Sarkoma Sel Dendritik Folikular Kranio-Orbital

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Sarkoma sel dendritik folikuler (FDCS) adalah tumor langka derajat rendah yang mencakup 0,4% dari sarkoma jaringan lunak
• Hanya 3 kasus intrakranial dan 1 kasus intraorbital yang pernah dilaporkan
• Invasi ke sinus kavernosus dan klivus dapat menyebabkan diplopia, penurunan visus, dan proptosis
• Diagnosis pasti memerlukan biopsi dan pewarnaan imunohistokimia untuk CD21, CD23, dan CD35
• Terapi utama adalah reseksi bedah lengkap, dengan radioterapi adjuvan dan kemoterapi
• Angka kelangsungan hidup 2 tahun untuk penyakit lokal sekitar 83%, tetapi menurun menjadi sekitar 43% pada kasus metastasis

1. Apa itu Sarkoma Sel Dendritik Folikuler Kranio-Orbital?

Sarkoma sel dendritik folikuler (FDCS) adalah tumor langka yang berasal dari sel dendritik folikuler yang berasal dari mesenkim. Tumor ini hanya mencakup 0,4% dari seluruh sarkoma jaringan lunak.

Dalam analisis gabungan dari 343 kasus, usia median saat diagnosis adalah 50 tahun ¹⁾. Rasio jenis kelamin hampir sama, dan pasien Asia relatif sering ¹⁾. Sekitar 2/3 terjadi di dalam kelenjar getah bening, dan sisanya 1/3 terjadi di luar kelenjar. Laporan terbaru menunjukkan kejadian ekstranodal mencapai 79,4% ⁶⁾. Lokasi ekstranodal utama adalah kepala dan leher, saluran pencernaan, hati, dan limpa.

Hanya 3 kasus FDCS ekstranodal intrakranial yang pernah dilaporkan. Hanya 1 kasus intraorbital, menjadikannya kondisi yang sangat langka. 10-20% kasus terkait dengan penyakit Castleman (gangguan limfoproliferatif non-klonal) ⁴⁾.

Q Seberapa langka sarkoma sel dendritik folikuler?

A

Hanya mencakup 0,4% dari seluruh sarkoma jaringan lunak. Selain itu, kejadian di kranium dan orbita sangat langka, dengan hanya 3 kasus intrakranial dan 1 kasus intraorbital yang dilaporkan.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

FDCS biasanya muncul sebagai pembengkakan kelenjar getah bening yang tidak nyeri dan membesar secara perlahan. Pada kasus ekstranodal, dapat disertai gejala B (demam, keringat malam, penurunan berat badan).

Gejala subjektif jika terjadi di intrakranial adalah sebagai berikut:

• Kebingungan dan gangguan memori: Terjadi akibat penekanan oleh massa intrakranial
• Sakit kepala difus: Mencerminkan peningkatan tekanan intrakranial
• Diplopia horizontal binokular: Akibat kelumpuhan saraf abdusen karena infiltrasi di area klivus dan sinus sfenoid

Jika terjadi di orbita, muncul gejala berikut:

• Penglihatan kabur dan penurunan visus: Akibat penekanan atau infiltrasi saraf optik
• Ptosis: Menandakan gangguan saraf okulomotor
• Proptosis: Akibat peningkatan volume isi orbita

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pemeriksaan oftalmologi menunjukkan temuan berikut:

• Defek pupil aferen relatif (RAPD): Indikator objektif gangguan saraf optik
• Keterbatasan gerak bola mata: Mencerminkan infiltrasi saraf kranial di sinus kavernosus
• Edema papil: Temuan peningkatan tekanan intrakranial atau penekanan saraf optik
• Eksoftalmus: Diukur dengan palpasi atau menggunakan eksoftalmometer Hertel

Ketika infiltrasi ke sinus kavernosus atau klivus berlanjut, dapat terjadi gangguan multipel saraf kranial secara bersamaan.

