Pupilla di Adie (pupilla tonica)

Punti chiave a colpo d’occhio

La pupilla di Adie è una malattia in cui, a causa di un danno parasimpatico del ganglio ciliare, il riflesso fotomotore è assente o ridotto, ma il riflesso di vicinanza è preservato.
Circa l’80% dei casi è unilaterale, e colpisce più frequentemente le giovani donne (20-40 anni).
Il «movimento vermicolare» dovuto a paralisi segmentaria dello sfintere dell’iride e la dissociazione fotomotoria-vicinanza sono la chiave diagnostica.
Il test con instillazione di pilocarpina a bassa concentrazione (0,125%) mostra miosi ed è positivo in circa l’80% dei casi.
È una malattia benigna; in assenza di fotofobia grave, la regola è l’osservazione.
Se accompagnata da scomparsa dei riflessi osteotendinei profondi, si parla di sindrome di Holmes-Adie; se anche con anomalie della sudorazione, si parla di sindrome di Ross.
La paralisi dell’accomodazione può migliorare in alcuni mesi o anni, ma il recupero del riflesso fotomotore di solito non è atteso.

1. Cos’è la pupilla di Adie?

La pupilla tonica di Adie (Adie tonic pupil) è una malattia in cui, a causa di una denervazione parasimpatica, il riflesso fotomotore della pupilla colpita è assente o ridotto, mentre la risposta di vicinanza (accomodazione) mostra una buona e tonica miosi.

Il nome della malattia deriva da William John Adie, ed è stata riportata indipendentemente da Adie, Morgan, Symons e Holmes quasi contemporaneamente nel 1931. La prevalenza è di 2 per 1000 abitanti, con un rapporto donne-uomini di 2,6:1 (circa il 70% donne), e l’età media di insorgenza è di 32 anni. Circa l’80% dei casi è unilaterale, e la progressione verso la bilateralità avviene a un tasso del 4% all’anno.

Sindromi associate: le seguenti due sono importanti.

Sindrome di Holmes-Adie: pupilla di Adie con scomparsa o riduzione dei riflessi osteotendinei profondi. Considerata la forma completa.
Sindrome di Ross: raro disturbo del sistema nervoso autonomo periferico che include pupilla di Adie, areflessia, ipotensione ortostatica e anomalie della sudorazione. Finora sono stati riportati solo circa 60 casi in letteratura³⁾.

Q La pupilla di Adie si verifica solo in un occhio?

Circa l’80% dei casi è unilaterale. Tuttavia, l’evoluzione verso la bilateralità si verifica con un tasso del 4% all’anno, quindi durante il follow-up è necessario prestare attenzione anche ai cambiamenti pupillari dell’occhio controlaterale.

2. Principali sintomi e segni clinici

Fotografia clinica di una pupilla di Adie. Midriasi, riduzione del riflesso fotomotore, miosi da vicino, miosi dopo pilocarpina diluita.

Penney DC, et al. Abnormal pupils at the bedside: rapid recognition of neurologic and systemic emergencies in acute care settings. Int J Emerg Med. 2026. Figure 2. PMCID: PMC13015004. License: CC BY.

Quattro fotografie cliniche mostrano il confronto tra la midriasi a riposo, la ridotta risposta allo stimolo luminoso, la miosi durante la visione da vicino e la miosi dopo pilocarpina diluita. Questa immagine aiuta a comprendere visivamente la dissociazione luce-vicino e l’ipersensibilità da denervazione caratteristiche della pupilla di Adie.

Sintomi soggettivi

Fotofobia (abbagliamento) : a causa dell’alterazione del riflesso fotomotore, si verifica disagio in ambienti luminosi.
Visione offuscata, affaticamento oculare, difficoltà nei lavori da vicino : spesso accompagnata da paralisi dell’accomodazione, con conseguente riduzione dell’acuità visiva durante la visione da vicino o il cambio di messa a fuoco.
Anisocoria : il paziente può notarla guardandosi allo specchio, oppure viene segnalata da altri, portando a una visita.
Difficoltà di adattamento al buio : a causa della midriasi dell’occhio affetto, l’adattamento ai cambiamenti di luminosità è ritardato.

