Neurocitoma centrale

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• Il neurocitoma centrale (CN) è un raro tumore cerebrale benigno (grado II OMS) che origina principalmente dai ventricoli laterali, rappresentando lo 0,1-0,5% di tutti i tumori cerebrali.
• Colpisce prevalentemente giovani adulti tra i 20 e i 40 anni, senza differenze di sesso.
• L’ipertensione endocranica da idrocefalo ostruttivo è il principale meccanismo patogenetico, con cefalea, nausea e papilledema come sintomi tipici.
• Il 37% dei pazienti presenta sintomi visivi (visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, diplopia) e fino al 43% presenta papilledema.
• Per la diagnosi definitiva è essenziale l’esame immunoistochimico, in particolare la positività per la sinaptofisina.
• La resezione totale (GTR) è il trattamento standard, con una sopravvivenza a 5 anni superiore al 90% dopo GTR e una prognosi favorevole.
• Le tecniche di biologia molecolare (profilazione della metilazione del DNA) stanno rivelando casi in cui la diagnosi patologica convenzionale viene rivista.

1. Cos’è il neurocitoma centrale?

Il neurocitoma centrale (CN) è un tumore neuronale benigno primitivo del sistema nervoso centrale (SNC), corrispondente al grado II della classificazione OMS. Fu descritto per la prima volta nel 1982 da Hassoun et al., rappresentando un concetto di malattia relativamente nuovo. Nella 5ª edizione della classificazione OMS del 2021, è inserito nella categoria dei tumori neuronali e misti neuronali-gliali. ³⁾

Il CN è un tumore raro che rappresenta lo 0,1-0,5% di tutti i tumori cerebrali e meno dell’1% di tutti i tumori intracranici. ^{2, 3, 4)} La sede di origine è il ventricolo laterale nel 50% dei casi, ventricolo laterale e terzo ventricolo nel 13%, solo terzo ventricolo nel 3%, e raramente il quarto ventricolo o sedi extraventricolari. ³⁾ Il diametro mediano del tumore è di 4,2 cm. ³⁾

L’età di predilezione è 20-40 anni (3ª-4ª decade) nei giovani adulti, senza differenze di sesso. ^{2, 3)} Le segnalazioni sono più frequenti nelle popolazioni asiatiche (Corea, India, Giappone) rispetto a quelle caucasiche. Le segnalazioni in Africa sono estremamente rare, con solo due casi in letteratura. ³⁾

Per quanto riguarda l’origine cellulare, l’ipotesi prevalente è che derivi dai neuroni del setto pellucido o dalle cellule subependimali dei ventricoli laterali, ma non esiste ancora una conclusione definitiva. ^{1, 3)}

Q Quanto è raro il neurocitoma centrale?

A

È un tumore raro che rappresenta lo 0,1-0,5% di tutti i tumori cerebrali. Colpisce prevalentemente giovani adulti tra i 20 e i 40 anni, senza differenze di sesso. Le segnalazioni sono relativamente più frequenti nelle popolazioni asiatiche. ³⁾

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il sintomo più comune è il mal di testa, causato dall’occlusione del forame di Monro da parte del tumore → idrocefalo ostruttivo → aumento della pressione intracranica. In diverse serie di casi, una cefalea progressiva nell’arco di settimane o mesi è stata registrata come sintomo iniziale. ^{1, 2, 4, 5)}

• Cefalea : dovuta all’idrocefalo ostruttivo. Spesso un dolore sordo frontale, aggravato dal movimento e dai cambi di posizione. ⁴⁾
• Nausea e vomito : frequenti in seguito all’aumento della pressione intracranica. ^{2, 4)}
• Disturbi visivi : il 37% dei pazienti con CN presenta disturbi visivi (serie di 32 casi). Includono visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e diplopia. ²⁾
• Cambiamenti cognitivi e comportamentali : sono stati riportati diminuzione della concentrazione e dimenticanze. ⁴⁾
• Atassia : può essere presente quando il tumore è grande. ²⁾
• Crisi epilettiche : raramente come sintomo iniziale. ³⁾
• Emiparesi : può verificarsi a causa dello spostamento della linea mediana e della compressione del parenchima cerebrale da parte di una grande massa, ma è una presentazione atipica. ³⁾

Complemento specialistico

Quando il tumore si sviluppa nel ventricolo laterale, possono verificarsi disturbi dell’olfatto e del gusto, emianopsia omonima e quadrantopsia omonima. La varietà dei sintomi può ritardare la diagnosi.

