L’anisocoria è un termine generale che indica una differenza nel diametro pupillare tra i due occhi. Talvolta viene definita come una differenza di 0,4 mm o più 5).
Circa il 20% delle persone normali presenta anisocoria fisiologica, e la prevalenza nella popolazione generale è riportata intorno al 19% 4). Nell’anisocoria fisiologica, la differenza tra i due occhi è solitamente inferiore a 1 mm, la differenza rimane quasi costante sia in condizioni di luce che di buio, e i riflessi fotomotore e di convergenza sono normali.
Le cause possono essere suddivise in due grandi categorie:
Alterazione dell’innervazione simpatica: il muscolo dilatatore della pupilla non funziona adeguatamente, quindi la pupilla del lato affetto non si dilata sufficientemente e si nota miosi (es. sindrome di Horner).
Le cause dell’anisocoria vanno da benigne e fisiologiche a condizioni potenzialmente letali come aneurisma cerebrale, dissezione carotidea e ictus, pertanto è essenziale una corretta diagnosi differenziale.
QÈ una malattia avere pupille di dimensioni diverse?
A
Circa il 20% delle persone normali presenta anisocoria fisiologica; se la differenza è inferiore a 1 mm e il riflesso fotomotore è normale, di solito non c’è problema. Tuttavia, in caso di insorgenza acuta o in presenza di cefalea, ptosi, diplopia, intorpidimento o debolezza, è necessaria una valutazione urgente.
Xiao-Ming Li et al. Neuro-ophthalmic observation and 16-month follow-up of horner syndrome after thyroidectomy: A case report. Medicine. 2026 Jan 16; 105(3):e47236. Figure 1. PMCID: PMC12826322. License: CC BY.
Un’anisocoria isolata è spesso asintomatica. I principali sintomi riferiti dai pazienti sono:
Fotofobia e abbagliamento: dal lato della midriasi, l’iride non filtra sufficientemente la luce, causando sensibilità alla luce. Nella pupilla di Adie, la fotofobia può essere il sintomo principale 5).
Disturbo dell’accomodazione: in caso di danno parasimpatico, la contrazione del muscolo ciliare è compromessa, rendendo difficile la visione da vicino.
Sintomi che suggeriscono un’emergenza: in presenza di cefalea, dolore periorbitario, diplopia, ptosi, calo visivo, intorpidimento, debolezza o atassia, sono possibili malattie potenzialmente letali come aneurisma, dissezione o ictus, che richiedono una valutazione urgente.
Le variazioni del diametro pupillare in condizioni di luce e oscurità sono essenziali per localizzare la lesione.
Anisocoria più marcata al buio
Suggerisce una lesione simpatica (sindrome di Horner). La dilatazione pupillare dell’occhio affetto è insufficiente e la differenza con l’occhio sano aumenta al buio.
Ritardo di dilatazione (dilation lag): entrando in una stanza buia, la pupilla dell’occhio affetto si dilata con ritardo.
Triade: miosi moderata, ptosi lieve, enoftalmo apparente (restringimento della rima palpebrale). Il riflesso fotomotore è normale, ma la dilatazione dopo la miosi è ritardata.
Ipoipoidrosi facciale: nelle lesioni postgangliari, la sudorazione del viso e della fronte sul lato affetto è ridotta.
Anisocoria più marcata alla luce
Suggerisce una lesione parasimpatica. La pupilla dell’occhio affetto rimane dilatata e la differenza con l’occhio sano aumenta alla luce.
Pupilla di Adie: midriasi moderata, ovalizzazione. Caratteristiche sono la paralisi iridea segmentaria e i movimenti vermiformi. Il riflesso fotomotore è assente o debole, ma il riflesso di vicinanza è lentamente conservato (dissociazione luce-vicinanza).
Anisocoria fisiologica : causa più comune. Interessa fino al 20% della popolazione, differenza ≤ 1 mm. Si ipotizza un’inibizione sopranucleare asimmetrica transitoria del nucleo di Edinger-Westphal.
