La pupilla di Argyll Robertson (AR) è un concetto di malattia caratterizzato da miosi, assenza del riflesso fotomotore e dissociazione luce-vicino (light-near dissociation) in cui la costrizione pupillare per il riflesso di accomodazione-convergenza è preservata1,5). Spesso si accompagna ad anomalia della forma pupillare (discoria). Di solito è bilaterale e senza disturbi delle vie visive1).
Il nome della malattia deriva dall’oftalmologo scozzese Douglas Moray Cooper Lamb Argyll Robertson, che la descrisse per la prima volta nel 1869 in pazienti con neurosifilide2). All’epoca era riconosciuta come un importante segno oculare del tabes dorsale.
Distinzione concettuale dalla pseudo-pupilla AR: quando si osserva solo dissociazione luce-vicino senza miosi, si parla di ‘pseudo-pupilla di Argyll Robertson’, utilizzata come uno dei concetti di malattia con anomalie neurologiche. Le malattie causali e i meccanismi differiscono tra vera pupilla AR e pseudo-pupilla AR, quindi la distinzione diagnostica è importante3,5).
Di solito è bilaterale, ma a seconda della malattia causale può inizialmente essere asimmetrica. Nella neurosifilide classica è tipicamente bilaterale, e la bilateralità è uno dei criteri diagnostici importanti di questa malattia.
La diagnosi di pupilla AR si basa principalmente sulla conferma dei seguenti tre segni cardinali.
1. Miosi Al buio entrambe le pupille sono piccole. È caratteristica una miosi marcata, con le pupille permanentemente ristrette indipendentemente dalla luminosità. La combinazione di dissociazione luce-vicino e miosi è la base per distinguere la pupilla AR da altre malattie con dissociazione luce-vicino.
2. Scomparsa del riflesso fotomotore Il riflesso fotomotore diretto e indiretto (convergenza) sono assenti o marcatamente ridotti. All’esame standard con una penna luminosa non si osserva alcuna reazione pupillare.
3. Conservazione del riflesso di vicinanza La miosi durante la convergenza e l’accomodazione è preservata. Quando il paziente fissa un oggetto vicino, la pupilla si contrae, contrastando con l’assenza del riflesso fotomotore (dissociazione luce-vicinanza) e costituendo un criterio diagnostico.
| Reperto | Vera pupilla di AR | Pseudo-pupilla di AR |
|---|---|---|
| Diametro pupillare | Miosi (pupilla piccola) | Normale o lievemente dilatata |
| Riflesso fotomotore | Assente | Assente |
| Reazione di convergenza | Conservata | Conservata |
| Cause tipiche | Neurosifilide, diabete | Pupilla tectale, sindrome di Parinaud |
La pupilla di Argyll Robertson di per sé non danneggia le vie visive (nervo ottico, radiazioni ottiche, corteccia visiva), quindi l’acuità visiva è generalmente conservata. Tuttavia, se la malattia di base (neurosifilide, diabete, sclerosi multipla, ecc.) colpisce il nervo ottico, può verificarsi un deficit visivo.
La lesione responsabile della pupilla di Argyll Robertson è localizzata nel mesencefalo dorsale, in particolare nell’area pretettale. Una lesione di quest’area danneggia selettivamente la via del riflesso fotomotore.
La neurosifilide (tabe dorsale, paralisi generale) è storicamente la causa più famosa e può essere considerata sinonimo di pupilla di Argyll Robertson 1,2). Nella tabe dorsale si verifica una demielinizzazione dei cordoni posteriori e delle radici posteriori, e l’area pretettale del mesencefalo viene danneggiata come parte delle lesioni del SNC associate alla tabe 2). In un’epoca in cui gli antibiotici non esistevano, la neurosifilide aveva spesso esiti gravi, e la pupilla di Argyll Robertson era un importante segno fisico.
Negli ultimi anni, le cause diverse dalla neurosifilide sono diventate più frequenti.
Nella paralisi progressiva, quando la lesione si estende ventralmente rispetto alla lesione responsabile della pupilla di Argyll Robertson, viene danneggiata anche la via della reazione di vicinanza. Di conseguenza, sia il riflesso fotomotore che la reazione di vicinanza scompaiono e può presentarsi una «miosi spastica». Questo reperto indica un’estensione ventrale della lesione e ha un’importante valenza prognostica.
Oggi le cause principali sono il diabete, le malattie cerebrovascolari e le malattie demielinizzanti (come la sclerosi multipla). Sebbene la sifilide sia certamente sospettata come eziologia, anche se la sierologia per la sifilide è negativa, è necessaria la ricerca di altre malattie causali.
Nella diagnosi della pupilla di Argyll Robertson sono importanti la conferma della miosi e della dissociazione fotomotoria-vicinanza, nonché la ricerca della malattia causale.