Segni clinici

L’edema papillare (papilla da stasi) è il segno oftalmologico più importante, osservato fino al 43% dei casi. ²⁾ È causato dall’aumento della pressione intracranica → aumento della pressione nello spazio subaracnoideo intorno al nervo ottico → compressione del nervo ottico → stasi del flusso assonale.

L’esame del fondo oculare rivela i seguenti segni:

• Arrossamento e gonfiore della papilla ottica : bilaterali. I bordi diventano sfumati.
• Emorragie e macchie bianche sulla papilla e intorno ad essa: alterazioni dovute alla diffusione dell’infiammazione.
• Dilatazione delle vene retiniche: riflette la stasi venosa.

Nelle fasi iniziali, i pazienti spesso lamentano solo un offuscamento visivo transitorio di pochi secondi. Se l’edema papillare persiste per diversi mesi, le emorragie e le macchie bianche vengono riassorbite, portando a un restringimento del campo visivo nasale inferiore o concentrico. Successivamente, la riduzione dell’acuità visiva diventa evidente. È importante un monitoraggio regolare del fondo oculare.

Esiste anche il rischio di edema papillare persistente → aumento della pressione intraoculare → ischemia ottica transitoria → improvvisa perdita della vista. Sono stati riportati anche difetti del campo visivo dovuti all’effetto massa del tumore. ²⁾

La paralisi del nervo abducente (segno di pseudolocalizzazione) può manifestarsi come sintomo neurologico non localizzato associato all’ipertensione endocranica generale.

Q Perché il neurocitoma centrale causa sintomi visivi?

A

Il tumore ostruisce il forame di Monro, causando idrocefalo ostruttivo e aumento della pressione intracranica. Ciò aumenta la pressione nello spazio subaracnoideo intorno al nervo ottico, portando a un ristagno del flusso assonale e alla formazione di edema papillare. Il 37% dei pazienti presenta sintomi visivi (visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, ecc.) e fino al 43% presenta edema papillare. ²⁾

3. Cause e fattori di rischio

Ad oggi non sono stati riportati fattori di rischio stabiliti per il CN. A causa della rarità del tumore, gli studi epidemiologici sono limitati e le associazioni con fattori genetici o ambientali non sono note.

Per quanto riguarda l’origine cellulare, l’ipotesi più accreditata è che derivi da cellule progenitrici bipotenti incorporate nella matrice periventricolare. ¹⁾ In fase iniziale, il tumore aderisce alla parete del ventricolo laterale con una base ampia, mentre l’adesione al setto pellucido è lieve. Con la crescita, il tumore si estende verso il setto pellucido e può raggiungere il ventricolo laterale controlaterale. ¹⁾

Negli ultimi anni si sono accumulate conoscenze sulle caratteristiche molecolari: il CN e l’EVN (neurocitoma extraventricolare) presentano profili di metilazione del DNA e profili del numero di copie diversi. ¹⁾ In alcuni CN sono stati riportati geni di fusione EWSR1-ATF1 e mutazioni MUTYH, ma non è stata identificata una mutazione driver definitiva.

Prevenzione e cura quotidiana

Non esiste un metodo di prevenzione stabilito. Se un giovane adulto presenta sintomi persistenti come mal di testa, nausea o riduzione della vista, si consiglia di consultare tempestivamente un neurologo o un neurochirurgo.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnostica per immagini

TC: la neoplasia appare come una massa iso-iperdensa con enhancement omogeneo dopo contrasto. Circa il 50% dei casi presenta calcificazioni. I tumori di grandi dimensioni possono presentare aree cistiche. ^{3, 4)}

RM: è l’esame di imaging più importante.

• T1-pesate: segnale iso-ipointenso. ^{2, 4)}
• T2-pesate: segnale iperintenso, disomogeneo. ²⁾
• Enhancement dopo contrasto: enhancement moderato-intenso. ^{1, 4)}
• Flow voids: riflettono la ricca vascolarizzazione del tumore. ²⁾
• DWI: generalmente non mostra restrizione della diffusione. ⁴⁾
• Perfusione: mostra vascolarizzazione moderata. ⁴⁾
• Morfologia tipica: massa solido-cistica ben delimitata, adesa al setto pellucido e occupante il ventricolo laterale. ^{2, 4)}

Le principali diagnosi differenziali all’imaging includono subependimoma, ependimoma, meningioma intraventricolare, papilloma del plesso coroideo, glioma, teratoma maligno e astrocitoma. ^{2, 4)}

Diagnosi istopatologica

La diagnosi definitiva si basa sull’esame istologico di una biopsia stereotassica o di un campione chirurgico.

