Signalweganomalien
NF-κB-Signalweg: Mutationen in seinen Komponenten führen zu einer konstitutiven Aktivierung.
MAPK-Signalweg: p-ERK1/2 wird in 80 % der Fälle exprimiert.
BRAF-V600E-Mutation: Tritt in 20 % aller Fälle auf.
Kranio-orbitales follikuläres dendritisches Zellsarkom
Auf einen Blick
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick“1. Was ist ein kraniales/orbitales follikuläres dendritisches Zellsarkom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist ein kraniales/orbitales follikuläres dendritisches Zellsarkom?“Das follikuläre dendritische Zellsarkom (FDCS) ist ein seltener Tumor, der von follikulären dendritischen Zellen mesenchymalen Ursprungs ausgeht. Es macht nur 0,4 % aller Weichteilsarkome aus.
In einer gepoolten Analyse von 343 Fällen betrug das mediane Alter bei Diagnose 50 Jahre 1). Das Geschlechterverhältnis ist nahezu ausgeglichen, mit einem relativ höheren Anteil asiatischer Patienten 1). Etwa zwei Drittel der Fälle treten in Lymphknoten auf, das restliche Drittel extranodal. Neuere Berichte zeigen einen extranodalen Anteil von 79,4 % 6). Die wichtigsten extranodalen Lokalisationen sind Kopf/Hals, Gastrointestinaltrakt, Leber und Milz.
Bisher wurden nur 3 Fälle eines intrakraniellen extranodalen FDCS berichtet. Es gibt nur einen orbitalen Fall, was es zu einer äußerst seltenen Entität macht. 10–20 % der Fälle sind mit der Castleman-Krankheit (einer nicht-klonalen lymphoproliferativen Erkrankung) assoziiert 4).
Q
Wie selten ist das follikuläre dendritische Zellsarkom?
A
Es macht nur 0,4 % aller Weichteilsarkome aus. Darüber hinaus sind kraniale und orbitale Manifestationen extrem selten: Es wurden nur 3 intrakranielle und 1 orbitaler Fall berichtet.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“FDCS manifestiert sich in der Regel als langsam wachsende, schmerzlose Lymphknotenschwellung. Bei extranodalen Fällen können B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) auftreten.
Bei intrakranieller Manifestation sind die subjektiven Symptome wie folgt:
- Verwirrtheit und Gedächtnisstörungen: verursacht durch Kompression durch die intrakranielle Raumforderung
- Diffuse Kopfschmerzen: spiegeln einen erhöhten intrakraniellen Druck wider
- Binokulare horizontale Doppelbilder: aufgrund einer Abduzensparese durch Infiltration des Clivus und des Sinus sphenoidalis
Bei orbitaler Manifestation treten folgende Symptome auf:
- Verschwommenes Sehen und Sehverschlechterung: durch Kompression oder Infiltration des Sehnervs
- Ptosis: deutet auf eine Okulomotoriusstörung hin
- Exophthalmus: durch Zunahme des Orbitalvolumens
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)“Die augenärztliche Untersuchung zeigt folgende Befunde:
- Relativer afferenter Pupillendefekt (RAPD): objektiver Indikator einer Sehnervenschädigung
- Einschränkung der Augenbeweglichkeit: spiegelt die Infiltration von Hirnnerven im Sinus cavernosus wider
- Papillenödem: Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder einer Sehnervkompression
- Exophthalmus : quantifiziert durch Palpation oder Hertel-Exophthalmometer
Wenn die Infiltration des Sinus cavernosus und des Clivus fortschreitet, können mehrere Hirnnerven gleichzeitig betroffen sein.
Q
Welche Augensymptome treten bei einer orbitalen Lokalisation auf?
A
Verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, Ptosis, Exophthalmus und Doppelbilder können auftreten. Bei der Untersuchung werden RAPD, Bewegungseinschränkung der Augen und Papillenödem festgestellt. Eine Infiltration des Sinus cavernosus kann auch mehrere Hirnnervenausfälle gleichzeitig verursachen.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Der Mechanismus der Tumorentstehung bei FDCS ist weitgehend unbekannt. Die folgenden molekularen Anomalien werden als beteiligt angesehen.
- Chromosomale Instabilität : Es wurden umfangreiche Chromosomenanomalien berichtet
- Aktivierung des NF-κB-Signalwegs : einschließlich Mutationen seiner Komponenten
- Aktivierung des MAPK-Signalwegs : p-ERK1/2 wird in 80 % der Fälle exprimiert
- PTEN-Mutation und TP53-Mutation : weisen auf einen Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen hin
- BRAF V600E-Mutation : tritt in etwa 20 % der Fälle auf
Die inflammatorische Variante des FDCS ist bekanntermaßen mit einer EBV-Infektion assoziiert. Diese Variante tritt hauptsächlich in Leber und Milz auf und ist durch ein reichliches lymphoplasmazelluläres Infiltrat gekennzeichnet.
