L’occlusione della vena centrale della retina (CRVO) è una malattia in cui la vena centrale della retina è occlusa a livello della lamina cribrosa all’interno del nervo ottico. L’occlusione provoca un aumento della pressione venosa, stasi sanguigna, ischemia ed essudazione nella retina, causando emorragie a fiamma, edema del disco ottico ed edema maculare in tutti e quattro i quadranti.
Le occlusioni venose retiniche nel loro complesso sono la seconda malattia vascolare retinica più comune dopo la retinopatia diabetica 9, 10). Nel 2015, la prevalenza globale era di circa lo 0,77%, con un numero stimato di pazienti di età compresa tra 30 e 89 anni di circa 28 milioni 10). La prevalenza della CRVO nelle persone di età superiore ai 40 anni è di circa lo 0,2%, con una frequenza circa 6-7 volte inferiore a quella della BRVO (occlusione di branca venosa retinica) 10). Si verifica prevalentemente tra i 60 e i 70 anni ed è relativamente rara prima dei 40 anni 9, 10).
La CRVO è classificata in tipo perfuso (non ischemico) e tipo non perfuso (ischemico). Il tipo non ischemico rappresenta circa il 75-80% di tutte le CRVO. Esiste anche una occlusione emicentrale della vena retinica (emi-CRVO) che colpisce solo i due quadranti superiori o inferiori, con un decorso clinico simile alla CRVO 9, 10). L’emi-CRVO deriva dall’occlusione di una delle due vene emicentrali indipendenti a livello della lamina cribrosa e, a differenza della BRVO, il punto di incrocio artero-venoso spesso non è visibile. Circa il 90% dei casi colpisce l’emicampo superiore o inferiore 10). Come per la CRVO, il rischio di glaucoma neovascolare è elevato e richiede attenzione 10).
Le complicanze importanti dell’OCVR (occlusione della vena centrale della retina) sono l’edema maculare e la neovascolarizzazione. L’edema maculare si verifica sia nel tipo non ischemico che in quello ischemico ed è la causa principale del calo visivo. La neovascolarizzazione (neovascolarizzazione dell’iride, neovascolarizzazione retinica) si verifica principalmente nel tipo ischemico; circa il 25% dei pazienti con OCVR sviluppa neovascolarizzazione dell’iride, che può portare alla cecità a causa del glaucoma neovascolare 10). È stato riportato che i pazienti con OCVR hanno un rischio aumentato di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause rispetto alla popolazione generale 10), e dal punto di vista della gestione sistemica è importante la collaborazione con un internista.
Nell’OCVR, la vena principale è occlusa all’interno del nervo ottico, causando emorragie in tutta la retina (4 quadranti). Nell’OBVR, un ramo venoso è occluso all’incrocio artero-venoso e il danno è limitato a 1-2 quadranti. L’OBVR è 6-7 volte più comune dell’OCVR 10). L’OCVR presenta un rischio maggiore di glaucoma neovascolare rispetto all’OBVR e il numero di iniezioni di terapia anti-VEGF tende ad essere maggiore.
I sintomi dell’OCVR variano a seconda del tipo di occlusione.
I reperti tipici del fondo oculare nell’OCVR sono i seguenti:
La diagnosi non è difficile a causa delle caratteristiche emorragie retiniche, ma per la classificazione in tipo non ischemico e ischemico, l’indicazione terapeutica e la prognosi sono importanti esami approfonditi oltre all’esame del fondo oculare. Con il tempo, le emorragie acute vengono riassorbite e gli essudati cotonosi scompaiono. A lungo termine, possono svilupparsi circoli collaterali intorno alla papilla e tra le vene retiniche. L’edema maculare può risolversi spontaneamente, ma se persiste provoca atrofia dell’epitelio pigmentato retinico e peggiora la prognosi visiva.
I punti chiave per la distinzione tra tipo non ischemico e ischemico sono mostrati nella tabella seguente. Circa un terzo dei casi non ischemici evolve nel tempo verso il tipo ischemico, con una transizione riportata nel 15% entro 4 mesi e nel 34% entro 3 anni10).
| Caratteristica | Tipo non ischemico | Tipo ischemico |
|---|---|---|
| Acuità visiva | 20/200 o superiore | Inferiore a 20/200 |
| RAPD | Lieve/negativo | Netto (positivo in circa il 90% dei casi) |
| Area non perfusa alla fluorangiografia (FA) | <10 aree papillari | ≥10 aree papillari (criteri CVOS) |
| ERG | Normale o lievemente ridotto | Rapporto b/a e ampiezza dell’onda b ridotti |
| Prognosi | Relativamente buona | Scarsa (alto rischio di NVG) |
Tipo non ischemico
Frequenza: rappresenta circa il 75-80% di tutte le CRVO.
