Sarcoma a cellule dendritiche follicolari cranio-orbitario

Punti chiave a colpo d’occhio

1. Cos’è il sarcoma a cellule dendritiche follicolari cranico/orbitario?

Il sarcoma a cellule dendritiche follicolari (FDCS) è un raro tumore che origina dalle cellule dendritiche follicolari di origine mesenchimale. Rappresenta solo lo 0,4% di tutti i sarcomi dei tessuti molli.

In un’analisi aggregata di 343 casi, l’età mediana alla diagnosi era di 50 anni ¹⁾. Il rapporto tra i sessi è quasi uguale, con una proporzione relativamente maggiore di pazienti asiatici ¹⁾. Circa due terzi dei casi si verificano nei linfonodi, il restante terzo in sede extranodale. Rapporti recenti indicano che l’incidenza extranodale raggiunge il 79,4% ⁶⁾. Le principali sedi extranodali sono testa e collo, tratto gastrointestinale, fegato e milza.

Sono stati riportati solo 3 casi di FDCS extranodale intracranico. C’è un solo caso orbitario, il che lo rende un’entità estremamente rara. Il 10-20% dei casi è associato alla malattia di Castleman (una malattia linfoproliferativa non clonale) ⁴⁾.

Q Quanto è raro il sarcoma a cellule dendritiche follicolari?

Rappresenta solo lo 0,4% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. Inoltre, le manifestazioni craniche e orbitarie sono estremamente rare: sono stati riportati solo 3 casi intracranici e 1 caso orbitario.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il FDCS si presenta solitamente come una linfoadenopatia indolore a lenta crescita. Nei casi extranodali, possono essere presenti sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso).

In caso di localizzazione intracranica, i sintomi soggettivi sono i seguenti:

Confusione e disturbi della memoria: causati dalla compressione della massa intracranica
Cefalea diffusa: riflette l’ipertensione endocranica
Diplopia orizzontale binoculare: dovuta a paralisi del nervo abducente per infiltrazione del clivus e del seno sfenoidale

In caso di localizzazione orbitaria, compaiono i seguenti sintomi:

Visione offuscata e riduzione dell’acuità visiva: dovute a compressione o infiltrazione del nervo ottico
Ptosi: suggerisce un danno al nervo oculomotore
Es oftalmo: dovuto all’aumento del volume orbitario

Reperti clinici (riscontrati dal medico all’esame obiettivo)

L’esame oftalmologico rivela i seguenti reperti:

Difetto pupillare afferente relativo (RAPD): indicatore oggettivo di danno al nervo ottico
Limitazione dei movimenti oculari: riflette l’infiltrazione dei nervi cranici nel seno cavernoso
Edema papillare: segno di ipertensione endocranica o compressione del nervo ottico
Es oftalmo : quantificato mediante palpazione o esoftalmometro di Hertel

Quando l’infiltrazione del seno cavernoso e del clivus progredisce, possono essere coinvolti contemporaneamente più nervi cranici.

Q In caso di localizzazione orbitaria, quali sintomi oculari si manifestano?

Possono comparire visione offuscata, diminuzione dell’acuità visiva, ptosi, esoftalmo e diplopia. All’esame si riscontrano RAPD, limitazione dei movimenti oculari ed edema papillare. L’infiltrazione del seno cavernoso può anche causare lesioni multiple dei nervi cranici contemporaneamente.

3. Cause e fattori di rischio

Il meccanismo di tumorigenesi del FDCS è in gran parte sconosciuto. Si ritiene che siano coinvolte le seguenti anomalie molecolari.

Instabilità cromosomica : sono state riportate estese anomalie cromosomiche
Attivazione della via NF-κB : incluse mutazioni dei suoi componenti
Attivazione della via MAPK : p-ERK1/2 espresso nell’80% dei casi
Mutazioni PTEN e TP53 : indicano perdita di funzione dei geni oncosoppressori
Mutazione BRAF V600E : riscontrata in circa il 20% dei casi

La variante infiammatoria del FDCS è nota per essere correlata all’infezione da EBV. Questa variante si verifica principalmente nel fegato e nella milza ed è caratterizzata da un abbondante infiltrato linfoplasmocitario.