Aniridia congenita : 1 persona su 50.000–100.000. Causata da mutazione del gene PAX6; il 30% dei casi sporadici sviluppa tumore di Wilms entro i 5 anni, richiedendo attenzione.
I farmaci possono causare midriasi o miosi agendo direttamente o indirettamente sull’occhio. Possono verificarsi indipendentemente dalla via di somministrazione (topica, orale, transdermica, ecc.).
Di seguito sono elencati i principali farmaci e le loro caratteristiche.
Farmaco
Via
Note
Compresse di glicopirrolato
Orale (tramite lenti a contatto)
Le particelle aderiscono alle lenti a contatto e si trasferiscono a un occhio1). La midriasi può durare fino a 1 settimana.
Salviette Qbrexza (glicopirronio)
Topica
Una scarsa igiene delle mani porta al contatto oculare e a un diametro pupillare di 8 mm2)
Cerotto transdermico di scopolamina
Transdermico
Contatto oculare tramite le dita. L’effetto midriatico può durare fino a 2 settimane4)
Collirio di azelastina 0,5%
Locale
Midriasi nonostante l’antistaminico H1. Recupero 72 ore dopo la sospensione3)
Nebulizzatore di ipratropio bromuro
Inalazione
Esposizione oculare per mascherina non aderente. Recupero 12 ore dopo la sospensione7)
Polvere di scopolamina (laboratorio)
Inalazione/contatto
Midriasi + tachicardia, vertigini. Pilocarpina inefficace, recupero in 5 giorni4)
Altri colliri come atropina, tropicamide, ciclopentolato, fenilefrina e adrenalina causano anch’essi midriasi. La tromba d’angelo (Angel’s trumpet; contenente atropina, scopolamina e iosciamina) può causare midriasi anche per inalazione durante il taglio dell’erba7). I farmaci che causano miosi includono pilocarpina, brimonidina, preparati a base di prostaglandine, oppioidi e insetticidi organofosforici.
Sindrome di Horner: lesione della via simpatica (1°-3° neurone). Classificata in centrale (ictus, sindrome di Wallenberg), pregangliare (tumore di Pancoast, massa mediastinica) e postgangliare (dissezione carotidea, lesione del seno cavernoso). La sindrome di Raeder (nevralgia del trigemino + sindrome di Horner postgangliare) richiede l’esclusione di un aneurisma dell’arteria carotide interna o di un tumore della fossa cranica media.
Pupilla tonica di Adie: lesione del ganglio ciliare o dei nervi ciliari brevi. 90% in donne di 20-40 anni, 80% unilaterale, 70% associata a riduzione dei riflessi tendinei profondi (sindrome di Adie). Può anche verificarsi nella sindrome di Fisher, herpes zoster, neurosifilide, degenerazione spinocerebellare e diabete. Nella sindrome di Ross, alla pupilla di Adie si aggiungono anomalie dei riflessi tendinei, anomalie della sudorazione e ipotensione ortostatica.
Paralisi del nervo oculomotore: le lesioni compressive (aneurisma dell’arteria comunicante posteriore, ernia uncale, tumore) di solito si accompagnano ad anomalie pupillari. Le cause ischemiche e diabetiche possono risparmiare la pupilla (pupil sparing). La paralisi oculomotoria diabetica è causata da un’occlusione aterosclerotica dei vasi nutritizi nel seno cavernoso e può essere dolorosa.
Fistola arterovenosa durale (CCF): la fistola durale carotido-cavernosa a drenaggio posteriore può presentarsi come paralisi oculomotoria dolorosa isolata, senza i tipici segni anteriori come iperemia oculare ed esoftalmo pulsante (fistola carotido-cavernosa “white-eyed”) 6).
Miosi pontina: miosi bilaterale grave (pupilla a capocchia di spillo, circa 1 mm) da emorragia pontina è un segno di prognosi infausta.