Esame pupillare
Sierologia per sifilide (TPHA, RPR): esame obbligatorio in tutti i casi sospetti di pupilla di Argyll Robertson
Glicemia, HbA1c: esclusione o valutazione del diabete
RMN (cervello/mesencefalo) : valutazione di tumori, demielinizzazione, lesioni vascolari intorno all’acquedotto mesencefalico e alla regione pretettale
Il test alla pilocarpina a bassa concentrazione è utile per differenziare la pupilla di Argyll Robertson (AR) dalla pupilla di Adie (tonia pupillare)3).
Confronto delle principali malattie che presentano dissociazione luce-vicinanza.
Pupilla AR
Lesione : regione pretettale del mesencefalo
Diametro pupillare : miosi, bilaterale
Riflesso fotomotore : assente
Riflesso di accomodazione : conservato
Pilocarpina a bassa concentrazione : nessuna risposta
Complicanze: sifilide, diabete, demielinizzazione
Pupilla di Adie (tonia pupillare)
Lesione: ganglio ciliare (periferico)
Diametro pupillare: midriasi, spesso unilaterale
Riflesso fotomotore: assente o ridotto
Riflesso di vicinanza: conservato (tonico, ritardato)
Pilocarpina a bassa concentrazione: miosi (ipersensibilità)
Complicanze: areflessia tendinea
Pupilla tetta (pupilla del tetto)
Lesione: regione pretettale del mesencefalo fino alla commessura posteriore
Diametro pupillare: midriasi moderata, bilaterale
Riflesso fotomotore: assente
Riflesso di vicinanza: conservato
Pilocarpina a bassa concentrazione: nessuna risposta
Complicanze: spesso sindrome di Parinaud
La pupilla di Argyll Robertson si verifica in lesioni dorsali del mesencefalo (tumore della ghiandola pineale, ecc.) o nella sclerosi multipla. A differenza della pupilla AR, non è miotica ma moderatamente midriatica, e spesso si associa a disturbi oculomotori (sindrome di Parinaud con paralisi dello sguardo verso l’alto).
La pupilla di Adie è dovuta a una lesione del ganglio ciliare (periferico). Di solito è unilaterale e midriatica, e l’ipersensibilità alla pilocarpina a bassa concentrazione (ipersensibilità da denervazione) è la base per la diagnosi differenziale.
I tre principali punti di differenziazione sono il diametro pupillare (miosi vs midriasi), la lateralità (bilaterale vs spesso unilaterale) e la risposta alla pilocarpina a bassa concentrazione (nessuna risposta vs miosi). Anche le lesioni sono diverse: la pupilla AR è centrale (regione pretettale del mesencefalo), mentre la pupilla di Adie è periferica (ganglio ciliare).
Non esiste un trattamento diretto per la pupilla AR stessa; il trattamento della malattia di base è la strategia fondamentale.
In caso di neurosifilide Il trattamento standard è la penicillina G per via endovenosa ad alte dosi. Il trattamento viene effettuato in regime di ricovero in collaborazione con neurologia e malattie infettive. Il trattamento può arrestare la progressione della sifilide, ma è improbabile che i segni pupillari si risolvano.
In caso di diabete Uno stretto controllo glicemico rallenta la progressione della neuropatia autonomica diabetica. È importante continuare il trattamento secondo gli obiettivi di controllo dell’HbA1c.
In caso di malattia demielinizzante (sclerosi multipla, ecc.) Nelle riacutizzazioni acute si utilizza la terapia steroidea ad alte dosi; per la gestione a lungo termine si utilizzano farmaci modificanti la malattia (DMT: interferone beta, fingolimod, ecc.). La collaborazione con il neurologo è essenziale.
Il trattamento della malattia di base può prevenire la progressione delle lesioni, ma la miosi e la perdita del riflesso fotomotore insorte come pupilla AR di solito non si risolvono. Anche dopo il trattamento della neurosifilide (penicillina G), i segni pupillari spesso persistono, e non è realistico puntare alla normalizzazione dei segni pupillari come obiettivo terapeutico.
Per comprendere il meccanismo patogenetico della pupilla di Argyll Robertson, è importante conoscere l’anatomia della via del riflesso fotomotore e della via della reazione di vicinanza.
Il circuito nervoso del riflesso fotomotore segue il seguente percorso:
Retina → nervo ottico → chiasma ottico → tratto ottico → nucleo pretettale del mesencefalo → nucleo di Edinger-Westphal (EW) → ganglio ciliare → nervi ciliari brevi posteriori → muscolo sfintere della pupilla
In questa via, la trasmissione del segnale dal nucleo pretettale al nucleo di EW costituisce il punto di relè centrale del riflesso fotomotore.