Il 10-20% dei casi è associato alla malattia di Castleman di tipo ialino-vascolare ⁴⁾. Esiste l’ipotesi che l’iperplasia delle cellule dendritiche follicolari associata alla malattia di Castleman progredisca verso la neoplasia.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esame istologico (diagnosi definitiva)

Per la diagnosi definitiva di FDCS sono necessari una biopsia tissutale e una colorazione immunoistochimica.

Istologicamente, cellule fusiformi con citoplasma debolmente eosinofilo mostrano un pattern storiforme o a vortice. È caratteristica l’infiltrazione di piccoli linfociti maturi.

I principali marcatori immunoistochimici sono:

CD21, CD23, CD35 : marcatori definitivi delle cellule dendritiche follicolari
Clusterina : alta sensibilità (100%) e alta specificità (93%) ³⁾
Vimentina, Fascina, HLA-DR : generalmente positivi
CXCL13, Podoplanina, FDCSP, Serglicina : espressi in molti casi
EGFR : sovraespresso in quasi tutti i casi
PD-L1 : positivo nel 50-80% dei casi ⁴⁾

Esami di imaging

TC, RM : utilizzate per valutare la localizzazione e l’estensione del tumore. La RM è la più utile per la valutazione dei tumori orbitali; si raccomandano la sequenza STIR pesata in T2 e la sequenza T1 con gadolinio e soppressione del grasso.
PET/TC : può essere necessaria per la ricerca di metastasi a distanza o lesioni occulte.

Esami oftalmologici

Se si sospetta una lesione intracranica o orbitaria, eseguire il seguente esame oftalmologico completo.

Esame dell’acuità visiva e del campo visivo
Esame della posizione oculare e della visione stereoscopica
Esame del fondo oculare (valutazione dell’edema papillare)

Diagnosi differenziale

Le principali diagnosi differenziali e i punti di differenziazione sono mostrati di seguito.

Diagnosi differenziale	Punto di differenziazione
Sarcoma a cellule dendritiche interdigitanti	S100 positivo, clusterina negativo
Istocitosi a cellule di Langerhans	CD1a e langerina positivi
Malattia di Rosai-Dorfman	S100 positivo, emperipolesi
Melanoma maligno	S100, HMB45, Melan A positivi

È necessario valutare anche la presenza di malattia di Castleman associata o fenomeni paraneoplastici (come la miastenia grave).

Q Quali esami sono necessari per una diagnosi definitiva?

La conferma patologica tramite biopsia tissutale è obbligatoria. L’immunoistochimica deve mostrare positività per CD21, CD23 e CD35. La clusterina mostra un’elevata accuratezza diagnostica con sensibilità del 100% e specificità del 93% ³⁾. L’imaging (TC, RM, PET) è utilizzato per la valutazione della localizzazione.

5. Trattamento standard

Trattamento chirurgico

Il trattamento principale è la resezione chirurgica completa del tumore. Rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia o radioterapia, i pazienti con resezione completa hanno un esito migliore.

In un’analisi aggregata di 462 casi, il FDCS si comporta come un sarcoma di grado intermedio, con un tasso di recidiva locale del 28,1% e un tasso di metastasi a distanza del 27,2% ¹⁾. È stato riportato che l’aggiunta di radioterapia adiuvante dopo resezione completa migliora significativamente il controllo locale ²⁾.

Radioterapia

La radioterapia adiuvante con 50-55 Gy viene generalmente somministrata. È indicata in caso di margini chirurgici stretti o positivi ⁵⁾.

Chemioterapia

Per i casi inoperabili, recidivanti o metastatici, si sceglie la chemioterapia sistemica.

Gemcitabina + docetaxel : Regime con la maggiore efficacia, tasso di risposta dell’80% ⁴⁾
CHOP : Utilizzato come regime per linfoma, ma senza consenso stabilito ⁴⁾
ABVD : Riportato come trattamento di seconda linea ⁴⁾

Nei casi trattati con chemioterapia, è stata riportata una sopravvivenza mediana libera da recidiva di 2,9 anni.

Gestione dei sintomi oculari

Per la diplopia secondaria a paralisi del nervo abducente, si considerano le seguenti opzioni.

Occhiali prismatici: utilizzati per ridurre la diplopia
Chirurgia dello strabismo: può essere indicata nei casi in cui la deviazione oculare è fissa

Follow-up

Non esiste un protocollo di sorveglianza standardizzato. È essenziale un follow-up regolare da parte di un team multidisciplinare che includa il medico curante, l’oncologo medico, il neuroradiologo e l’oculista. Si raccomanda la ripetizione degli esami di imaging fino al raggiungimento della stabilità.