Cefalea trigeminale autonomica e gangliopatia autonomica autoimmune possono anche essere cause di anomalie pupillari.
Midriasi traumatica (avulsione della radice dell’iride), midriasi paralitica dopo attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso, sinechie posteriori da uveite, ecc.
QI colliri o i cerotti da banco possono modificare la dimensione della pupilla?
A
Sono state riportate midriasi farmacologiche con colliri antistaminici (azelastina, ecc.) 3), cerotti transdermici di scopolamina per la cinetosi 4) e salviette di glicopirronio per l’iperidrosi 2). In tutti i casi, la sospensione del farmaco causale porta a recupero spontaneo, ma è importante informare il medico.
Modalità di insorgenza: acuta o cronica. Le vecchie fotografie sono utili per valutare l’anisocoria cronica.
Sintomi associati: presenza di cefalea, diplopia, ptosi, intorpidimento, debolezza.
Anamnesi farmacologica: verificare l’uso di trattamenti per l’iperidrosi (compresse di glicopirrolato, salviette Qbrexza) 1, 2), colliri antistaminici 3), cerotti di scopolamina 4), anticolinergici per nebulizzatore 7) e contatto con piante (stramonio, ecc.).
La misurazione del diametro pupillare sia in condizioni di luce che di buio è l’esame più importante. Il diametro pupillare normale in ambiente chiuso è in media di circa 4 mm (varia da 2 a 6 mm a seconda dell’individuo). Nei neonati è più piccolo (2–2,5 mm) e negli anziani si osserva una tendenza al miosi.
Misurazione del diametro pupillare in luce e buio: una differenza marcata al buio indica un disturbo simpatico, mentre una differenza marcata alla luce indica un disturbo parasimpatico, collegandosi direttamente alla diagnosi differenziale.
Riflesso fotomotore: verificare la velocità e l’entità della risposta diretta e consensuale. L’angolo della sorgente luminosa deve essere uguale per entrambi gli occhi.
Swinging flashlight test: utile per rilevare un difetto pupillare afferente relativo (RAPD). Utilizzato per la valutazione oggettiva delle lesioni del nervo ottico. Tuttavia, se la causa di un’anisocoria pura è un disturbo afferente, non si verifica anisocoria.
Osservare la presenza di lacerazioni dello sfintere dell’iride, atrofia dell’iride, segni di uveite, nonché paralisi iridea segmentale e movimenti vermicolari della pupilla di Adie.
Eseguiti in caso di test farmacologico ambiguo o sospetto clinico di aneurisma, dissezione o tumore. Nella sindrome di Horner acuta è appropriato saltare il test farmacologico e procedere direttamente all’imaging. La RM/ARM è più utile della TC/CTA per rilevare le fistole carotido-cavernose, e l’ARM 3D time-of-flight è superiore nel rilevare i segnali di flusso nel seno venoso6).
QSe viene riscontrata anisocoria, quali esami dovrebbero essere eseguiti?
A
Innanzitutto, la misurazione del diametro pupillare sia in condizioni di luce che di buio è fondamentale. Quindi verificare il riflesso fotomotore e la reazione di vicinanza, ed eseguire test farmacologici mirati (apraclonidina, pilocarpina, ecc.) per restringere la causa. In caso di sospetto di emergenze come aneurisma o dissezione, eseguire RM/ARM cerebrale senza attendere il test farmacologico.
La massima priorità del trattamento è l’esclusione e il trattamento appropriato di patologie sottostanti urgenti come aneurisma dell’arteria comunicante posteriore, dissezione carotidea e glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Benigno / Fisiologico
Anisocoria fisiologica: Nessun trattamento necessario. Solo osservazione.
Pupilla di Adie: Benigna con tendenza al recupero spontaneo (tendenza alla miosi nel tempo). In caso di fotofobia grave, utilizzare pilocarpina a bassa concentrazione (0,125-0,25%) in collirio, occhiali schermanti o lenti a contatto con iride. Per i disturbi dell’accomodazione, è utile l’uso di occhiali per vicino.