Emorragie: emorragie a fiamma in 4 quadranti (relativamente superficiali).
Edema: edema papillare ed edema maculare associati.
Neovascolarizzazione: di solito assente. Alcuni casi possono risolversi spontaneamente.
Acuità visiva: l’edema maculare è la causa principale del calo visivo.
Tipo ischemico
Definizione: area di non perfusione capillare ≥ 10 aree papillari all’angiografia con fluoresceina (criteri CVOS) 9, 10).
RAPD: difetto pupillare afferente relativo positivo in circa il 90% dei casi.
Rubeosi: rubeosi iridea nel 45-80% dei casi.
NVG: glaucoma neovascolare che si sviluppa in oltre la metà dei pazienti non trattati.
Transizione: circa 1/3 dei tipi non ischemici evolve verso il tipo ischemico (15% entro 4 mesi, 34% entro 3 anni).
All’OCT B-scan di una CRVO si può osservare una banda iperriflettente nello strato nucleare interno paracentrale, chiamata PAMM (paracentral acute middle maculopathy). È causata da un disturbo circolatorio delle arteriole terminali che nutrono il plesso capillare profondo della retina, secondario a un’alterazione del drenaggio venoso. Nell’immagine en-face dello strato superficiale, l’iperriflettività non è evidente, ma nell’immagine en-face dello strato profondo si visualizza chiaramente una zona iperriflettente corrispondente alla retina opacizzata. La PAMM riflette l’ischemia del plesso capillare intermedio ed è considerata un indicatore ausiliario per valutare il grado di ischemia retinica nella CRVO.
Matsuo T et al. (2025) hanno riportato un caso di CRVO bilaterale in un uomo di 71 anni 1). La CRVO dell’occhio destro è progredita in glaucoma neovascolare con pressione intraoculare di 35 mmHg 4 mesi dopo l’esordio, portando infine alla perdita della percezione luminosa. La CRVO dell’occhio sinistro ha mantenuto la vista grazie a terapia anti-VEGF e trattamento conservativo. La disfunzione ventricolare destra dopo un intervento cardiaco è stata considerata un fattore scatenante per la comparsa bilaterale.
Il tipo non ischemico viene rivalutato 4-6 settimane dopo l’esordio. Il tipo ischemico ha un alto rischio di glaucoma neovascolare, pertanto sono necessarie visite mensili ed esame dell’angolo per 6 mesi 9). Poiché circa 1/3 dei tipi non ischemici evolve verso il tipo ischemico, l’osservazione dell’angolo deve essere sempre eseguita. Durante la terapia anti-VEGF, si raccomanda una OCT quasi mensile per valutare l’edema maculare.
La patogenesi della CRVO è spiegata dalla triade di Virchow (danno vascolare, stasi ematica, ipercoagulabilità). Posteriormente alla lamina cribrosa, l’arteria centrale della retina e la vena centrale della retina condividono una tonaca avventizia comune; i cambiamenti arteriosclerotici ispessiscono e induriscono la parete arteriosa, comprimendo la vena adiacente, portando a danno endoteliale, formazione di trombo e occlusione.
I principali fattori di rischio sono mostrati nella tabella seguente.
| Fattore di rischio | Frequenza/Associazione |
|---|---|
| Invecchiamento | Il più importante: oltre il 90% ha ≥55 anni |
| Ipertensione arteriosa | Fino al 73% dei ≥50 anni è in comorbilità9, 10) |
| Iperlipidemia | Fattore di rischio principale7) |
| Diabete mellito | Fattore di rischio indipendente9, 10) |
| Glaucoma / pressione intraoculare elevata | Fattore di rischio indipendente9, 10) |
Secondo una meta-analisi, il 48% dei casi di RVO è attribuibile all’ipertensione, il 20% all’iperlipidemia e il 5% al diabete10).
Gli altri importanti fattori di rischio sono elencati di seguito.