Q Jika terjadi di orbita, gejala mata apa yang dapat muncul?

A

Dapat muncul penglihatan kabur, penurunan ketajaman penglihatan, ptosis, eksoftalmus, dan diplopia. Pada pemeriksaan ditemukan defek pupil aferen relatif (RAPD), keterbatasan gerakan mata, dan edema papil. Infiltrasi ke sinus kavernosus dapat menyebabkan gangguan multipel saraf kranial secara bersamaan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme tumorigenesis sarkoma sel dendritik folikuler (FDCS) sebagian besar tidak diketahui. Kelainan molekuler berikut dianggap berperan.

• Ketidakstabilan kromosom: Dilaporkan kelainan kromosom yang luas
• Aktivasi jalur NF-κB: Termasuk mutasi pada komponennya
• Aktivasi jalur MAPK: p-ERK1/2 diekspresikan pada 80% kasus
• Mutasi PTEN dan TP53: Menunjukkan hilangnya fungsi gen penekan tumor
• Mutasi BRAF V600E: Ditemukan pada sekitar 20% kasus

Varian inflamasi sarkoma sel dendritik folikuler (FDCS) diketahui berkorelasi dengan infeksi EBV. Varian ini terutama terjadi di hati dan limpa, ditandai dengan infiltrasi sel limfoplasmasitik yang kaya.

10-20% kasus terkait dengan penyakit Castleman tipe hialin-vaskular ⁴⁾. Ada hipotesis bahwa hiperplasia sel dendritik folikuler yang menyertai penyakit Castleman berkembang menjadi tumor.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Saat ini belum ada metode pencegahan yang terbukti untuk sarkoma sel dendritik folikuler (FDCS). Jika pembesaran kelenjar getah bening yang tidak diketahui penyebabnya berlanjut, atau jika muncul gejala mata seperti eksoftalmus atau diplopia, segera konsultasikan ke fasilitas medis.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Histologis (Diagnosis Pasti)

Untuk diagnosis pasti FDCS, biopsi jaringan dan pewarnaan imunohistokimia sangat penting.

Secara histologis, sel berbentuk gelendong dengan sitoplasma sedikit eosinofilik menunjukkan pola storiform atau whorled. Ciri khasnya adalah adanya infiltrasi limfosit matang kecil.

Penanda imunohistokimia utama adalah sebagai berikut:

• CD21, CD23, CD35: Penanda pasti untuk sel dendritik folikuler
• Clusterin: Sensitivitas tinggi (100%) dan spesifisitas tinggi (93%) ³⁾
• Vimentin, Fascin, HLA-DR: Biasanya positif
• CXCL13, Podoplanin, FDCSP, Seroglikin: Diekspresikan pada banyak kasus
• EGFR: Diekspresikan berlebihan pada hampir semua kasus
• PD-L1: Positif pada 50-80% kasus ⁴⁾

Pemeriksaan Pencitraan

• CT dan MRI: Digunakan untuk mengevaluasi lokasi dan perluasan tumor. MRI paling berguna untuk mengevaluasi tumor orbita, dengan urutan STIR T2-weighted dan T1-weighted dengan kontras gadolinium dan supresi lemak yang direkomendasikan
• PET/CT: Mungkin diperlukan untuk mendeteksi metastasis jauh atau lesi tersembunyi

Pemeriksaan Oftalmologi

Jika dicurigai adanya lesi intrakranial atau intraorbital, lakukan pemeriksaan mata komprehensif berikut.

• Pemeriksaan ketajaman penglihatan dan lapang pandang
• Pemeriksaan posisi mata dan penglihatan stereoskopis
• Pemeriksaan fundus (evaluasi edema papil)

Diagnosis Banding

Berikut adalah penyakit utama yang perlu dibedakan dan poin pembedaannya.