Segni clinici (osservati dal medico durante l’esame)

Midriasi moderata e irregolarità pupillare : in condizioni di luce intensa l’anisocoria è evidente. La paralisi segmentale dello sfintere dell’iride porta a una forma irregolare della pupilla.
Movimenti vermicolari : segno caratteristico osservato alla lampada a fessura. A causa della contrazione dei segmenti sani residui dello sfintere, l’iride presenta ondulazioni simili a un verme che striscia.
Dissociazione luce-vicino (light-near dissociation) : il riflesso fotomotore è ridotto o assente, ma il riflesso di vicinanza (miosi da convergenza) è preservato. La reazione pupillare più tonica è facilmente osservabile durante la dilatazione dopo la risposta di vicinanza.
Reazione tonica : una volta contratta, la pupilla impiega tempo a dilatarsi e lo stato di miosi si mantiene a lungo. Questa è l’origine del termine «tonica».
Cambiamenti cronici: Inizialmente la midriasi è evidente, ma nella fase cronica, con il progredire della rigenerazione anomala, la pupilla dell’occhio affetto tende a diventare più piccola.

Q Cosa succede alla pupilla in caso di cronicizzazione?

Inizialmente l’occhio affetto presenta midriasi e l’anisocoria rispetto al lato controlaterale è marcata, ma nel decorso cronico la pupilla affetta tende a restringersi. Si ritiene che ciò sia dovuto alla rigenerazione anomala delle fibre nervose parasimpatiche provenienti dal corpo ciliare che innervano lo sfintere pupillare.

3. Cause e fattori di rischio

La maggior parte dei casi è idiopatica (causa sconosciuta) e la lesione responsabile si trova nel ganglio ciliare periferico e nei nervi ciliari brevi posteriori.

Le cause identificabili includono:

Infezioni: virali (herpes zoster, varicella, influenza, ecc.), batteriche (neurosifilide)
Traumi e interventi chirurgici: chirurgia oculistica, trauma orbitario
Associazione con malattie sistemiche: sindrome di Fisher, encefalite, degenerazione spinocerebellare, diabete, collagenopatie, sclerosi multipla
Altro: vasospasmo emicranico, tumori (tumore orbitario, paraneoplastico)

Per quanto riguarda l’eziologia della sindrome di Ross, è stata proposta la teoria che una predisposizione genetica si combini con fattori ambientali (come infezioni virali). Sono stati riportati casi di sindrome di Ross in gemelli monozigoti e casi dopo infezione da citomegalovirus, suggerendo il coinvolgimento di fattori sia genetici che infettivi³⁾.

Per quanto riguarda la pupilla tonica dopo infezione da COVID-19, dalla pandemia di COVID-19 sono stati riportati diversi casi con meccanismo immuno-mediato, ed è sempre più riconosciuta come complicanza neuro-oftalmologica post-infettiva^{1, 2)}.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi è facile quando sono presenti i sintomi tipici (paralisi segmentale, movimenti vermicolari, dissociazione luce-vicinanza).

Diagnosi farmacologica

Il test di instillazione di pilocarpina a bassa concentrazione è il più ampiamente utilizzato.

Concentrazione: 0,125% (preparato diluendo una soluzione all’1% con soluzione fisiologica sterile) o 0,1%
Valutazione: verificare la presenza di miosi 30-60 minuti dopo l’instillazione
Principio: a causa dell’ipersensibilità da denervazione, anche una bassa concentrazione che non provoca reazione in un occhio normale causa miosi nell’occhio affetto
Sensibilità: positiva in circa l’80% dei casi

Diagnosi differenziale

È necessaria una diagnosi differenziale, principalmente per le malattie che presentano dissociazione luce-vicinanza.

Pupilla di Adie

Lesione: ganglio ciliare (periferico)

Diametro pupillare: midriasi moderata, forma irregolare

Lateralità: per lo più unilaterale (circa 80%)

Tonico : sì (miosi prolungata)

Risposta alla pilocarpina : miosi a bassa concentrazione

Pupilla di Argyll Robertson

Lesione : area pretettale del mesencefalo (sifilide)

Diametro pupillare : miosi grave bilaterale

Lateralità : bilaterale

Tonico : no

Risposta alla pilocarpina : nessuna risposta a bassa concentrazione

Pupilla tetta

Lesione : mesencefalo dorsale (tumore pineale, ecc.)