In caso di insorgenza prima dei 50 anni, è fortemente raccomandata una valutazione sistemica. È stato riportato che nel 58% dei casi sono stati identificati fattori di rischio non tradizionali (anomalie della coagulazione, malattie autoimmuni, ecc.)9, 10). Anche dopo i 50 anni, è obbligatorio verificare il controllo di ipertensione, diabete e dislipidemia e si raccomanda la condivisione delle informazioni con il medico curante.
L’insorgenza prima dei 40 anni è rara ma possibile. Le cause possono includere disturbi della coagulazione, mutazioni del gene MTHFR, infezione da COVID-19, VITT post-vaccinale, inibitori della PDE5 2, 3, 4, 5, 6). Nei soggetti di età inferiore a 50 anni, si raccomanda lo screening della coagulazione (proteina C/S, antitrombina III, ecc.) e i test per autoanticorpi (anticorpi antifosfolipidi, anticorpi antinucleo, ecc.) 9, 10). Nella CRVO giovanile è importante anche la diagnosi differenziale con la papillite, che può richiedere una terapia steroidea sistemica.
La diagnosi si basa sulla combinazione di anamnesi, acuità visiva e reperti del fundus. La diagnosi in sé non è difficile a causa dei caratteristici reperti del fundus (emorragie a fiamma in tutti e quattro i quadranti e vene dilatate e tortuose), ma i seguenti esami sono essenziali per classificare il tipo ischemico/non ischemico e determinare l’indicazione terapeutica.
Di seguito è illustrato il ruolo di ciascun esame.
| Esame | Scopo |
|---|---|
| FA (angiografia con fluoresceina) | Valutazione dell’estensione dell’ischemia (criteri CVOS) 9, 10) |
| OCT (tomografia a coerenza ottica) | Valutazione quantitativa dell’edema maculare, rilevamento di PAMM9, 10) |
| OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) | Rilevamento non invasivo di aree di non perfusione capillare9) |
| ERG (elettroretinografia) | Differenziazione del tipo ischemico (rapporto b/a ridotto) |
| Esame del campo visivo | Scotoma centrale gigante del tipo ischemico |
Poiché fattori di rischio vascolari sistemici sono coinvolti nell’insorgenza della CRVO, vengono eseguiti i seguenti esami sistemici.
Il trattamento della CRVO si basa su due pilastri: trattamento dell’edema maculare e trattamento della neovascolarizzazione.
L’iniezione intravitreale di anti-VEGF è il trattamento di prima linea per l’edema maculare associato a CRVO 9, 10). La sua efficacia è stata confermata da diversi grandi studi randomizzati controllati. Rispetto alla BRVO, il numero di iniezioni è maggiore, e in particolare nel tipo ischemico i casi di guarigione completa sono rari, ma attualmente è il trattamento che offre le migliori prospettive di miglioramento visivo.
Ranibizumab
Studio CRUISE : Nel gruppo da 0,5 mg, miglioramento medio di +14,9 lettere a 6 mesi. Il 47,7% ha guadagnato ≥15 lettere (gruppo sham: miglioramento di 0,8 lettere, 16,9% ha guadagnato ≥15 lettere) 12).
Dosaggio : 0,5 mg/0,05 mL iniezione intravitreale mensile.
Copertura assicurativa : Indicato per “edema maculare associato a occlusione venosa retinica”.
Aflibercept
Studio COPERNICUS : Nel gruppo da 2 mg, il 56% ha guadagnato ≥15 lettere (gruppo sham: 12%) 13).
Studio GALILEO : Ha anch’esso confermato la superiorità rispetto al gruppo sham 14).
Dosaggio : 2 mg/0,05 mL iniezione intravitreale mensile.
Copertura assicurativa : Indicato per “edema maculare associato a occlusione venosa retinica”.
Faricimab
Studio COMINO (CRVO/emi-CRVO, n=729) : BCVA basale 50,5 lettere, CST 711,6 μm. Nel gruppo da 6 mg, miglioramento medio di +16,9 lettere a 24 settimane. Il 56,6% ha guadagnato ≥15 lettere. Non inferiorità rispetto ad aflibercept raggiunta 11).
Variazione CST : Riduzione del CST a 24 settimane: faricimab -461,6 μm vs aflibercept -448,8 μm. Tasso di scomparsa del leakage maculare: faricimab 44,4% vs aflibercept 30,0% 11).