Diagnosis Banding	Poin Pembeda
Sarkoma sel dendritik digitiform	Positif S100, negatif clusterin
Histiositosis sel Langerhans	Positif CD1a dan langerin
Penyakit Rosai-Dorfman	Positif S100, emperipolesis
Melanoma maligna	Positif S100, HMB45, Melan A

Perlu juga dievaluasi adanya penyakit Castleman yang menyertai atau fenomena paraneoplastik (misalnya miastenia gravis).

Q Pemeriksaan apa yang diperlukan untuk diagnosis pasti?

A

Konfirmasi patologis melalui biopsi jaringan sangat penting. Imunohistokimia menunjukkan positif CD21, CD23, CD35. Clusterin menunjukkan akurasi diagnostik tinggi dengan sensitivitas 100% dan spesifisitas 93% ³⁾. Pencitraan (CT, MRI, PET) digunakan untuk evaluasi lokalisasi.

5. Terapi Standar

Ter Bedah

Terapi utama adalah reseksi bedah total tumor. Dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi atau radioterapi saja, kasus reseksi lengkap menunjukkan hasil yang lebih baik.

Dalam analisis gabungan 462 kasus, FDCS berperilaku sebagai sarkoma derajat menengah, dengan tingkat kekambuhan lokal 28,1% dan metastasis jauh 27,2% ¹⁾. Ada laporan bahwa penambahan radioterapi adjuvan setelah reseksi lengkap secara signifikan meningkatkan kontrol lokal ²⁾.

Radioterapi

Radioterapi adjuvan biasanya diberikan dengan dosis 50-55 Gy. Ini diindikasikan untuk kasus dengan margin dekat atau positif pasca operasi ⁵⁾.

Kemoterapi

Kemoterapi sistemik dipilih untuk kasus yang tidak dapat direseksi, kambuh, atau metastasis.

• Gemcitabine + Docetaxel: Regimen dengan efektivitas tertinggi, tingkat respons 80% ⁴⁾
• CHOP: Digunakan sebagai regimen limfoma, namun konsensus belum ditetapkan ⁴⁾
• ABVD: Dilaporkan sebagai terapi lini kedua ⁴⁾

Pada kasus yang menggunakan kemoterapi, dilaporkan median survival bebas kekambuhan 2,9 tahun.

Penanganan Gejala Mata

Untuk penglihatan ganda (diplopia) akibat kelumpuhan saraf abdusen, tindakan berikut dapat dipertimbangkan.

• Kacamata prisma: Digunakan untuk mengurangi penglihatan ganda
• Operasi strabismus: Dapat diindikasikan pada kasus dengan deviasi posisi mata yang sudah menetap

Observasi

Belum ada protokol surveilans yang terstandarisasi. Tindak lanjut rutin oleh tim multidisiplin yang terdiri dari dokter utama, ahli onkologi, ahli radiologi saraf, dan dokter mata sangat penting. Pemeriksaan pencitraan ulang direkomendasikan hingga tercapai stabilitas.

Catatan tentang Pengobatan dan Efek Samping

FDCS adalah penyakit yang sangat langka, dan bukti mengenai pengobatan terbatas pada studi retrospektif skala kecil dan laporan kasus. Tidak ada pedoman pengobatan yang mapan, sehingga diperlukan pertimbangan hati-hati oleh tim multidisiplin dalam menentukan rencana pengobatan.

Q Apa yang dapat dilakukan untuk mengatasi penglihatan ganda?

A

Untuk penglihatan ganda akibat kelumpuhan saraf abdusen, pertama-tama dilakukan upaya mengurangi gejala dengan kacamata prisma. Jika deviasi posisi mata sudah menetap, operasi strabismus mungkin diindikasikan. Pada dasarnya, pengobatan tumor primer sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Sel dendritik folikuler (FDC) adalah sel pembantu imun yang berasal dari mesenkim dan terdapat di pusat germinal folikel limfoid. Mereka berperan dalam menyajikan antigen kepada sel B dan T, serta berkontribusi dalam mempertahankan struktur folikel limfoid. Mereka termasuk dalam garis keturunan yang berbeda dari sel dendritik lain yang berasal dari hematopoietik.