Anisocoria farmacologica: Scompare spontaneamente dopo la sospensione del farmaco causale. Quando si prescrivono anticolinergici a portatori di lenti a contatto, insistere sull’igiene delle mani1, 2).
Malattie neurologiche
Sindrome di Horner: Il trattamento della malattia sottostante (dissezione carotidea, tumore di Pancoast, ecc.) è prioritario. Per cause benigne, osservazione.
Paralisi del nervo oculomotore: Le lesioni compressive da aneurisma dell’arteria comunicante posteriore richiedono un intervento chirurgico d’urgenza. Nel caso diabetico, il trattamento del diabete è prioritario. Le cause benigne sono osservate.
Aniridia congenita: Riduzione della fotofobia con lenti a contatto colorate con iride o occhiali da sole. Raramente indicazione per impianto di iride artificiale.
Anisocoria meccanica: Dialisi della radice dell’iride, sinechie post-uveite, ecc. Può essere necessario un intervento chirurgico correttivo dei difetti strutturali.
QLa pupilla di Adie richiede trattamento?
A
La pupilla di Adie è una malattia benigna con tendenza alla guarigione spontanea; in assenza di sintomi è sufficiente l’osservazione. In caso di fotofobia grave, si possono usare colliri a bassa concentrazione di pilocarpina o occhiali da sole/filtranti per alleviare i sintomi. Tuttavia, è necessario verificare che non ci siano malattie sistemiche sottostanti come la sindrome di Fisher o la neurosifilide.
Primo neurone: Ipotalamo posterolaterale → discende nel tronco encefalico → centro cilio-spinale di Budge (C8–T2).
Secondo neurone: Esce dal midollo spinale, supera l’apice polmonare → sinapsi nel ganglio cervicale superiore alla biforcazione carotidea.
Terzo neurone: Sale nell’avventizia della parete dell’arteria carotide interna → seno cavernoso → innerva il muscolo dilatatore della pupilla, il muscolo di Müller della palpebra superiore e il muscolo tarsale inferiore.
Via parasimpatica (controllo della costrizione pupillare e dell’accomodazione)
La via parasimpatica comprende una via afferente e una via efferente per il riflesso fotomotore.
Via afferente: Cellule gangliari retiniche → nervo ottico → chiasma ottico → tratto ottico → nucleo pretettale dorsale del mesencefalo.
Nucleo pretettale → nuclei di Edinger-Westphal (EW) bilaterali (base anatomica del riflesso fotomotore consensuale).
Nucleo di Edinger-Westphal → fibre parasimpatiche nel nervo oculomotore → seno cavernoso → fessura orbitaria superiore → sinapsi nel ganglio ciliare.
Nervi ciliari brevi → innervano lo sfintere pupillare (5%) e il muscolo ciliare (95%).
L’asimmetria strutturale per cui le fibre accomodative sono 95 volte più numerose delle fibre dello sfintere pupillare costituisce la base fisiopatologica della reinnervazione aberrante e della dissociazione luce-vicinanza dopo lesione del ganglio ciliare.
Le fibre sopranucleari del riflesso di vicinanza verso il nucleo di Edinger-Westphal decorrono ventralmente rispetto alla regione pretettale del mesencefalo, dove passano le fibre afferenti del riflesso luminoso. Pertanto, una lesione della regione pretettale provoca una dissociazione tra riflesso luminoso e riflesso di vicinanza (pupilla di Argyll Robertson).
Anticolinergici : blocco dei recettori muscarinici (M3) → rilasciamento dello sfintere pupillare → midriasi e paralisi dell’accomodazione. Il glicopirrolato attraversa facilmente la cornea e, anche a basse concentrazioni, esercita un effetto midriatico più potente dell’atropina1).
Simpaticomimetici : stimolazione dei recettori α1 → contrazione del muscolo dilatatore della pupilla → midriasi.
