizzazione della pressione intraoculare5).
ALKhamees et al. (2023) hanno riportato il caso di una bambina di 11 anni con sindrome di Pierson (mutazione LAMB2) che ha presentato emorragia spontanea della camera anteriore, emorragia del vitreo e glaucoma neovascolare 8). Sono state osservate neovascolarizzazioni dell’iride e dell’angolo secondarie a ischemia retinica, e alla fine è stata necessaria la fotocoagulazione del corpo ciliare, ma l’occhio è evoluto in ptisi bulbare 8).
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