Mengenai asal usul FDC, telah dilaporkan bahwa mereka berasal dari sel prekursor perivaskular (positif PDGFRb)⁴⁾. Temuan ini mendukung bahwa FDC adalah sel stroma.

Kelainan molekuler yang terlibat dalam tumorigenesis ditunjukkan di bawah ini.

Kelainan Jalur Sinyal

Jalur NF-κB: Mutasi pada komponen menyebabkan aktivasi konstitutif.

Jalur MAPK: p-ERK1/2 diekspresikan pada 80% kasus.

Mutasi BRAF V600E: Ditemukan pada 20% dari total kasus.

Epigenetika

Ekspresi berlebih EZH2: Dikonfirmasi pada 67% tumor FDCS.

Mutasi kehilangan fungsi RB1: Berkontribusi pada gangguan siklus sel.

Gen penekan tumor

Mutasi TP53: Telah dilaporkan pada beberapa kasus.

Mutasi PTEN: Menyebabkan disinhibisi jalur PI3K-AKT.

Mutasi FBXW7: Menunjukkan kelainan jalur ubiquitin ⁷⁾.

Secara histologis, diklasifikasikan sebagai sarkoma derajat rendah. Sel tumor berbentuk gelendong hingga oval menunjukkan pola seperti roda atau pusaran. Sitoplasma eosinofilik lemah dan infiltrasi limfosit kecil matang adalah ciri khas. Pseudoinklusi inti sering ditemukan.

Ekspresi berlebih EGFR ditemukan pada hampir semua kasus, dan merupakan ciri khas bahwa sarkoma mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan epitel secara tinggi meskipun merupakan sarkoma.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli tentang perkembangan medis di masa depan.

Penelitian terhadap pengobatan baru untuk FDCS sedang berlangsung. Karena PD-L1 positif pada 50-80% kasus, terdapat harapan tinggi terhadap inhibitor checkpoint imun ⁴⁾.

Lei dkk. (2021) melaporkan kasus FDCS usus yang berkembang setelah kemoterapi multi-agen, di mana kombinasi antibodi PD-1 sintilimab dan lenvatinib diberikan sebagai terapi lini ketiga. Survival bebas progresi adalah 7 bulan, melebihi 3 bulan pada terapi lini kedua. Tingkat ekspresi PD-L1 adalah 90% ⁴⁾.

Sebagai laporan tambahan mengenai inhibitor checkpoint imun, terdapat dua kasus yang mencapai penyakit stabil dengan kombinasi nivolumab dan ipilimumab ⁴⁾. Di sisi lain, terdapat laporan kasus di mana nivolumab tunggal tidak efektif ⁴⁾.

Berikut adalah laporan mengenai terapi target molekuler:

• Pazopanib (inhibitor multi-kinase): respons parsial selama 9 bulan setelah terapi multi-agen ⁴⁾
• Imatinib + gemcitabine + cisplatin: remisi patologis lengkap pada kasus positif CD117 ⁴⁾

Uji klinis fase II untuk pembrolizumab (NCT03316573) sedang berlangsung, mengevaluasi efektivitasnya terhadap tumor sel dendritik termasuk FDCS ⁴⁾.

Kemajuan dalam profil molekuler menggunakan NGS (next-generation sequencing) juga menarik perhatian. Mutasi kehilangan fungsi pada TP53, RB1, dan FBXW7 telah berulang kali dilaporkan ⁷⁾, dan pengembangan terapi yang menargetkan kelainan molekuler ini merupakan tantangan di masa depan.

---

8. Referensi

1. Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
2. Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
3. Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
4. Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
5. Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
6. Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
7. Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.