La dissociazione luce-vicino (light-near dissociation; LND) è un segno pupillare in cui il riflesso pupillare alla luce è alterato mentre il riflesso di vicinanza (convergenza, accomodazione, miosi) è preservato.
Il significato clinico della LND è molto importante. Il riflesso alla luce e il riflesso di vicinanza condividono entrambi la via efferente (nervo oculomotore → ganglio ciliare → nervi ciliari brevi → sfintere pupillare), e i meccanismi di dissociazione sono limitati, fornendo così un indizio cruciale per la diagnosi topografica della lesione.
Le malattie causali rappresentative sono: sindrome di Parinaud, pupilla di Argyll Robertson, pupilla tonica (sindrome di Adie). La LND può essere unilaterale o bilaterale.
L’incidenza della sindrome di Holmes-Adie (pupilla tonica + areflessia tendinea) è 4,7/100.000, la prevalenza 2/1.000/anno, più frequente nelle donne (2,6:1), l’80% è unilaterale. 2)
Può verificarsi unilateralmente o bilateralmente. Nei casi unilaterali, la causa è spesso un disturbo afferente o una lesione del ganglio ciliare/delle fibre postgangliari (pupilla tonica di Adie). Nei casi bilaterali, la causa è una lesione afferente bilaterale o una lesione dorsale del mesencefalo (sindrome di Parinaud, pupilla di Argyll Robertson).
La LND stessa è spesso asintomatica, mentre i sintomi della malattia di base sono predominanti.
Ad esempio, un uomo di 62 anni (ipertensione, diabete) ha sviluppato una sindrome di Parinaud a causa di una microangiopatia ipertensiva nella regione talamica e putaminale, presentando paralisi dello sguardo verso l’alto, nistagmo di convergenza-retrazione e LND. 1) Una donna di 34 anni presentava una pupilla destra di 5 mm (sinistra 4 mm), riflesso fotomotore destro lento e movimenti vermicolari, con riflesso di vicinanza normale bilateralmente, ed è stata diagnosticata con sindrome di Holmes-Adie. 2)
Si riferisce alla caratteristica per cui la costrizione pupillare in risposta a uno stimolo da vicino avviene lentamente e, dopo aver guardato in lontananza, la pupilla rimane ristretta per un po’ e ritorna lentamente alle dimensioni originali. «Tonico» significa «che reagisce lentamente». Questa tonicità è più facilmente osservabile durante la dilatazione dopo la convergenza.
Le cause della LND sono classificate in tre categorie in base alla sede della lesione.
Lesione afferente
Definizione: Lesione delle cellule gangliari retiniche, del nervo ottico, del chiasma ottico, del tratto ottico o del corpo genicolato laterale.
Meccanismo: L’input del riflesso fotomotore viene interrotto, ma la risposta da vicino è preservata perché entra nel nucleo di Edinger-Westphal ventralmente.
Caratteristiche: Si verifica unilateralmente o bilateralmente. In caso di asimmetria, è accompagnata da RAPD.
Lesione dorsale del mesencefalo
Definizione: Lesione dell’area pretettale o vicino alla commessura posteriore.
Malattie rappresentative: Sindrome di Parinaud (i tumori della ghiandola pineale sono famosi ma in realtà rari; più comuni sono i disturbi microvascolari, la demielinizzazione e l’infiammazione) 1), pupilla di Argyll Robertson (recentemente spesso associata a diabete, malattie cerebrovascolari e demielinizzazione).
Caratteristiche: Provoca LND bilaterale.
Lesione efferente + rigenerazione aberrante
Definizione: Danno al ganglio ciliare o alle fibre postgangliari seguito da rigenerazione aberrante.
Malattia rappresentativa: Pupilla tonica di Adie (spesso idiopatica; può anche essere causata da herpes zoster, encefalite, neurosifilide, diabete, collagenopatie, ecc.).
Sindromi correlate: Sindrome di Adie (pupilla tonica + anomalie dei riflessi tendinei), sindrome di Ross (+ ipotensione ortostatica e anomalie della sudorazione).
In uno studio di Shields et al. su 40 casi di sindrome di Parinaud (1991-2016), il 7,5% dei pazienti si è presentato con atassia come sintomo principale. 3)
Tradizionalmente associata alla neurosifilide (tabes dorsale), oggi è più spesso correlata a diabete, malattie cerebrovascolari e demielinizzazione. In assenza di miosi, si parla di ‘pseudo-pupilla di Argyll Robertson’, concetto simile alla pupilla del mesencefalo.
Nella diagnosi di LND, è necessario determinare prima la lateralità (unilaterale o bilaterale), poiché le cause centrali sono più spesso bilaterali.
Nel caso di Vimisha et al., l’instillazione di pilocarpina 0,125% ha confermato una miosi significativa della pupilla destra, portando alla diagnosi di sindrome di Holmes-Adie. 2)
Di seguito sono riportati i punti di diagnosi differenziale per ciascuna condizione patologica.
| Reperto | Pupilla tonica di Adie | Pupilla di Argyll Robertson | Pupilla tetta (Parinaud) |
|---|---|---|---|
| Lateralità | Unilaterale (80%) | Bilaterale | Bilaterale |
| Diametro pupillare a riposo | Midriasi moderata | Miosi estrema | Midriasi moderata |
| Tonicità | Presente | Assente | Assente |
| Ipersensibilità alla pilocarpina | Presente | Assente | Assente |
Non costituisce una base per una diagnosi definitiva. L’ipersensibilità da denervazione si verifica più facilmente a livello periferico (dopo il ganglio ciliare), ma può manifestarsi anche a livello centrale, pertanto questo test è considerato solo un ausilio diagnostico. Deve essere interpretato in combinazione con i reperti clinici tipici (movimenti vermicolari, paralisi segmentale, tonicità del riflesso di vicinanza) per una valutazione complessiva.
