Il difetto pupillare afferente relativo (relative afferent pupillary defect; RAPD) è un reperto clinico rilevato dal test della luce oscillante (swinging flashlight test), in cui la luce viene applicata alternativamente su ciascun occhio, ed è usato quasi come sinonimo di pupilla di Marcus Gunn. È un reperto importante che indica la presenza di una lesione unilaterale o asimmetrica della retina o del nervo ottico (anteriormente al corpo genicolato laterale) da un lato.
Il RAPD è uno degli esami oftalmologici più basilari eseguiti da neurologi, oftalmologi e optometristi, ed è utile per la diagnosi precoce di molte malattie importanti come la neurite ottica e la sclerosi multipla. Una diagnosi errata di una malattia del nervo ottico in fase precoce può portare a una perdita irreversibile della vista.
Di seguito sono riportati i principi importanti.
Le lesioni bilaterali e simmetriche non producono RAPD: un danno uguale su entrambi i lati non crea differenza tra gli occhi, ma un APD bilaterale.
Le opacità dei mezzi trasparenti non danno luogo a un RAPD positivo: lesioni che ostacolano l’ingresso della luce, come cataratta o emorragia vitreale, non producono un RAPD positivo se non danneggiano direttamente la via pupillare afferente.
Le lesioni dopo il chiasma ottico in linea di principio non diventano positive: tuttavia, poiché il tratto ottico contiene più fibre incrociate che non incrociate, una lesione del tratto ottico può produrre un lieve RAPD nell’occhio controlaterale.
QLa cataratta influisce sui risultati del test RAPD?
A
Le opacità dei mezzi trasparenti come la cataratta riducono la quantità di luce che entra nell’occhio, ma poiché non danneggiano direttamente la via pupillare afferente, il RAPD non diventa positivo. Se il RAPD è positivo nonostante una cataratta grave, è molto probabile che sia presente una malattia sottostante del nervo ottico o della retina.
Il RAPD non è un «sintomo» percepito dal paziente, ma un «segno» rilevato dal medico durante l’esame. Ciò che il paziente percepisce sono i sintomi della malattia causale, che spesso includono:
Riduzione dell’acuità visiva : si verifica nella neurite ottica, nella neuropatia ottica ischemica, ecc.
Dolore oculare e dolore ai movimenti oculari : presente in circa il 60% dei casi di neurite ottica.
Difetti del campo visivo : scotoma centrale, scotoma centro-cecale, ecc.
Anomalie della visione dei colori : in particolare attenuazione del rosso (caratteristico della neurite ottica).
Segni clinici (segni confermati dal medico all’esame)
Dilatazione pupillare al test della luce alternata : la pupilla si dilata (o la costrizione è ridotta) nonostante la luce venga diretta sull’occhio affetto. Questo è il segno essenziale di un RAPD positivo.
Riduzione del riflesso fotomotore diretto : dal lato affetto, la velocità di costrizione è rallentata e l’entità della risposta è ridotta.
Assenza di anisocoria : a causa dell’anomalia del sistema afferente, a occhi aperti i riflessi diretto e consensuale sono quasi equivalenti e non si verifica anisocoria a riposo.
Diagnosi differenziale con lesioni efferenti : nelle lesioni efferenti come la paralisi del nervo oculomotore, l’occhio affetto è sempre dilatato e non si costringe alla luce. Nel RAPD, entrambi gli occhi si costringono quando si illumina l’occhio sano (poiché la via efferente è normale).
Le cause ottiche sono le più frequenti. Le malattie rappresentative sono elencate di seguito.
Neurite ottica demielinizzante: età preferenziale 15-45 anni, più comune nelle donne.
Neurite ottica associata a MOG-IgG (MOGAD): dolore oculare 86%, edema papillare 86%. La riduzione visiva è grave ma il recupero è buono (prognosi sfavorevole con acuità ≤20/200 nel 5-14%) 2).
Neurite ottica con anticorpi anti-AQP4: circa il 10% delle neuriti ottiche idiopatiche. Rapporto maschi/femmine 1:9. Resistente agli steroidi e prognosi sfavorevole.
Neuropatia ottica metastatica: metastasi orbitaria da cancro al seno, ecc. La metastasi del nervo ottico rappresenta il 4,5% delle metastasi oculari. Si manifesta in media 4,5-6,5 anni dopo la diagnosi primaria 1).
Sindrome compartimentale orbitaria: RAPD positivo è un criterio per decompressione d’urgenza. In un caso di ematoma del muscolo retto laterale post-partum, un RAPD positivo ha portato a cantotomia laterale e evacuazione dell’ematoma, con recupero della vista da NPL a 6/6 3).
Tubercoloma coroidale: una lesione intraoculare associata a tubercolosi miliare può anche causare RAPD 4).
Neuropatia ottica farmaco-indotta: causata da etambutolo, ecc. La RM con contrasto non mostra enhancement del nervo ottico.