10–20 % der Fälle sind mit der hyalin-vaskulären Form des Morbus Castleman assoziiert 4). Es wird vermutet, dass eine Hyperplasie follikulärer dendritischer Zellen im Rahmen des Morbus Castleman zur Tumorentstehung fortschreitet.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Histologische Untersuchung (endgültige Diagnose)
Abschnitt betitelt „Histologische Untersuchung (endgültige Diagnose)“Für die endgültige Diagnose eines FDCS sind eine Gewebebiopsie und eine immunhistochemische Färbung erforderlich.
Histologisch zeigen spindelförmige Zellen mit schwach eosinophilem Zytoplasma ein storiformes oder wirbelförmiges Muster. Charakteristisch ist die Infiltration kleiner reifer Lymphozyten.
Die wichtigsten immunhistochemischen Marker sind:
- CD21, CD23, CD35 : definitive Marker für follikuläre dendritische Zellen
- Clusterin : hohe Sensitivität (100 %) und hohe Spezifität (93 %) 3)
- Vimentin, Fascin, HLA-DR : in der Regel positiv
- CXCL13, Podoplanin, FDCSP, Serglycin : in vielen Fällen exprimiert
- EGFR : in fast allen Fällen überexprimiert
- PD-L1 : in 50–80 % der Fälle positiv 4)
Bildgebende Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Bildgebende Untersuchungen“- CT, MRT : zur Beurteilung der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors. Die MRT ist für die Beurteilung von Orbitatumoren am nützlichsten; T2-gewichtete STIR und T1-gewichtete Gadolinium-Kontrastierung mit Fettsuppression werden empfohlen.
- PET/CT : kann zur Suche nach Fernmetastasen oder okkulten Läsionen erforderlich sein.
Ophthalmologische Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Ophthalmologische Untersuchungen“Bei Verdacht auf intrakranielle oder orbitale Läsionen wird die folgende umfassende augenärztliche Untersuchung durchgeführt.
- Sehschärfe- und Gesichtsfeldprüfung
- Augenstellungs- und Stereosehtest
- Funduskopie (Beurteilung eines Papillenödems)
Differenzialdiagnosen
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnosen“Die wichtigsten Differenzialdiagnosen und Unterscheidungsmerkmale sind unten aufgeführt.
| Differenzialdiagnose | Unterscheidungsmerkmal |
|---|---|
| Interdigitierendes dendritisches Zellsarkom | S100-positiv, Clusterin-negativ |
| Langerhans-Zell-Histiozytose | CD1a- und Langerin-positiv |
| Rosai-Dorfman-Krankheit | S100-positiv, Emperipolese |
| Malignes Melanom | S100-, HMB45-, Melan-A-positiv |
Es muss auch das Vorliegen eines Morbus Castleman oder paraneoplastischer Phänomene (wie Myasthenia gravis) beurteilt werden.
Q
Welche Untersuchungen sind für die definitive Diagnose erforderlich?
A
Die pathologische Bestätigung durch Gewebebiopsie ist obligatorisch. Die Immunhistochemie sollte Positivität für CD21, CD23 und CD35 zeigen. Clusterin weist eine hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität von 100 % und einer Spezifität von 93 % auf 3). Bildgebung (CT, MRT, PET) wird zur Lokalisationsbeurteilung eingesetzt.
5. Standardtherapie
Abschnitt betitelt „5. Standardtherapie“Chirurgische Behandlung
Abschnitt betitelt „Chirurgische Behandlung“Die Hauptbehandlung ist die vollständige chirurgische Resektion des Tumors. Im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden, haben Patienten mit vollständiger Resektion ein besseres Outcome.
In einer gepoolten Analyse von 462 Fällen verhält sich FDCS wie ein Sarkom mittleren Malignitätsgrads mit einer lokalen Rezidivrate von 28,1 % und einer Fernmetastasierungsrate von 27,2 % 1). Es wird berichtet, dass die Hinzunahme einer adjuvanten Strahlentherapie nach vollständiger Resektion die lokale Kontrolle signifikant verbessert 2).
Strahlentherapie
Abschnitt betitelt „Strahlentherapie“Eine adjuvante Strahlentherapie mit 50–55 Gy wird üblicherweise durchgeführt. Sie ist bei knappen oder positiven Resektionsrändern indiziert 5).
Chemotherapie
Abschnitt betitelt „Chemotherapie“Bei inoperablen, rezidivierten oder metastasierten Fällen wird eine systemische Chemotherapie gewählt.
- Gemcitabin + Docetaxel : Regime mit der höchsten Wirksamkeit, Ansprechrate 80 % 4)
- CHOP-Therapie : Wird als Lymphom-Regime verwendet, aber kein Konsens etabliert 4)
- ABVD-Therapie : Als Zweitlinientherapie berichtet 4)
Bei Chemotherapie-Anwendung wurde ein medianes rezidivfreies Überleben von 2,9 Jahren berichtet.
