La sarcoidosi è una malattia infiammatoria cronica di origine sconosciuta caratterizzata da granulomi non caseosi. Polmoni, pelle e occhi sono gli organi più colpiti, ma il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) e/o periferico (SNP) è chiamato neurosarcoidosi (NS). Può accompagnare la sarcoidosi sistemica o colpire isolatamente il sistema nervoso.
In Giappone, la sarcoidosi è relativamente comune e rappresenta la prima causa di uveite. Colpisce più spesso gli uomini intorno ai 20 anni, mentre le donne presentano due picchi: intorno ai 20 anni e tra i 50 e i 60 anni.
Lesioni neurologiche si riscontrano nel 5–15% dei pazienti con sarcoidosi4)7). All’autopsia si trovano segni di neurosarcoidosi fino al 25% dei casi, suggerendo una possibile alta frequenza di casi latenti. In circa il 70% dei casi, i sintomi neurologici sono il primo segno della malattia3).
I sintomi della NS sono vari a seconda della sede della lesione. Vanno da un singolo sintomo a sintomi complessi che coinvolgono più organi.
Sintomi generali e aspecifici
Neuropatia dei nervi cranici
Sintomi neuro-oftalmologici
Sintomi meningei
Sintomi spinali e neuropatici periferici
Sintomi endocrini
Sintomi associati alla vasculite
Crisi epilettiche
Principali reperti delle lesioni del SNC
Potenziamento leptomeningeo diffuso : il reperto più frequente alla RM con gadolinio.
Potenziamento dei nervi cranici : potenziamento dei nervi cranici, inclusi il facciale e l’ottico.
Lesioni cerebrali simil-tumorali : singole o multiple. Facilmente confuse con tumori o metastasi.
Idrocefalo : tipo comunicante e non comunicante. Presente nel 57% dei casi2).
Reperti oculari (6 criteri IWOS)
Uveite anteriore granulomatosa : precipitati corneali a grasso di montone, noduli dell’iride.
Noduli dell’angolo o sinechie anteriori periferiche a tenda : reperti caratteristici del segmento anteriore.
Opacità vitreali a grumi : opacità a forma di palla di neve o a collana.
Perivasculite retinica : perivasculite e noduli principalmente sulle vene.
Macchie essudative coroidali a cera : o lesioni atrofiche simili a cicatrici da fotocoagulazione.
Granuloma del disco ottico o granuloma coroidale : arrossamento e gonfiore del disco ottico.
4 pattern di RM midollare (PMC11213433)6)
Reperti associati indicativi di sarcoidosi oculare : cheratocongiuntivite secca, episclerite/sclerite, gonfiore lacrimale, paralisi facciale.
Complicanze della sarcoidosi oculare : edema maculare cistoide, membrana epiretinica, glaucoma secondario, cataratta complicata.
Caratteristiche della neuropatia ottica : il 28% si manifesta bilateralmente in sequenza, il 37% presenta gonfiore del disco ottico, il 4% perineurite ottica10).
L’uveite è la più frequente, caratterizzata da uveite anteriore granulomatosa con precipitati corneali a grasso di montone e noduli iridei. Due o più dei 6 criteri IWOS (uveite anteriore granulomatosa, noduli dell’angolo, opacità vitreali a grumi, perivasculite retinica, macchie essudative coroidali a cera, granuloma del disco ottico/coroidale) fanno sospettare una sarcoidosi oculare. Nella neuropatia ottica, il 28% si manifesta bilateralmente10).
L’eziologia della sarcoidosi non è chiara. La formazione di granulomi non caseosi mediante una risposta immunitaria cellulo-mediata Th1 (allergia di tipo IV) è la patologia di base. Si ipotizza un’iperattivazione di macrofagi e linfociti T dovuta a esposizione prolungata a stimoli antigenici. In Giappone, ci sono rapporti che indicano il coinvolgimento di Propionibacterium acnes.
La diagnosi di NS si basa sulla combinazione di diversi quadri clinici e risultati di esami. Per la diagnosi definitiva è necessaria la conferma istologica di granulomi non caseosi, ma poiché la biopsia del SNC comporta rischi, vengono utilizzati diversi criteri diagnostici.
| Grado di certezza | Requisiti principali |
|---|---|
| Certo (Definite) | Granuloma non caseoso alla biopsia del SNC + sintomi clinici + esclusione di altre malattie |
| Probabile (Probable) | Prova tissutale di sarcoidosi sistemica + segni di infiammazione del SNC agli esami |
| Possibile (Possible) | I reperti clinici sono suggestivi ma non soddisfano i criteri di cui sopra |
La conferma di granuloma non caseoso è il gold standard. La biopsia del SNC è ideale ma invasiva; si considerano alternative in altre sedi (linfonodo, cute, congiuntiva, biopsia polmonare transbronchiale).
La diagnosi definitiva richiede la conferma istologica di granulomi non caseosi mediante biopsia del SNC. Tuttavia, a causa della sua invasività, nella pratica si utilizza spesso un approccio diagnostico graduale che combina analisi del liquido cerebrospinale (proteine elevate, linfocitosi), RM con gadolinio, dosaggio sierico di ACE e sIL-2R e TC del torace (conferma di BHL). Se i granulomi non caseosi sono confermati in altri siti (linfonodi, pelle, biopsia transbronchiale, ecc.), è possibile una diagnosi probabile.