Il circuito della reazione di vicinanza (miosi associata a convergenza e accomodazione) parte dalla corteccia cerebrale (corteccia visiva e lobo frontale) verso il mesencefalo, ma la sua via discendente decorre leggermente ventralmente rispetto al nucleo pretettale per raggiungere il nucleo di EW.
La lesione responsabile della pupilla di Argyll Robertson è situata nella regione dorsale del mesencefalo, a livello del pretetto. Questa lesione provoca le seguenti alterazioni:
Meccanismo della perdita del riflesso fotomotore La trasmissione del segnale dal nucleo pretettale al nucleo di EW viene interrotta, per cui il nucleo di EW non viene attivato dalla stimolazione luminosa e il muscolo sfintere della pupilla non si contrae2,3).
Meccanismo della miosi Contemporaneamente vengono danneggiate anche le fibre inibitorie sopranucleari dirette al nucleo di EW. Normalmente, l’inibizione sopranucleare proveniente dalla corteccia cerebrale regola l’attività del nucleo di EW. Quando questa inibizione viene rimossa, il nucleo di EW entra in uno stato di eccitazione sostenuta, provocando una contrazione persistente del muscolo sfintere della pupilla, con conseguente miosi2).
Motivo della conservazione della reazione di vicinanza La via della reazione di vicinanza decorre leggermente ventralmente rispetto al pretetto, quindi viene risparmiata dalla lesione pretettale. Di conseguenza, la trasmissione del segnale al nucleo di EW durante la convergenza e l’accomodazione è preservata, consentendo la miosi in risposta alla stimolazione da vicino2,5).
Quando la lesione si estende ventralmente, come nella paralisi progressiva, viene danneggiata anche la via della reazione di vicinanza. Sia il riflesso fotomotore che la reazione di vicinanza scompaiono, e rimane solo il danno all’inibizione sopranucleare del nucleo di EW, con conseguente miosi persistente (miosi spastica).
Nella pupilla AR-like associata a neuropatia autonomica diabetica, oltre a un’estesa compromissione del sistema nervoso autonomo periferico, si ritiene che sia coinvolta una disfunzione del sistema nervoso autonomo centrale. Il grado di miosi è spesso più lieve.
Negli ultimi anni, è stato segnalato un recrudescenza mondiale della sifilide e, di conseguenza, i casi di pupilla di Argyll Robertson causati da neurosifilide stanno attirando nuovamente l’attenzione 1,4). Rispetto all’epoca in cui si riteneva che la sifilide fosse in declino, il significato diagnostico della pupilla di Argyll Robertson viene rivalutato dagli oftalmologi e neurologi moderni. Lemarie et al. (2019) hanno riportato il caso di un uomo di 57 anni con un disturbo dell’andatura di 5 anni diagnosticato come isteria, che ha sviluppato paraplegia, dolore neuropatico e piaghe da decubito, e in cui la pupilla di Argyll Robertson dell’occhio sinistro ha portato alla diagnosi definitiva di neurosifilide, dimostrando che si tratta di una malattia ancora facilmente trascurata ai giorni nostri 4).
Il concetto di pupilla AR-like associata a neuropatia autonomica diabetica sta venendo chiarito. La sua fisiopatologia potrebbe differire dalla classica pupilla di Argyll Robertson, e la definizione di criteri sistematici di valutazione per la neuropatia autonomica pupillare nel diabete è una sfida.
È necessario sviluppare un algoritmo di diagnosi differenziale sistematica per le malattie che presentano una pseudo-pupilla di Argyll Robertson, come lesioni del mesencefalo, pupilla tectale e sindrome di Parinaud 2,3). In particolare, la combinazione con l’imaging per la diagnosi precoce di tumori della ghiandola pineale, tumori germinali, ecc. è importante, e ci si aspetta lo sviluppo di future linee guida diagnostiche.
Dichter SL, Khan Suheb MZ, Shubert GS. Argyll Robertson Pupil. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 [Updated 2024 Jan 31]. PMID: 30725864. Bookshelf ID: NBK537179.
Thompson HS, Kardon RH. The Argyll Robertson pupil. J Neuroophthalmol. 2006;26(2):134-138. PMID: 16845316. doi:10.1097/01.wno.0000222971.09745.91
Kawasaki AK. Diagnostic Approach to Pupillary Abnormalities. Continuum (Minneap Minn). 2014;20(4 Neuro-ophthalmology):1008-1022. PMID: 25099106. PMCID: PMC10563972. doi:10.1212/01.CON.0000453306.42981.94
Lemarie B, Matt M, Deconinck L, Perronne C, Dinh A, Davido B. All eyes on him: Argyll Robertson pupil in late syphilis. Int J Infect Dis. 2019;83:1-2. PMID: 30904677. doi:10.1016/j.ijid.2019.03.023
Thompson HS. Light-near dissociation of the pupil. Ophthalmologica. 1984;189(1-2):21-23. PMID: 6472802.
