Il craniofaringioma (CP) è un raro tumore soprasellare che origina dall’epitelio residuo della tasca di Rathke. Istologicamente è classificato come tumore benigno di grado I OMS.
Costituisce l’1,2–4,6% di tutti i tumori intracranici, con un’incidenza annuale stimata di 0,5–2,5 casi per milione di abitanti. Negli adulti, l’incidenza è di 0,5–2 casi per milione di anni-persona, senza differenze di sesso, razza o area geografica 1). La distribuzione per età è bimodale, con picchi tra 5–14 anni e 50–74 anni 1).
Esistono principalmente due tipi istologici.
L’importanza oftalmologica deriva dalla posizione anatomica del tumore. Il craniofaringioma soprasellare è vicino al chiasma ottico, al nervo ottico e all’ipofisi, quindi i disturbi visivi sono uno dei principali sintomi iniziali. Il 40–70% dei pazienti presenta sintomi visivi, e negli adulti i disturbi visivi sono il sintomo principale più comune (40–84%) 1).
Il tumore si sviluppa nella regione soprasellare (immediatamente sotto o intorno al chiasma ottico) e comprime il chiasma e i nervi ottici. Spesso è asintomatico fino a quando non raggiunge i 3 cm o più, e i disturbi visivi sono spesso il primo segno.
Il craniofaringioma comprime il chiasma ottico dall’alto verso il basso. Di conseguenza, le fibre incrociate del chiasma, in particolare le fibre nervose retiniche infero-nasali, vengono danneggiate per prime, determinando un’emianopsia bitemporale che inizia dal quadrante inferiore. Ciò è in contrasto con l’adenoma ipofisario, che comprime il chiasma dal basso e causa un’emianopsia bitemporale a prevalenza superiore. Nei casi avanzati, possono verificarsi scotoma giunzionale, neuropatia ottica e raramente lesione del tratto ottico.
L’infiltrazione del seno cavernoso può causare oftalmoplegia.
Il craniofaringioma comprime il chiasma dall’alto, causando un’emianopsia bitemporale che inizia dal basso. L’adenoma ipofisario comprime il chiasma dal basso, causando un’emianopsia temporale a prevalenza superiore. Questa differenza è un punto importante per la diagnosi differenziale.
Si ritiene che il craniofaringioma origini da residui epiteliali del dotto craniofaringeo (tasca di Rathke) durante lo sviluppo dallo stomodeo alla base del cervello5). Non sono stati identificati fattori di rischio specifici e non è chiara una predisposizione genetica.
Il contesto molecolare varia notevolmente a seconda del tipo istologico.
Tipo adamantinomatoso (ACP)
Mutazioni genetiche : Mutazioni attivanti dell’esone 3 del gene CTNNB1 si riscontrano fino al 96% dei casi1).
Vie di segnalazione : Attivazione costitutiva della via WNT tramite accumulo nucleare di β-catenina. Anche le vie EGFR e SHH sono sovraregolate.
Età di insorgenza : Tutte le età. Più comune nei bambini.
Tipo papillare (PCP)
Mutazioni genetiche : La mutazione BRAF V600E si riscontra nel 95-100% dei casi1)2).
Via di segnalazione : Attivazione costitutiva della via MAPK (Ras/Raf/MEK/ERK).
Età di insorgenza : Quasi esclusivamente negli adulti (40-55 anni).
Queste mutazioni di ACP e PCP non si sovrappongono sostanzialmente. Anche a livello epigenomico, i due formano cluster chiaramente distinti, e i profili di metilazione degli ACP adulti e pediatrici sono simili tra loro1).
Alcuni craniofaringiomi ectopici (che si verificano nel quarto ventricolo, nei seni paranasali, nell’orbita, ecc.) sono spiegati dalla teoria della traslocazione (translocation theory) dovuta a una migrazione anomala delle cellule della cresta neurale4)5).
La RM è l’esame di prima scelta. Una RM cranica con mezzo di contrasto valuta i tessuti molli, le componenti cistiche, la posizione del tumore e le strutture adiacenti.
La tabella seguente riassume le principali differenze tra i due tipi istologici alla RM e alla TC.
| Reperto | ACP | PCP |
|---|---|---|
| Segnale T1 | Iperintenso (componente cistica) | Tendenza all’ipointensità |
| Forma | Eterogenea, lobulata | Omogenea, sferica |
| Calcificazione | Frequente | Rara |
L’iperintensità in T1 è utile per differenziare ACP e PCP, con una sensibilità riportata del 73,3% e una specificità del 75% 1). La presenza di calcificazioni è confermata più chiaramente alla TC, con una sensibilità dell’83,3% e una specificità del 100% 1).
In tutti i pazienti con CP viene eseguita una valutazione degli ormoni del lobo anteriore e posteriore dell’ipofisi. In anatomia patologica, l’immunocolorazione (β-catenina, BRAF V600E) e l’indice di marcatura MIB-1 (misura della proliferazione) sono utilizzati per la pianificazione del trattamento e la previsione delle recidive 1).