La malattia ha un decorso fluttuante, quindi nei casi lievi si può attendere una remissione spontanea e si può osservare solo con colliri steroidei. Nei casi gravi si somministrano steroidi sistemici.
Infiammazione del segmento anteriore
Infiammazione del segmento posteriore (casi gravi)
Di seguito è riportato un esempio di prescrizione di prednisolone a dosaggio decrescente.
| Periodo | Dose |
|---|---|
| 2 settimane | 30 mg/die |
| 1 mese | 20 mg/die |
| 1 mese | 15 mg/die |
| 1 mese | 10 mg/die |
| 1 mese | 7,5 mg/die |
| 1 mese | 5 mg/die |
| 1 mese | 5 mg a giorni alterni |
Trattamento delle complicanze oculari
Prima linea
Corticosteroidi orali : Prima linea per casi lievi-moderati.
Corticosteroidi endovenosi (pulse) : Casi gravi o resistenti agli steroidi. Metilprednisolone 1 g × 5 giorni → prednisolone orale 1 mg/kg6).
Seconda linea
Metotrexato (MTX) : Immunosoppressore più utilizzato. Associato agli steroidi a causa del ritardo nell’effetto.
Azatioprina, micofenolato mofetile : In alternativa o in aggiunta al MTX.
Terza linea
Infliximab : Inibitore del TNF-α. Utilizzato anche in caso di vasculite cerebrale associata.
Adalimumab : Anch’esso inibitore del TNF-α. Uso crescente nei casi refrattari.
Casi con vasculite cerebrale : Combinazione di glucocorticoidi + MTX/ciclofosfamide/infliximab come strategia terapeutica principale7). L’hazard ratio di eventi cerebrovascolari entro 5 anni dalla diagnosi di sarcoidosi è 10,06, significativamente elevato7).
Epilessia associata: aggiungere un farmaco antiepilettico come il levetiracetam5).
In caso di panipopituitarismo da lesione ipofisaria, è necessaria una sostituzione ormonale con idrocortisone, levotiroxina e desmopressina (diabete insipido). Il danno nervoso è spesso irreversibile e può richiedere una sostituzione per tutta la vita4).
Dipende molto dall’attività della malattia. Nella sarcoidosi oculare, il prednisolone viene tipicamente iniziato a 30 mg e ridotto gradualmente fino a 5 mg a giorni alterni in circa 7 mesi. Nei casi gravi o recidivanti, può essere necessaria una dose di mantenimento a lungo termine (5-10 mg/die). La neurosarcoidosi spesso presenta recidive e remissioni, rendendo indispensabile un follow-up a lungo termine.
Le cellule Th1 rilasciano IL-2 e IFN-γ, reclutando e attivando i macrofagi. I macrofagi attivati secernono citochine, mantenendo la formazione persistente di granulomi. Istologicamente, le cellule epitelioidi e le cellule giganti multinucleate formano il centro, con accumulo di linfociti, plasmacellule e mastociti alla periferia. All’interno delle cellule giganti multinucleate si possono talvolta osservare corpi asteroidi.
I granulomi si formano all’interno o intorno alla parete vascolare, in particolare nelle piccole arterie perforanti. L’hazard ratio di eventi cerebrovascolari entro 5 anni dalla diagnosi di sarcoidosi è 10,06, indicando un rischio significativamente elevato di complicanze cerebrovascolari 7).
La distruzione infiammatoria della mielina è predominante. La biopsia nervosa e muscolare conferma granulomi epineurali e infiltrazione endoneurale 6).
Si verificano ostruzione del flusso del liquido cerebrospinale (CSF) dovuta a cicatrizzazione granulomatosa delle meningi e alterazione dell’assorbimento del CSF dovuta a infiammazione dei villi aracnoidei. Possono verificarsi entrambe le forme, comunicante e non comunicante 2).
L’infiltrazione granulomatosa dell’ipotalamo, del peduncolo ipofisario e dell’ipofisi compromette l’asse endocrino. In caso di danno grave, può verificarsi diabete insipido centrale con Na 168 (ipernatriemia) 4).
La tecnica di imaging della parete vascolare con RM promette di migliorare l’accuratezza diagnostica della NS associata a vasculite.
Nella revisione sistematica di Focke et al. (2025), la risonanza magnetica VWI ha rilevato lesioni della parete vascolare in 9 su 13 pazienti con NS (69%) 7). Questa tecnica potrebbe visualizzare l’infiammazione della parete vascolare, difficile da rilevare con la RM convenzionale con gadolinio.
Neopterina e lisozima nel liquido cerebrospinale sono considerati biomarcatori della NS associata a vasculite.
Focke et al. (2025) hanno riportato che nella NS associata a vasculite, la neopterina nel liquido cerebrospinale era elevata nel 100% dei casi (media 5,2 ng/ml) e il lisozima nel 75% (media 4,25 mg/l) 7). Questi marcatori potrebbero diventare strumenti diagnostici.
Come alternativa alla FDG-PET, vengono esplorate l’imaging del recettore della somatostatina e la PET mirata a CXCR4 (espresso sui macrofagi attivati).
Gli inibitori JAK come tofacitinib e baricitinib sono in fase esplorativa per l’applicazione nella sarcoidosi refrattaria.
Sono stati riportati miglioramenti sintomatici in alcuni casi di NS refrattaria, ma il ruolo del rituximab nella NS è attualmente incerto 6).