Behandlung der Augensymptome
Abschnitt betitelt „Behandlung der Augensymptome“Bei Doppelbildern infolge einer Abduzensparese werden folgende Maßnahmen in Betracht gezogen.
- Prismenbrille: zur Linderung der Doppelbilder
- Schieloperation: kann bei fixierter Augenfehlstellung indiziert sein
Verlaufskontrolle
Abschnitt betitelt „Verlaufskontrolle“Es gibt kein standardisiertes Überwachungsprotokoll. Eine regelmäßige Nachsorge durch ein multidisziplinäres Team, bestehend aus behandelndem Arzt, Onkologen, Neuroradiologen und Augenarzt, ist unerlässlich. Bis zur Stabilisierung wird eine Wiederholung der Bildgebung empfohlen.
Q
Welche Maßnahmen sind bei Doppelbildern möglich?
A
Bei Doppelbildern aufgrund einer Abduzensparese wird zunächst versucht, die Symptome mit einer Prismenbrille zu lindern. Bei fixierter Augenfehlstellung kann eine Schieloperation indiziert sein. Grundsätzlich ist die Behandlung des Primärtumors wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Follikuläre dendritische Zellen (FDC) sind mesenchymale Immunhilfszellen, die in den Keimzentren der Lymphfollikel vorkommen. Sie präsentieren Antigene für B- und T-Zellen und tragen zur Aufrechterhaltung der Lymphfollikelstruktur bei. Sie gehören zu einer anderen Linie als andere dendritische Zellen hämatopoetischen Ursprungs.
Bezüglich des Ursprungs der FDC wurde berichtet, dass sie von perivaskulären Vorläuferzellen (PDGFRb-positiv) abstammen 4). Diese Erkenntnis bestätigt, dass FDC Stromazellen sind.
Die an der Tumorentstehung beteiligten molekularen Anomalien sind unten aufgeführt.
Epigenetik
EZH2-Überexpression: In 67 % der FDCS-Tumoren nachgewiesen.
RB1-Funktionsverlustmutation: Trägt zur Störung der Zellzykluskontrolle bei.
Tumorsuppressorgene
TP53-Mutation: In mehreren Fällen berichtet.
PTEN-Mutation: Führt zur Derepression des PI3K-AKT-Signalwegs.
FBXW7-Mutation: Zeigt eine Anomalie im Ubiquitin-Signalweg an 7).
Histologisch wird es als niedriggradiges Sarkom klassifiziert. Spindelförmige bis ovale Tumorzellen zeigen ein radförmiges oder wirbelartiges Muster. Charakteristisch sind ein schwach eosinophiles Zytoplasma und eine Infiltration kleiner reifer Lymphozyten. Häufig sind nukleäre Pseudoinklusionen zu finden.
Eine Überexpression des EGFR wird in fast allen Fällen beobachtet, und es ist spezifisch, dass der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor trotz des Sarkoms stark exprimiert wird.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Die Suche nach neuen Behandlungen für FDCS schreitet voran. Da PD-L1 in 50–80 % der Fälle positiv ist, sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren vielversprechend 4).
Lei et al. (2021) verabreichten bei einem Fall von fortgeschrittenem intestinalem FDCS nach Mehrfach-Chemotherapie eine Kombination aus dem PD-1-Antikörper Sintilimab und Lenvatinib als Drittlinientherapie. Das progressionsfreie Überleben betrug 7 Monate, was die 3 Monate der Zweitlinientherapie übertraf. Die PD-L1-Expression betrug 90 % 4).
Zusätzliche Berichte über Immun-Checkpoint-Inhibitoren umfassen zwei Fälle, bei denen eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zu einer stabilen Erkrankung führte 4). Andererseits wurde auch ein Fall berichtet, bei dem Nivolumab als Monotherapie unwirksam war 4).
Zu den zielgerichteten molekularen Therapien gibt es folgende Berichte:
- Pazopanib (Multi-Kinase-Inhibitor): partielles Ansprechen für 9 Monate nach mehreren Behandlungen 4)
- Imatinib + Gemcitabin + Cisplatin: vollständige pathologische Remission bei einem CD117-positiven Fall 4)
Eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab (NCT03316573) läuft und bewertet seine Wirksamkeit gegen dendritische Zelltumoren, einschließlich FDCS 4).
Auch Fortschritte im molekularen Profiling mittels NGS (Next-Generation Sequencing) sind bemerkenswert. Funktionsverlustmutationen von TP53, RB1 und FBXW7 wurden wiederholt berichtet 7), und die Entwicklung von Therapien, die auf diese molekularen Anomalien abzielen, ist eine zukünftige Herausforderung.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
- Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
- Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
- Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
- Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
- Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
- Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.