Diametro pupillare : midriasi moderata

Lateralità : bilaterale

Sindrome di Parinaud : spesso associata

Tonico : no

Altre diagnosi differenziali includono la rigenerazione aberrante del nervo dopo paralisi del nervo oculomotore, trauma o tumore orbitario, infezione da varicella-zoster, sindrome di Fisher, malattia di Charcot-Marie-Tooth e neurosarcoidosi.

Il test sierologico per la sifilide (RPR), la verifica dell’anamnesi di diabete, traumi e malattie neurologiche aiutano nella diagnosi. In caso di sospetta sindrome di Ross, il test di Minor (test iodio-amido) rileva le aree di anidrosi ³⁾.

Q Se il test con pilocarpina collirio è negativo, si può escludere la pupilla di Adie?

Non si può escludere. Nella fase acuta, l’ipersensibilità da denervazione non è ancora stabilita, quindi il test può essere negativo. Se i reperti clinici (movimento vermicolare, paralisi segmentale) sono tipici, è possibile diagnosticare clinicamente la pupilla di Adie anche con test negativo. È utile anche ripetere il test regolarmente.

5. Trattamento standard

La pupilla di Adie è una malattia benigna. Per la maggior parte dei pazienti, la strategia di base consiste nello spiegare che si tratta di una malattia benigna e nell’effettuare un follow-up.

Gestione della fotofobia: In caso di fotofobia grave, la somministrazione locale di pilocarpina collirio allo 0,125-0,25% può alleviare i sintomi. Anche la somministrazione locale di fisostigmina è un’opzione. L’uso di occhiali da sole o lenti a contatto con iride può aiutare ad alleviare la fotofobia.
Gestione della paralisi accomodativa: Per i pazienti con paralisi accomodativa persistente, l’uso di occhiali per vicino o lenti bifocali smerigliate può essere d’aiuto.
In caso di sindrome di Adie (con areflessia tendinea): Nella sindrome di Holmes-Adie con areflessia tendinea, considerare l’invio a un neurologo.
In caso di malattia sistemica sottostante: Se viene identificata una causa (diabete, sifilide, ecc.), il trattamento di tale malattia è prioritario.

Decorso: La paralisi accomodativa può migliorare in alcuni mesi o anni. D’altra parte, il riflesso pupillare alla luce di solito non si riprende. La prognosi in caso di malattia sistemica associata non è sempre favorevole; è importante la gestione della malattia di base.

Trattamento dell’iperidrosi compensatoria nella sindrome di Ross: Si utilizzano glicopirrolato topico, crema al cloruro di alluminio e iniezioni di tossina botulinica. Per i pazienti gravi che desiderano un intervento chirurgico, anche la simpaticectomia toracica è un’opzione ³⁾.

Q La vista si riprende senza trattamento?

La visione offuscata e i disturbi della visione da vicino dovuti alla paralisi accomodativa possono migliorare in alcuni mesi o anni. Tuttavia, il riflesso pupillare alla luce di solito non si riprende, quindi non ci si può aspettare una normalizzazione della reazione pupillare alla luce. Spesso non porta a gravi deficit visivi ed è una malattia benigna che può essere monitorata con tranquillità.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

Due meccanismi principali svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della pupilla di Adie: la “ipersensibilità da denervazione” e la “rigenerazione aberrante”.

Contesto anatomico parasimpatico: Il 95% delle fibre parasimpatiche che originano dal nucleo di Edinger-Westphal (EW) del nervo oculomotore raggiunge il muscolo ciliare (coinvolto nell’accomodazione), il 5% lo sfintere pupillare (coinvolto nel riflesso fotomotore). Il rapporto tra neuroni coinvolti nel riflesso fotomotore e quelli coinvolti nella risposta accomodativa nel ganglio ciliare è 3:97, il che significa che le fibre del riflesso fotomotore sono originariamente in minoranza.