I reperti microscopici sono i seguenti:

• Piccole cellule rotonde uniformi: disposte a densità moderata, con aspetto monotono. ³⁾
• Pattern a nido d’ape: citoplasma scarso e cromatina punteggiata, simile a un oligodendroglioma. ^{1, 2, 3)}
• Aloni perinucleari (perinuclear clearing) : aspetto cosiddetto a “uovo fritto”. ³⁾
• Matrice fibrillare (simile al neuropilo) : caratteristico sfondo fibrillare tra le cellule tumorali. ^{1, 2, 3)}
• Sottili capillari ramificati (chicken wire pattern) : formano una ricca rete vascolare. ^{2, 3)}
• Pseudorosette perivascolari : chiamate anche rosette pineocitomatose. ^{1, 2, 3)}
• Calcificazioni : possono includere calcificazioni a forma di corpi psammomatosi. ^{1, 2, 3)}
• Assenza di atipia, mitosi e necrosi : caratteristiche distintive del CN tipico non atipico.

Note sulla diagnosi intraoperatoria rapida

Il CN può assomigliare morfologicamente all’oligodendroglioma e all’ependimoma a cellule chiare, rendendo difficile la differenziazione su strisci intraoperatori e sezioni congelate. ²⁾ Poiché il risultato della diagnosi intraoperatoria rapida influisce direttamente sulla decisione dell’estensione della resezione, è necessaria cautela nel giudizio. L’immunoistochimica è indispensabile per la diagnosi finale.

Immunoistochimica

Di seguito sono riportati i marcatori immunoistochimici utili per la diagnosi differenziale.

Marcatore	CN	Oligodendroglioma	Ependimoma
Sinaptofisina	Positività diffusa	Negativo a debolmente positivo	Negativo a debolmente positivo
NeuN	Positivo	Negativo	Negativo
GFAP	Negativo nelle cellule tumorali	Negativo a debolmente positivo	Positivo
EMA	Negativo	Negativo	Positivo (punteggiato)
OLIG2	Negativo	Positivo	Negativo a debolmente positivo

La positività diffusa della sinaptofisina è il marcatore diagnostico più affidabile. ^{1, 2, 3, 4)} La positività di NeuN e NSE supporta anche la differenziazione neuronale. ^{2, 3, 4)} Il GFAP è negativo nelle cellule tumorali stesse, ma gli astrociti reattivi mescolati sono positivi. ^{1, 2, 3)}

L’indice di proliferazione Ki-67/MIB-1 è importante per la valutazione prognostica. Nel CN tipico non atipico, è spesso inferiore al 2-3%. ^{2, 3, 4)} I casi con MIB-1 LI <2% hanno una recidiva del 22%, mentre quelli con MIB-1 LI >2% hanno una recidiva del 63%. ³⁾ Oltre il 5%, si deve considerare la possibilità di un CN atipico.

Diagnosi molecolare

Negli ultimi anni, il profilo di metilazione del DNA è emerso come un potente strumento per distinguere il CN dall’EVN (tumore neuronale extraventricolare) e per una diagnosi definitiva. ¹⁾ Anche con reperti istologici tipici, sono stati riportati casi in cui il tumore viene riclassificato in una classe di metilazione diversa. Il gene di fusione FGFR1-TACC1 è un marcatore caratteristico dell’EVN e talvolta può essere rilevato in tumori che assomigliano al CN. ¹⁾

Q Qual è il test più importante per la diagnosi definitiva del neurocitoma centrale?

A

L’esame immunoistochimico su biopsia stereotassica o campione chirurgico è la chiave per la diagnosi definitiva. La positività diffusa della sinaptofisina è il marcatore più affidabile, e il pattern NeuN positivo, GFAP negativo (cellule tumorali) e OLIG2 negativo supporta la distinzione da oligodendroglioma ed ependimoma. ^{1, 2)}

5. Trattamento standard

Trattamento chirurgico

La resezione totale (GTR) è il trattamento standard. ^{1, 2, 3, 4, 5)} Se si ottiene una GTR, spesso è possibile il follow-up senza terapia adiuvante.