Sicurezza: L’incidenza di infiammazione intraoculare (IOI) è stata del 2,2% con faricimab vs 1,1% con aflibercept. Le IOI gravi includevano 2 casi di uveite nel gruppo faricimab e 1 caso di endoftalmite non infettiva nel gruppo aflibercept11).
Meccanismo: Si tratta di un anticorpo bispecifico con azione anti-VEGF-A e anti-Ang-2.
Altri farmaci anti-VEGF e i risultati dei principali studi clinici sono riportati di seguito.
Viene scelta quando gli anti-VEGF sono inefficaci o inappropriati.
La PRP (fotocoagulazione panretinica) è utilizzata per la gestione della neovascolarizzazione nella CRVO ischemica9). La PRP non migliora l’acuità visiva, ma previene lo sviluppo del glaucoma neovascolare attraverso la regressione e l’inibizione della progressione dei neovasi.
Dopo l’approvazione degli inibitori del VEGF, non viene più eseguita come terapia di prima linea. Non sono stati condotti studi clinici su larga scala per l’edema maculare da CRVO e le evidenze non sono consolidate. La neurotomia ottica radiale (radial optic neurotomy), eseguita in passato, è stata sviluppata sulla base teorica della riduzione della pressione venosa mediante decompressione della lamina cribrosa, ma non viene più eseguita a causa di gravi complicanze come difetti del campo visivo ed emorragie.
Nei casi complicati da emorragia vitreale, la PRP può essere eseguita contemporaneamente alla rimozione del sangue. Inoltre, in presenza di sindrome da trazione vitreomaculare (membrana epiretinica, trazione vitreomaculare), la vitrectomia può contribuire al miglioramento dell’edema maculare.
Per valutare l’efficacia del trattamento e rilevare precocemente le complicanze, viene effettuato un follow-up secondo il seguente programma.
Nello studio CRUISE sono state somministrate 6 iniezioni mensili, con un significativo miglioramento dell’acuità visiva 12). Nella pratica clinica, si inizia con iniezioni mensili e si allunga l’intervallo man mano che l’OCT conferma il miglioramento dell’edema maculare. Circa il 56-75% dei pazienti con CRVO necessita di trattamento oltre i 5 anni 10), quindi sono indispensabili visite regolari a lungo termine. Con il faricimab, lo schema treat-and-extend consente di allungare l’intervallo fino a 16 settimane 11).
Posteriormente alla lamina cribrosa, l’arteria centrale della retina e la vena centrale della retina condividono una comune avventizia (guaina di tessuto connettivo). L’ispessimento e l’indurimento della parete arteriosa dovuti all’arteriosclerosi comprimono la vena adiacente, portando a danno endoteliale, formazione di trombo e occlusione 9, 10). Nella BRVO, l’occlusione avviene principalmente al livello del incrocio artero-venoso, mentre nella CRVO è caratteristica l’occlusione vicino alla lamina cribrosa, ma il meccanismo di formazione del trombo è considerato simile a quello della BRVO.
Tutti e tre i fattori di Virchow (danno vascolare, stasi ematica, ipercoagulabilità) sono coinvolti. Nella BRVO, la compressione al livello del incrocio artero-venoso è la causa principale dell’occlusione, mentre nella CRVO, la struttura anatomica unica in cui arteria e vena condividono un’avventizia comune nello spazio ristretto della lamina cribrosa costituisce la base per l’occlusione.
Occlusione venosa → aumento della pressione endovenosa → fuoriuscita di componenti plasmatici → edema retinico ed emorragie. Ischemia retinica → ipossia → sovrapproduzione di VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) → peggioramento dell’edema maculare e formazione di neovasi (neovascolarizzazione dell’iride, neovascolarizzazione retinica) 9, 10).
Tra tutte le malattie vascolari retiniche, i livelli di Ang-2 (angiopoietina-2) sono più elevati nella RVO. L’Ang-2 compete con l’Ang-1 per il legame con Tie2 e inibisce la stabilizzazione vascolare mediata dal segnale Ang-1/Tie2 11). Questo è il fondamento del meccanismo d’azione del faricimab, che ha come bersaglio sia VEGF-A che Ang-2.
Questo meccanismo è la base teorica della terapia anti-VEGF e anti-Ang-2. Nella CRVO ischemica, la produzione di VEGF è significativamente più alta rispetto alla forma non ischemica, e la neovascolarizzazione dell’iride, dell’angolo e della retina progredisce rapidamente. Gli inibitori del VEGF non solo migliorano l’edema maculare, ma inducono anche la regressione dei neovasi, tuttavia l’effetto si attenua, richiedendo iniezioni continue.