Q Quali opzioni sono disponibili per la diplopia?

Per la diplopia dovuta a paralisi del nervo abducente, si cerca prima di ridurre i sintomi con occhiali prismatici. Se la deviazione oculare è fissa, può essere indicata la chirurgia dello strabismo. Fondamentalmente, il trattamento del tumore primario è importante.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Le cellule dendritiche follicolari (FDC) sono cellule accessorie immunitarie di origine mesenchimale presenti nei centri germinativi dei follicoli linfoidi. Hanno il ruolo di presentare antigeni ai linfociti B e T e contribuiscono anche al mantenimento della struttura dei follicoli linfoidi. Appartengono a un lignaggio diverso rispetto ad altre cellule dendritiche di origine ematopoietica.

Per quanto riguarda l’origine delle FDC, è stato riportato che derivano da cellule progenitrici perivascolari (PDGFRb-positive) ⁴⁾. Questa scoperta conferma che le FDC sono cellule stromali.

Le anomalie molecolari coinvolte nella tumorigenesi sono elencate di seguito.

Anomalie delle vie di segnalazione

Via NF-κB: mutazioni nei suoi componenti portano a un’attivazione costitutiva.

Via MAPK: p-ERK1/2 è espresso nell’80% dei casi.

Mutazione BRAF V600E: riscontrata nel 20% dei casi.

Epigenetica

Iperespressione di EZH2: confermata nel 67% dei tumori FDCS.

Mutazione con perdita di funzione di RB1: contribuisce all’alterazione del controllo del ciclo cellulare.

Geni oncosoppressori

Mutazione TP53: riportata in diversi casi.

Mutazione PTEN: porta alla derepressione della via PI3K-AKT.

Mutazione FBXW7: indica un’anomalia della via dell’ubiquitina ⁷⁾.

Istologicamente è classificato come sarcoma di basso grado. Le cellule tumorali fusiformi o ovali mostrano un pattern a ruota di carro o a vortice. Caratteristici sono un citoplasma debolmente eosinofilo e un’infiltrazione di piccoli linfociti maturi. Sono spesso presenti pseudo-inclusioni nucleari.

L’iperespressione di EGFR è osservata in quasi tutti i casi, ed è specifico che il recettore del fattore di crescita epidermico sia altamente espresso nonostante si tratti di un sarcoma.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

La ricerca di nuovi trattamenti per il FDCS sta progredendo. Poiché PD-L1 è positivo nel 50-80% dei casi, gli inibitori dei checkpoint immunitari sono molto promettenti ⁴⁾.

Lei et al. (2021) hanno somministrato una combinazione dell’anticorpo anti-PD-1 sintilimab e lenvatinib come terapia di terza linea per un caso di FDCS intestinale progressivo dopo polichemioterapia. La sopravvivenza libera da progressione è stata di 7 mesi, superiore ai 3 mesi della terapia di seconda linea. L’espressione di PD-L1 era del 90% ⁴⁾.

Rapporti aggiuntivi sugli inibitori dei checkpoint immunitari includono due casi di malattia stabile ottenuta con la combinazione di nivolumab e ipilimumab ⁴⁾. D’altra parte, è stato anche riportato un caso di inefficacia di nivolumab in monoterapia ⁴⁾.

Per quanto riguarda le terapie molecolari mirate, ci sono i seguenti rapporti:

Pazopanib (inibitore multi-chinasi): risposta parziale di 9 mesi dopo trattamenti multipli ⁴⁾
Imatinib + gemcitabina + cisplatino: remissione patologica completa in un caso CD117-positivo ⁴⁾

È in corso uno studio clinico di fase II su pembrolizumab (NCT03316573) che ne valuta l’efficacia contro i tumori a cellule dendritiche, incluso il FDCS ⁴⁾.

Notevoli sono anche i progressi nel profiling molecolare tramite NGS (sequenziamento di nuova generazione). Mutazioni con perdita di funzione di TP53, RB1 e FBXW7 sono state riportate ripetutamente ⁷⁾, e lo sviluppo di terapie mirate a queste anomalie molecolari è una sfida futura.

8. Riferimenti

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Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
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