La GTR è ottenibile nel 30-50% dei casi. L’approccio chirurgico più comune è l’approccio interemisferico anteriore transcallosale, ed è utile il supporto di un sistema di neuronavigazione. ^{3, 4, 5)} Negli ultimi anni è stata riportata anche la resezione neuroendoscopica. ⁵⁾

I principali risultati del trattamento per modalità sono mostrati di seguito.

Trattamento	Sopravvivenza a 5 anni	Tasso di controllo locale a 5 anni
Sola GTR	>90% al 99%1, 4)	100% (Schild 1997, 32 casi)3)
Solo STR	86%2)	Basso (necessita terapia adiuvante)
STR + radioterapia adiuvante	90% (follow-up mediano 56 mesi)3)	—

Resezione subtotale (STR) comporta un alto rischio di recidiva e richiede una terapia adiuvante postoperatoria.²⁾

Radioterapia

Dopo STR o in caso di tumore residuo, viene somministrata radioterapia adiuvante postoperatoria per prevenire la progressione e la recidiva tumorale.^{1, 2)} La dose mediana è di 54 Gy (range 50-60 Gy).³⁾ Sia la radioterapia frazionata che la radiochirurgia stereotassica (SRS) hanno dimostrato efficacia, ma la superiorità dell’una sull’altra non è stabilita.²⁾

Supplemento specialistico

Per i CN con basso Ki-67 (tipicamente <2-3%) dopo GTR, si può optare per la sorveglianza senza radioterapia.⁴⁾ L’indicazione alla radioterapia adiuvante è determinata in base al grado di resezione, all’indice proliferativo, all’età e alle preferenze del paziente.

Chemioterapia

La chemioterapia è limitata ai casi inoperabili resistenti a chirurgia e radioterapia e non è ampiamente utilizzata o studiata.²⁾ I principali regimi utilizzati sono:

• Regime PCV: procarbazina + lomustina + vincristina.²⁾
• Associazione di topotecan, carboplatino, ifosfamide.²⁾
• Carmustina, prednisone, vincristina, cisplatino. ³⁾

La risposta alla chemioterapia non è ben caratterizzata e l’efficacia è incerta. ³⁾

Complicanze postoperatorie

Una complicanza rara ma degna di nota dopo l’approccio transcallosale è il gonfiore del corpo calloso (corpus callosum swelling). ⁵⁾ La causa principale è l’edema interstiziale, che spesso si risolve spontaneamente senza intervento, e di solito non si osserva un declino cognitivo a lungo termine (confermato da un follow-up di 2 anni con WAIS-III). ⁵⁾ Altre complicanze includono idrocefalo acuto, pneumocefalo da tensione e stato epilettico postoperatorio. ⁵⁾

Q Qual è il trattamento se la resezione completa non è possibile?

A

Dopo una resezione subtotale (STR), il rischio di recidiva è elevato, quindi di solito si aggiunge la radioterapia adiuvante postoperatoria. La dose mediana è di 54 Gy (range 50-60 Gy), con una sopravvivenza a 5 anni del 90% e una PFS a 5 anni del 76% (follow-up mediano di 56 mesi). ³⁾ La chemioterapia è riservata ai casi refrattari alla chirurgia e alla radioterapia.

6. Fisiopatologia e patogenesi dettagliata

Si presume che il CN derivi da cellule progenitrici bipolari incorporate nella matrice periventricolare. ¹⁾ La positività per sinaptofisina e NeuN dimostra la differenziazione neuronale, ma l’esatta istogenesi del tumore rimane in parte sconosciuta.

Meccanismi fisiopatologici dell’ipertensione endocranica sono i seguenti:

• Meccanismo primario: compressione del parenchima cerebrale per effetto massa del tumore stesso.
• Meccanismo secondario: ostruzione del forame di Monro da parte del tumore → idrocefalo ostruttivo → dilatazione ventricolare.
• Meccanismo terziario: aumento della pressione intracranica dovuto all’edema cerebrale peritumorale.

Questi tre fattori interagiscono causando sintomi di ipertensione endocranica come cefalea, nausea e papilledema.

Meccanismo di formazione del papilledema: ipertensione endocranica → aumento della pressione nello spazio subaracnoideo perioptico → compressione della guaina del nervo ottico → stasi del flusso assonale → compressione vascolare nella area prelaminare → formazione di edema papillare. Se l’edema papillare persiste, progrediscono degenerazione assonale e danno vascolare, portando a perdita irreversibile della vista.