QIl RAPD può essere positivo anche in caso di malattia retinica bilaterale dello stesso grado?
A
In caso di malattia retinica bilaterale simmetrica, il RAPD non compare. Infatti, se non c’è differenza nell’input luminoso tra i due occhi, il test della luce oscillante non provoca dilatazione pupillare. È importante capire che il RAPD è un test che rileva una «differenza (asimmetria)» tra i due occhi.
Eseguibile con una singola penna luminosa. Non richiede attrezzature speciali, è rapido, semplice e di alto valore diagnostico.
Dettagli della procedura:
Eseguire in una stanza semi-oscura dopo adattamento al buio.
Chiedere al paziente di fissare un punto lontano.
Con una penna luminosa brillante (o una lampada a fessura portatile), illuminare alternativamente ciascun occhio dal basso per circa 2 secondi.
Osservare solo la pupilla dell’occhio illuminato.
Normale: quando si passa rapidamente all’altro occhio, si osserva ugualmente una sufficiente miosi.
RAPD positivo: quando si passa all’occhio affetto, il riflesso pupillare non si verifica ed entrambe le pupille si dilatano (o il grado di miosi è chiaramente ridotto).
Punto importante: È essenziale che la sorgente luminosa sia posizionata con lo stesso angolo (preferibilmente frontale) per entrambi gli occhi. Un’illuminazione obliqua può facilmente causare falsi positivi.
Il tasso di discordanza tra esaminatori nella valutazione manuale raggiunge il 39%. La rilevazione di sottili differenze tra i due occhi diventa difficile in caso di iride scura, anisocoria, pupilla stretta o disturbi efferenti.
Metodo dei filtri a densità neutra (filtri ND): Si posiziona un filtro ND davanti all’occhio sano e si esegue il test della luce oscillante. La densità del filtro alla quale il RAPD scompare permette la quantificazione. Utile anche per valutare l’efficacia del trattamento.
Gradazione soggettiva: Gradazione basata sull’ampiezza iniziale della costrizione e della ridilatazione di ciascuna pupilla. Considerata avere una precisione quantitativa equivalente al metodo dei filtri ND.
La valutazione oggettiva e quantitativa tramite dispositivo video a infrarossi può compensare i limiti della valutazione manuale. Viene utilizzato un telaio meccanico che isola completamente ciascun occhio, con LED a colori per la stimolazione e una telecamera ad alta risoluzione per riprendere in tempo reale i segmenti anteriori di entrambi gli occhi. Si ottengono informazioni dettagliate come la velocità di dilatazione e l’area pupillare, non misurabili a occhio nudo. Gli strumenti disponibili in Giappone includono Iriscorder Dual C-10641 (selezione di due lunghezze d’onda: blu 470 nm e rosso 635 nm, registrazione simultanea di entrambi gli occhi) e ET-200 (2 telecamere, LED multicolori a 3 colori).
Disturbo efferente (paralisi del nervo oculomotore, midriasi traumatica): La distinzione è fondamentale. In un disturbo efferente, la pupilla dell’occhio affetto è sempre dilatata e non si contrae nemmeno alla stimolazione dell’occhio sano (risposta indiretta). Nel RAPD, entrambe le pupille si contraggono alla stimolazione dell’occhio sano, il che è diverso.
Pupilla tonica di Adie: Riflesso fotomotore ridotto o assente, riflesso di accomodazione conservato, reazione tonica. Ipersensibilità alla pilocarpina allo 0,125% per denervazione.
QÈ possibile quantificare il grado di RAPD?
A
La quantificazione è possibile con il metodo dei filtri ND. Si esprime con la densità del filtro posto davanti all’occhio sano alla quale il RAPD scompare (es. 0,3 unità log), e può essere utilizzata anche per monitorare l’andamento del trattamento. Con un pupillografo digitale è possibile una quantificazione oggettiva tramite diversi parametri come la velocità di dilatazione e l’area pupillare.
Non esiste un trattamento specifico per il RAPD stesso. Il trattamento è diretto alla malattia causale. La prognosi dipende dalla malattia sottostante.
In oltre il 90% dei casi è previsto un recupero visivo. Anche senza trattamento, in circa l’80% dei casi si osserva un miglioramento entro 3 settimane dall’esordio.
Terapia con bolo di steroidi: metilprednisolone 1.000 mg/die per infusione endovenosa per 3 giorni.
Non si somministra prednisolone orale dopo il bolo (controindicato per l’aumento del tasso di recidiva).
La terapia corticosteroidea orale da sola non viene eseguita perché aumenta la probabilità di recidiva della neurite ottica.
In caso di efficacia insufficiente: considerare un secondo bolo dopo 4-5 giorni.
Prima della somministrazione sistemica di steroidi, escludere infezioni come l’epatite B.
Se l’acuità visiva corretta è relativamente buona: mecobalamina 1.500 μg/die per via orale (off-label) come opzione per l’osservazione.