Non esiste un trattamento diretto per la LND stessa. Il trattamento della malattia di base è fondamentale.
La via del riflesso fotomotore è la seguente: fotorecettori retinici (coni e bastoncelli) → cellule gangliari retiniche (cellule W) → nervo ottico → chiasma ottico → diramazione dal tratto ottico prima del corpo genicolato laterale → area pretettale del mesencefalo → sinapsi → nucleo di Edinger-Westphal (EW) ipsilaterale (e in parte controlaterale attraverso la commessura posteriore) → nervo oculomotore → seno cavernoso e fessura orbitaria superiore → ganglio ciliare → nervi ciliari brevi → muscolo sfintere della pupilla.
Nell’uomo, il rapporto tra fibre incrociate e non incrociate è circa 1:1, e l’intensità del riflesso pupillare diretto e indiretto è pressoché uguale.
La via efferente del riflesso di accomodazione è comune a quella del riflesso pupillare, ma le fibre sopranucleari del riflesso di accomodazione dirette al nucleo di Edinger-Westphal decorrono ventralmente rispetto al tetto mesencefalico e alla commessura posteriore, attraverso cui passano le fibre afferenti del riflesso pupillare. Pertanto, una lesione dell’area del tetto mesencefalico provoca una dissociazione tra riflesso pupillare e riflesso di accomodazione.
Il 95% delle fibre parasimpatiche dal nucleo di Edinger-Westphal raggiunge il muscolo ciliare, responsabile dell’accomodazione, e il 5% raggiunge lo sfintere pupillare. Inoltre, nel ganglio ciliare, il rapporto tra neuroni coinvolti nel riflesso pupillare e quelli coinvolti nella risposta accomodativa è di 3:97, quindi anche se il riflesso pupillare è compromesso, la miosi da riflesso di accomodazione tende a essere preservata.
Questo rapporto è molto importante per il meccanismo di insorgenza della LND.
Riassunto nella tabella seguente.
| Meccanismo | Sede della lesione | Malattie rappresentative |
|---|---|---|
| Lesione afferente | Retina ~ corpo genicolato laterale | Neurite ottica, malattie retiniche |
| Lesione dorsale del mesencefalo | Tetto mesencefalico, commessura posteriore | Sindrome di Parinaud, pupilla di Argyll Robertson |
| Lesione efferente + rigenerazione aberrante | Ganglio ciliare / nervo postgangliare | Pupilla tonica di Adie |
Dettagli della lesione efferente e della rigenerazione aberrante: Dopo una lesione del ganglio ciliare o dei nervi postgangliari, se le fibre che in precedenza innervavano l’iride (sfintere pupillare) rigenerano in modo aberrante verso il corpo ciliare, il riflesso fotomotore rimane scarso ma il riflesso di vicinato si recupera. Ciò è dovuto al rapporto tra le fibre del nucleo di Edinger-Westphal che innervano il muscolo ciliare (95%) e quelle che innervano lo sfintere pupillare (5%).
Meccanismo della pupilla di Argyll Robertson: La lesione responsabile si trova nella regione pretettale dorsale del mesencefalo. La via del riflesso fotomotore è danneggiata, ma il riflesso di vicinato ventrale è preservato. Inoltre, è danneggiata anche l’inibizione sopranucleare del nucleo di Edinger-Westphal, portando a una tendenza al miosi per l’eccitazione del nucleo di EW.
Negli ultimi anni è stata dimostrata l’esistenza di cellule gangliari retiniche intrinsecamente fotosensibili contenenti melanopsina come fotopigmento. Esse innescano il riflesso fotomotore senza passare attraverso i fotorecettori e provocano una miosi lenta e sostenuta in risposta a una forte stimolazione luminosa blu a lunghezza d’onda corta (vicino a 470 nm). Si ritiene che siano principalmente coinvolte nella regolazione del ritmo circadiano, ma partecipano anche al controllo del riflesso fotomotore, i cui meccanismi dettagliati devono ancora essere chiariti.
Magdum & Aher (2024) hanno riportato il caso di un uomo di 62 anni con ipertensione e diabete, in cui una microemorragia ipertensiva nella regione talamica e putaminale ha causato la sindrome di Parinaud. 1) Classicamente, la sindrome di Parinaud è nota per i tumori della ghiandola pineale, ma questo caso mostra che in realtà è rara e che microangiopatie come ipertensione o diabete possono esserne la causa. La RM può rilevare microemorragie anche in presenza di fondo oculare normale. In presenza della triade paralisi dello sguardo verso l’alto, nistagmo di convergenza-retrazione e LND con deambulazione anomala, non si deve trascurare un esame neurologico approfondito.
Vimisha et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 34 anni con sindrome di Holmes-Adie che presentava anche anemia sideropenica, carenza di vitamina D3, artrite del ginocchio destro e condromalacia rotulea. 2) Hanno discusso le associazioni tra artrite reumatoide, sindrome dell’ovaio policistico e disfunzione autonomica, e tra endometriosi e pupilla tonica, mostrando che la sindrome di Adie può essere accompagnata da varie complicanze sistemiche. Nel decorso normale, la sindrome di Adie non è progressiva e la prognosi è buona, ma se si riscontrano reperti anomali aggiuntivi, è necessaria una valutazione sistemica.