Nella CRVO, il disturbo della perfusione venosa causa un disturbo circolatorio a livello delle arteriole periferiche. Alla scansione OCT B, appare come un’iperriflettività a banda nello strato nucleare interno paracentrale (reperto PAMM). È poco evidente nell’immagine en face superficiale, ma chiaramente visibile nell’immagine en face profonda come area iperriflettente corrispondente alla retina opaca.
Nella CRVO ischemica, la massiccia produzione di VEGF dovuta all’ampia ischemia retinica induce neovascolarizzazione dell’iride. La rubeosi iridea si verifica nel 45-80% dei casi ischemici, e questi neovasi occludono l’angolo, causando glaucoma neovascolare. Poiché compare spesso entro 2-4 mesi (circa 90 giorni) dall’esordio, viene chiamato «glaucoma dei 90 giorni»9, 10). Per la diagnosi precoce è essenziale un esame regolare dell’angolo, e la PRP e la terapia anti-VEGF influenzano la prognosi visiva.
Si accumulano segnalazioni sul rischio di occlusione venosa retinica dopo infezione da COVID-19.
RiaziEsfahani H et al. (2024) hanno riportato un caso di emi-CRVO in un giovane paziente con anamnesi di COVID-193). Ciò suggerisce che il rischio di RVO potrebbe persistere per diversi mesi dopo l’infezione.
In una revisione di 20 casi di RVO post-vaccino, 7 casi riguardavano pazienti giovani di età inferiore ai 40 anni 6). Il tasso di trombosi dopo vaccinazione con ChAdOx1 (AstraZeneca) è stato riportato come 1,13 per 100.000 dosi, ed è stato proposto un meccanismo di ipercoagulabilità tramite VITT 5, 6).
Torkashvand A et al. (2023) hanno riportato un caso di CRVO combinato con occlusione dell’arteria centrale della retina dopo assunzione di sildenafil 2). Una riduzione della densità vascolare è stata documentata tramite OCTA, e l’attenzione è stata attirata sull’impatto degli inibitori della PDE5 sulla circolazione retinica.
I progressi nelle tecniche di imaging a grande angolo hanno permesso una valutazione più precisa dell’estensione dell’ischemia periferica 9, 10). Le aree di non perfusione retinica periferica, difficili da valutare con l’angiografia standard, possono ora essere rilevate con l’angiografia a grande angolo, migliorando la precisione nella previsione del rischio di transizione dalla forma non ischemica a quella ischemica. L’OCTA consente una valutazione quantitativa dell’allargamento dell’area avascolare foveale e della riduzione della densità capillare senza mezzo di contrasto, e la sua utilità nel follow-up dei pazienti con RVO è stata riportata. Tuttavia, al momento, a causa delle limitazioni del campo di imaging, non sostituisce completamente l’angiografia 9).
La rilevazione automatica della RVO da fotografie a colori del fondo oculare mediante algoritmi di deep learning è in fase di studio, e sono state riportate buone capacità di discriminazione 10). In futuro, ci si aspetta un’applicazione nello screening e nella telemedicina.
Tra il 2021 e il 2024, la FDA ha approvato due biosimilari di ranibizumab (ranibizumab-nuna [Byooviz], ranibizumab-eqrn [Cimerli]) e quattro biosimilari di aflibercept (aflibercept-jbvf [Yesafili], aflibercept-yszy [Opuviz], aflibercept-mrbb [Ahzantive], aflibercept-ayyh [Pavblu]) per l’indicazione dell’edema maculare associato a RVO 10). La diffusione dei biosimilari dovrebbe migliorare l’accesso al trattamento e ridurre i costi sanitari.
Nello studio COMINO su faricimab, dopo 24 settimane (Parte 2: 24-72 settimane), tutti i pazienti sono passati a un regime T&E di faricimab 6 mg (intervallo massimo di 16 settimane). I dati di durabilità e sicurezza a lungo termine a 72 settimane saranno pubblicati in futuro, e si attendono risultati importanti che mostrano la possibilità di estendere gli intervalli di trattamento nella RVO 11).
Sono stati riportati casi di scoperta di insufficienza cardiaca destra in occasione di CRVO bilaterale, sottolineando l’importanza di una collaborazione interdisciplinare con cardiochirurgia e cardiologia 1).