Fase acuta: metilprednisolone endovenoso (IVMP), seguito da riduzione graduale del prednisolone (1-3 mesi).
In caso di fallimento dell’IVMP: plasmaferesi o IVIG.
Immunoterapia a lungo termine: limitata ai casi recidivanti. Rituximab, azatioprina, micofenolato mofetile, IVIG mensile (potenzialmente la maggiore riduzione delle recidive).
Circa la metà dei casi recidiva, ma il recupero visivo è generalmente buono (prognosi infausta < 20/200 nel 5-14% dei casi).
RAPD positivo + riduzione dell’acuità visiva sono indicazione per decompressione d’urgenza. Si esegue cantotomia laterale e cantolisi inferiore. Se l’ematoma è localizzato, può essere necessario un drenaggio chirurgico guidato da imaging.
QEsiste un farmaco che cura il RAPD stesso?
A
Il RAPD non è una malattia di per sé, ma un «segno» che riflette il grado di danno del nervo ottico o della retina, pertanto non esiste un trattamento specifico per il RAPD stesso. Il principio è diagnosticare la malattia causale e trattarla di conseguenza (es. terapia con boli di steroidi per la neurite ottica).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Via afferente: retina → nervo ottico → chiasma ottico (divisione ipsi- e controlaterale) → lascia la via visiva principale prima del corpo genicolato laterale → nucleo pretettale del mesencefalo → nuclei di Edinger-Westphal (EW) bilaterali
Via efferente: nucleo EW → nervo oculomotore → ganglio ciliare → nervi ciliari brevi → muscolo sfintere della pupilla → miosi
Se la costrizione pupillare durante la stimolazione di un occhio è inferiore a quella durante la stimolazione dell’altro occhio, significa che esiste una differenza nell’input visivo tra i due occhi. Poiché le risposte diretta e indiretta sono quasi equivalenti, non si verifica anisocoria a occhi aperti. Solo con la stimolazione alternata si manifesta la differenza di risposta tra l’occhio malato e quello sano.
Nel chiasma ottico, le fibre incrociate (circa 53%) sono più numerose di quelle non incrociate. Una lesione del tratto ottico può causare un lieve RAPD nell’occhio controlaterale. Nell’emianopsia omonima da lesione del tratto, il RAPD si verifica nell’occhio con il difetto del campo visivo temporale (retina nasale = campo visivo temporale = fibre incrociate).
Le fibre sopranucleari verso il nucleo di Edinger-Westphal per la reazione di vicinanza decorrono più ventralmente rispetto alle fibre afferenti del riflesso fotomotore. Il rapporto tra cellule nervose del riflesso fotomotore e della reazione accomodativa nel ganglio ciliare è 3:97, per cui anche se il riflesso fotomotore è compromesso, la costrizione pupillare tramite la reazione di vicinanza è facilmente preservata.
Meccanismi patogenetici di ciascuna malattia causale (riepilogo)
Neurite ottica demielinizzante : La distruzione della guaina mielinica compromette la conduzione nervosa del nervo ottico.
Neurite ottica con anticorpi anti-AQP4 positivi : Attacco agli astrociti mediato da anticorpi e complemento. Gli astrociti del nervo ottico e del chiasma esprimono fortemente AQP4.
MOGAD : Le IgG anti-MOG hanno come bersaglio la glicoproteina della mielina degli oligodendrociti 2).
Neuropatia ottica ischemica : Degenerazione assonale dovuta a alterazione del flusso sanguigno al nervo ottico.
Il pupillometro digitale (pupillografia) che utilizza un dispositivo video a infrarossi elimina i limiti dell’esame manuale tradizionale (bias dell’esaminatore, soggettività, riproducibilità) e consente una quantificazione oggettiva del RAPD, nonché un miglioramento qualitativo della registrazione e del follow-up. Lo sviluppo di sistemi basati su personal computer rende la pupillometria di precisione, precedentemente possibile solo in istituzioni specializzate, ora disponibile anche nella pratica clinica generale.
Chiarimento della malattia associata a MOG-IgG (MOGAD)2)
La MOGAD sta emergendo come entità patologica indipendente dalla SM e dalla NMOSD con anticorpi anti-AQP4. La neurite ottica è il sintomo iniziale più comune negli adulti e il mal di testa precede gli attacchi in circa la metà dei casi. Una positività persistente per MOG-IgG può essere un fattore predittivo di recidiva, mentre una positività transitoria è associata a un basso rischio di recidiva. La terapia immunosoppressiva ottimale a lungo termine non è ancora stabilita e sono in corso studi prospettici internazionali.
Hurley DJ, Murphy R, Farrell S. Spontaneous postpartum lateral rectus haemorrhage. BMJ Case Rep. 2022;15:e248133.
Jojo V, Singh P, Samanta RP, Ahmad R. Unilateral Choroidal Granuloma and a Pupillary Abnormality in a Case of Miliary Tuberculosis: A Dilemma for the Physician. Cureus. 2022;14(9):e28713.
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