Il decorso della malattia procede nel seguente ordine:

Danno al ganglio ciliare: Il ganglio ciliare o i nervi ciliari brevi posteriori vengono danneggiati a causa di infezione virale, trauma, cause idiopatiche, ecc.
Insorgenza di ipersensibilità da denervazione: Dopo il danno, si verifica una up-regolazione dei recettori postsinaptici, portando a ipersensibilità verso agenti colinergici a bassa concentrazione. Questa è la base della diagnosi farmacologica.
Rigenerazione aberrante: Durante la rigenerazione delle fibre parasimpatiche danneggiate, le fibre che dovrebbero innervare il muscolo ciliare (maggioranza) innervano lo sfintere pupillare. Poiché il numero di fibre dirette al muscolo ciliare è circa 30 volte maggiore di quelle dirette all’iride, dopo la rigenerazione aberrante le fibre di origine ciliare controllano la pupilla → con stimolo da vicino si verifica una forte miosi, mentre il riflesso fotomotore non si ripristina. Questo è il meccanismo della dissociazione luce-vicino.

Spiegazione neuroanatomica della dissociazione luce-vicino: Le fibre sopranucleari per la risposta da vicino al nucleo EW decorrono ventralmente al tetto mesencefalico e alla commessura posteriore, attraverso cui passano le fibre afferenti del riflesso fotomotore. Pertanto, una lesione del tetto (centrale) può causare una dissociazione simile, ma nella pupilla di Adie la lesione è nel ganglio ciliare (periferico), che è un punto chiave per la diagnosi differenziale.

Meccanismo correlato al COVID-19: Nella pupilla tonica dopo infezione da SARS-CoV-2, sono stati proposti tre meccanismi: invasione nervosa diretta del virus, disfunzione endoteliale e neurotossicità dovuta a infiammazione eccessiva/rilascio di citochine¹⁾.

Patologia della sindrome di Ross: Si ritiene che i neuroni dei gangli spinali posteriori e il sistema parasimpatico abbiano un’origine comune dalle cellule della cresta neurale, e questo è proposto come ipotesi per spiegare la perdita dei riflessi tendinei nella sindrome di Ross³⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Pupilla tonica dopo infezione da COVID-19

Dopo la pandemia di COVID-19, sono stati riportati numerosi casi di pupilla tonica come complicanza neuro-oftalmologica post-infezione.

Quijano-Nieto et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 36 anni che ha sviluppato una pupilla tonica bilaterale 17 giorni dopo un’infezione da COVID-19 (PCR positiva)¹⁾. La risonanza magnetica cerebrale, gli esami del sangue e l’esame del liquido cerebrospinale erano normali. L’instillazione di pilocarpina allo 0,125% ha provocato una forte miosi in entrambi gli occhi. Si sospetta un meccanismo immuno-mediato.

Gopal et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 37 anni che ha sviluppato una pupilla tonica dell’occhio destro tre settimane dopo un’infezione da COVID-19²⁾. La pupilla destra misurava 5,5 mm, con movimenti vermicolari e contrazione segmentale. L’instillazione di pilocarpina allo 0,1% ha provocato miosi. La risonanza magnetica cerebrale e orbitaria non ha mostrato reperti significativi, e si ipotizza una risposta immunitaria post-infettiva come causa.

Sindrome di Ross e sinucleinopatia

Ahmad et al. (2022) hanno riportato due casi di sindrome di Ross diagnosticati nella stessa struttura entro un mese³⁾. Il caso 1 (donna di 24 anni) presentava la triade: pupilla tonica sinistra, areflessia del tendine d’Achille destro e anidrosi segmentale fino al livello T4. Il caso 2 (donna di 42 anni) era una ‘sindrome di Ross plus’ con pupilla tonica bilaterale, areflessia dei tendini degli arti inferiori e sindrome di Horner associata.

È stato proposto che la sindrome di Ross possa essere una sinucleinopatia, al pari del morbo di Parkinson, della demenza a corpi di Lewy e dell’atrofia multisistemica³⁾. È stato anche suggerito che la sindrome di Ross, la sindrome di Holmes-Adie e la sindrome di Arlecchino potrebbero essere fenotipi diversi dello stesso processo patologico, e si prevede una futura unificazione di questi concetti di malattia.

8. Riferimenti

Quijano-Nieto BA, Córdoba-Ortega CM. Tonic pupil after COVID-19 infection. Arch Soc Esp Oftalmol. 2021;96(7):353-355.
Gopal M, Ambika S, Padmalakshmi K. Tonic Pupil Following COVID-19. J Neuroophthalmol. 2021;41:e764-e766.
Ahmad R, Saurabh K. Two Cases of Tonic Pupil: Ross and Ross Syndrome Plus. Cureus. 2022;14(2):e22305.