Lesione del ganglio ciliare o dei nervi ciliari brevi → rigenerazione aberrante → up-regolazione dei recettori colinergici (ipersensibilità da denervazione). Poiché le fibre accomodative (95%) reinnervano aberrantemente lo sfintere pupillare, la risposta allo stimolo di vicinanza è preservata, mentre il riflesso luminoso è debole (dissociazione luce-vicinanza). Inoltre, a causa dell’ipersensibilità da denervazione, una pupilla normale non risponde alla pilocarpina a basse concentrazioni (0,1-0,125%), mentre la pupilla di Adie si contrae.
Meccanismo della paralisi del nervo oculomotore da fistola carotido-cavernosa a drenaggio posteriore
La compressione del nervo oculomotore contro la parete laterale del seno cavernoso dovuta all’aumento della pressione venosa, la stasi venosa e il furto vascolare sono fattori che contribuiscono in modo combinato6). Il nervo oculomotore decorre lungo la parete laterale del seno cavernoso, quindi è suscettibile alla compressione da dilatazione venosa, e il primo ramo del nervo trigemino che decorre lungo l’epinevrio del nervo oculomotore causa dolore6).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il glicopirrolato, un farmaco per l’iperidrosi, è ora disponibile anche in compresse orodispersibili (Dartisla ODT) oltre alla compressa convenzionale.
Adamkiewicz et al. (2024) sottolineano che la compressa orodispersibile si dissolve più rapidamente di quella convenzionale, aumentando potenzialmente il rischio di contatto oculare diretto con le particelle del farmaco 1). Raccomandano una rigorosa igiene delle mani quando si prescrivono anticolinergici orali a portatori di lenti a contatto per prevenire l’anisocoria farmaco-indotta.
Sensibilizzazione sui trattamenti per l’iperidrosi ed evitamento di esami non necessari
Qbrexza (salviette di glicopirronio tosilato) è un farmaco relativamente nuovo approvato dalla FDA nel 2018, e la mancanza di conoscenza tra i medici può portare a esami di neuroimaging non necessari.
Sasher et al. (2024) hanno evidenziato, attraverso due casi, il carico per il paziente, i costi e il consumo inutile di risorse mediche derivanti dall’esecuzione di neuroimaging in pazienti con anisocoria senza un’anamnesi farmacologica dettagliata 2). Raccomandano di sospettare prima una causa farmacologica in caso di anisocoria improvvisa in pazienti che assumono trattamenti per l’iperidrosi.
Limiti del test alla pilocarpina e diagnosi di midriasi farmaco-indotta
Nel percorso diagnostico standard per la midriasi farmaco-indotta, l’assenza di risposta alla pilocarpina ad alta concentrazione (1-2%) suggerisce una midriasi farmaco-indotta. Tuttavia, sono state riportate risposte atipiche nella midriasi indotta da scopolamina.
Li et al. (2025) hanno riportato un caso di midriasi farmaco-indotta da cerotto transdermico di scopolamina, in cui l’instillazione di pilocarpina (1-2%) ha causato una miosi temporanea seguita da una rimidriasi 4). Questa osservazione suggerisce che il test alla pilocarpina non è sempre affidabile per diagnosticare una midriasi farmaco-indotta e che è essenziale un’anamnesi farmacologica dettagliata.
Standardizzazione del protocollo di esame pupillare preoperatorio
Sotto anestesia generale, l’interpretazione dei segni pupillari è difficile a causa degli effetti di narcotici e miorilassanti.
Harada et al. (2023) hanno riportato un caso in cui una pupilla di Adie non diagnosticata prima dell’intervento è stata scoperta casualmente dopo l’induzione dell’anestesia generale, portando alla cancellazione dell’intervento per sospetto di accidente cerebrovascolare 5). Suggeriscono che l’integrazione di un esame pupillare standard nella valutazione preoperatoria potrebbe prevenire inutili cancellazioni di interventi in anestesia.
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