Caratteristiche molecolari-patologiche: Il CN e l’EVN (neurocitoma extraventricolare) sono definiti come entità clinicopatologiche distinte, ma a livello molecolare il confine non è sempre chiaro. Entrambi i tumori hanno diversi paesaggi di metilazione del DNA e profili di numero di copie. ¹⁾ Le caratteristiche molecolari del CN non sono state sufficientemente identificate per molto tempo, ma recenti analisi molecolari complete stanno iniziando a chiarirne il profilo. Il gene di fusione FGFR1-TACC1 è un marcatore caratteristico dell’EVN, e anche se un tumore con questa fusione si sviluppa intraventricolarmente, viene classificato molecolarmente come EVN. ¹⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o in studi clinici e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti sugli sviluppi medici futuri.

Progressi nella classificazione molecolare: ridefinizione del confine tra CN e EVN

L’applicazione clinica del profilo di metilazione del DNA ha rivelato l’esistenza di casi in cui la diagnosi patologica convenzionale e la diagnosi molecolare divergono.

Sato et al. (2023) hanno eseguito il sequenziamento dell’RNA su un tumore del ventricolo laterale diagnosticato istologicamente e clinicamente come CN e hanno rilevato il gene di fusione FGFR1-TACC1. Inoltre, il profilo di metilazione del DNA (classificatore DKFZ v12.5) ha classificato questo caso nella classe EVN (punteggio di calibrazione 0,99). L’analisi tSNE lo ha chiaramente separato da 21 casi di CN e lo ha raggruppato con 2 casi di EVN. ¹⁾

Secondo lo stesso studio, 13 casi diagnosticati istologicamente come EVN sono stati riclassificati mediante analisi molecolare in vari tipi di tumore (DLGNT, RGNT, astrocitoma pilocitico, oligodendroglioma, astrocitoma, DMG H3K27M, GBM, ecc.), e 2 casi diagnosticati istologicamente come CN sono stati modificati in ganglioglioma mediante NGS e analisi della metilazione. ¹⁾ Questa scoperta sottolinea l’importanza di una diagnosi integrata (valutazione complessiva di imaging, patologia e reperti molecolari).

Potenziale degli inibitori di FGFR come bersaglio terapeutico

La maggior parte degli EVN possiede il gene di fusione FGFR1-TACC1, e FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) sta attirando l’attenzione come bersaglio terapeutico. ¹⁾ Gli inibitori irreversibili di FGFR (come il futibatinib) sono in fase di sviluppo per il carcinoma delle vie biliari, il cancro al seno, il cancro gastrico, il carcinoma uroteliale, il cancro esofageo e il cancro polmonare non a piccole cellule, ma non esistono ancora dati clinici per EVN e CN. È importante notare che le mutazioni di FGFR non sono specifiche per EVN e si osservano anche nell’astrocitoma diffuso, nell’astrocitoma pilocitico, nel DNET, nel PXA, nel PLNTY e nel GBM. ¹⁾

Approccio mini-invasivo della neuroendoscopia

La resezione neuroendoscopica dei tumori ventricolari è sempre più riportata come una tecnica meno invasiva rispetto alla craniotomia. Consente una visualizzazione diretta all’interno del ventricolo e può ridurre al minimo l’incisione del corpo calloso. Tuttavia, l’applicabilità ai tumori di grandi dimensioni e i risultati a lungo termine richiedono ulteriori studi. ⁵⁾

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8. Riferimenti

1. Sato D, Takami H, Takayanagi S, et al. Intraventricular central neurocytoma molecularly defined as extraventricular neurocytoma: a case representing the discrepancy between clinicopathological and molecular classifications. Brain Tumor Pathol. 2023;40:230-234.

2. Mishra S, Phulware RH, Dhiman A, et al. Intraoperative cytologic diagnosis of central neurocytoma mimicking as oligodendroglioma. Indian J Surg Oncol. 2024;15(Suppl 3):S379-S384.

3. Ulzen-Appiah K, Akakpo KP. Central neurocytoma in a teenager, a rare cause of hemiplegia, and a diagnostic dilemma in a resource-poor setting. Case Rep Pathol. 2024;2024:4514981.

4. Johar MA, Dhaif AR, Mahdi A, et al. A young adult with persistent headache: a case of central neurocytoma. Cureus. 2025;17(1):e77470.

5. Aburakawa D, Kanamori M, Akashi T, et al. Corpus callosum swelling after resection of intraventricular central neurocytoma. NMC Case Rep J. 2021;8:535-543.