Il trattamento di prima linea è la resezione chirurgica. Il craniofaringioma aderisce fortemente al chiasma ottico, all’ipofisi e all’ipotalamo, e l’asportazione completa è spesso difficile. È importante notare che il recupero visivo postoperatorio è spesso meno buono rispetto agli adenomi ipofisari.
I principali approcci chirurgici sono i seguenti:
Chirurgia endoscopica transnasale transfenoidale (EET)
Indicazioni: Tumori sellari e soprasellari. Il suo utilizzo è in aumento grazie ai recenti progressi tecnici1).
Caratteristiche: Mininvasiva. Buon accesso alla superficie inferiore del chiasma ottico.
Chirurgia transcranica
Tipi: Pterionale, subfrontale, transcallosale, ecc.1).
Caratteristiche: Scelta in base a dimensioni, posizione e grado di adesione del tumore.
Il confronto tra resezione totale (GTR) e subtotale (STR) mostra un tasso di recidiva inferiore per la GTR (GTR 9,9-25% vs STR 33-94,2%), ma un rischio maggiore di diabete insipido, disturbi visivi e insufficienza ipofisaria1). La sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni è riportata come 75,0% per GTR vs 25,0% per STR1). In caso di idrocefalo associato, considerare uno shunt preoperatorio.
Si raccomanda di eseguire una valutazione di base preoperatoria con campo visivo e OCT.
Utilizzata per tumori residui dopo resezione subtotale o recidive. La protonterapia è raccomandata in quanto preserva le strutture adiacenti. Rispetto alla fotonterapia, ridurrebbe l’incidenza di tumori secondari fino a 15 volte. Uno studio retrospettivo su 91 adulti riporta tassi di controllo locale a 5 e 10 anni rispettivamente del 100% e del 94%1).
Il tasso di recidiva dopo resezione chirurgica è elevato, dal 9 al 51%. Oltre agli esami di imaging regolari, è importante proseguire la valutazione oftalmologica con esame del campo visivo e OCT. La sopravvivenza a 5 anni è dell’83,9%, quella a 2 anni di circa l’89,5%.
La rimozione tempestiva del tumore può ridurre o migliorare la funzione visiva. Si riporta che il 38-42% degli adulti sperimenta un miglioramento visivo dopo l’intervento. Tuttavia, nei casi con atrofia ottica chiaramente avanzata, la prognosi è spesso sfavorevole e il recupero è generalmente meno buono rispetto a dopo un intervento per adenoma ipofisario.
Il chiasma ottico si trova direttamente sopra l’ipofisi e ha una struttura in cui le fibre retiniche nasali si incrociano mentre quelle temporali passano senza incrociarsi. Il craniofaringioma comprime il chiasma ottico dall’alto verso il basso dalla regione soprasellare. Di conseguenza, le fibre retiniche nasali inferiori, che decorrono ventralmente (inferiormente) al chiasma, vengono danneggiate preferenzialmente, causando un’emianopsia bitemporale che inizia dal campo visivo temporale inferiore.
Con la progressione, quando le fibre non incrociate vengono danneggiate, il difetto si estende anche al campo visivo nasale. In caso di estensione al tratto ottico, si verifica un’emianopsia omonima controlaterale e può comparire un RAPD nell’occhio controlaterale.
Per la mutazione BRAF V600E del CP papillare, la terapia combinata con inibitore BRAF e inibitore MEK sta attirando l’attenzione.
Yu et al. (2024) hanno somministrato vemurafenib 960 mg due volte al giorno + cobimetinib 60 mg una volta al giorno (ciclo di 28 giorni) a un uomo di 45 anni con PCP nel terzo ventricolo 2). Il tumore si è ridotto drasticamente da 2,3×2,3×3,0 cm a 0,4×0,3×0,3 cm ed è rimasto stabile per 29 mesi dopo la sospensione del trattamento. I principali effetti collaterali sono stati diarrea, nausea e ipertensione.
È in corso uno studio clinico di fase II (NCT03224767) per valutare l’efficacia della combinazione vemurafenib + cobimetinib in pazienti con PCP 2). Se ne sta valutando anche l’uso come terapia neoadiuvante 1).
Questo trattamento è applicabile solo ai PCP con mutazione BRAF V600E positiva e non è indicato per l’ACP.
Sono indicati nei casi di CP papillare (PCP) con mutazione BRAF V600E positiva. Circa il 95–100% dei PCP presenta questa mutazione. Il tipo adamantinomatoso (ACP) non presenta questa mutazione, quindi la terapia con inibitori BRAF/MEK non è indicata2). Attualmente si tratta di un trattamento in fase di ricerca/sperimentale e non fa parte della terapia standard.
