두개 및 안와 여포수지상세포육종

한눈에 보는 포인트

1. 두개·안와 여포수지상세포육종이란?

여포수지상세포육종(FDCS)은 간엽 기원의 여포수지상세포에서 발생하는 드문 종양입니다. 연부조직육종 전체의 0.4%에 불과합니다.

343예를 대상으로 한 풀 분석에서 진단 시 연령의 중앙값은 50세였습니다¹⁾. 성비는 거의 같고, 아시아계 환자가 비교적 많습니다¹⁾. 약 2/3가 림프절 내에서 발생하고, 나머지 약 1/3은 림프절 외에서 발생합니다. 최근 보고에서는 림프절 외 발생이 79.4%에 달한다고 합니다⁶⁾. 주요 림프절 외 발생 부위는 두경부, 소화관, 간, 비장입니다.

두개내에 발생한 림프절 외 FDCS는 과거 3예만 보고되었습니다. 안와내 발생 예는 단 1예로, 매우 드문 병태입니다. 10~20%의 증례가 Castleman병(비클론성 림프증식성 질환)과 관련됩니다⁴⁾.

Q 여포수지상세포육종은 얼마나 드문 질환인가요?

연부조직육종 전체의 0.4%에 불과합니다. 더욱이 두개·안와로의 발생은 매우 드물며, 두개내는 과거 3예, 안와내는 단 1예만 보고되었습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

FDCS는 일반적으로 서서히 커지는 무통성 림프절 종대로 발병합니다. 결절 외 발생 시에는 B 증상(발열, 식은땀, 체중 감소)이 동반될 수 있습니다.

두개 내에 발생한 경우의 자각 증상은 다음과 같습니다.

혼란 및 기억 장애: 두개 내 종괴에 의한 압박으로 발생
미만성 두통: 두개 내압 항진을 반영
양안 수평 복시: 사대 및 접형동 침윤으로 인한 외전 신경 마비에 기인

안와에 발생한 경우 다음 증상이 나타납니다.

시야 흐림 및 시력 저하: 시신경 압박 또는 침윤으로 인함
눈꺼풀 처짐: 동안 신경 장애를 시사
안구 돌출: 안와 내용적 증가로 인함

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안과적 진찰에서 다음 소견이 확인됩니다.

상대적 구심성 동공 장애 (RAPD): 시신경 손상의 객관적 지표
안구 운동 제한: 해면정맥동 내 뇌신경 침윤을 반영
유두 부종: 두개 내압 항진 또는 시신경 압박 소견
안구돌출: 촉진 또는 Hertel 안구돌출계로 정량 측정

해면정맥동이나 사대(clivus)로의 침윤이 진행되면 여러 뇌신경 장애가 동시에 나타날 수 있습니다.

Q 안와에 발생한 경우 어떤 안구 증상이 나타납니까?

시야 흐림, 시력 저하, 안검하수, 안구돌출, 복시 등이 나타날 수 있습니다. 진찰 시 RAPD, 안구 운동 제한, 유두부종이 확인됩니다. 해면정맥동으로의 침윤으로 여러 뇌신경 장애가 동시에 나타날 수도 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

FDCS의 종양화 기전은 불명확한 점이 많습니다. 다음과 같은 분자 이상이 관여하는 것으로 생각됩니다.

염색체 불안정성: 광범위한 염색체 이상이 보고됨
NF-κB 경로 활성화: 구성 요소의 돌연변이 포함
MAPK 경로 활성화: 80%의 증례에서 p-ERK1/2 발현
PTEN 돌연변이 및 TP53 돌연변이: 종양 억제 유전자의 기능 상실을 나타냄
BRAF V600E 돌연변이: 전체의 약 20%에서 발견됨

FDCS의 염증성 아형(inflammatory variant)은 EBV 감염과의 상관관계가 알려져 있습니다. 이 아형은 주로 간과 비장에 발생하며, 풍부한 림프형질세포 침윤을 특징으로 합니다.

10~20%의 증례가 유리혈관형 Castleman병과 관련됩니다⁴⁾. Castleman병에 동반된 여포수지상세포 과형성에서 종양화가 진행된다는 가설이 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

조직학적 검사 (확진)

FDCS의 확진을 위해서는 조직 생검과 면역조직화학염색이 필수적입니다.

조직학적으로 약한 호산성 세포질을 가진 방추형 세포가 차륜상(storiform) 또는 소용돌이상(whorled) 패턴을 보입니다. 작은 성숙 림프구의 침윤이 특징적입니다.

주요 면역조직화학 마커는 다음과 같습니다:

CD21, CD23, CD35: 여포수지상세포의 확정 마커
Clusterin: 높은 민감도(100%)와 높은 특이도(93%)를 나타냄³⁾
Vimentin, Fascin, HLA-DR: 일반적으로 양성
CXCL13, Podoplanin, FDCSP, Serglycin: 많은 증례에서 발현
EGFR: 거의 모든 증례에서 과발현
PD-L1: 50-80%의 증례에서 양성⁴⁾

영상 검사

CT/MRI: 종양의 위치와 범위 평가에 사용됩니다. 안와 종양 평가에는 MRI가 가장 유용하며, T2 강조 STIR 및 T1 강조 가돌리늄 조영 지방 억제 시퀀스가 권장됩니다.
PET/CT: 원격 전이 또는 잠재 병변 검색에 필요할 수 있습니다.

안과 검사

두개내 또는 안와내 병변이 의심되는 경우, 다음과 같은 포괄적인 안과 검사를 시행합니다.

시력 검사, 시야 검사
안위 검사, 입체시 검사
안저 검사 (유두부종 평가)

감별 진단

주요 감별 진단과 감별 포인트는 다음과 같습니다.

감별 진단	감별 포인트
지상돌기 수지상 세포 육종	S100 양성, 클러스테린 음성
랑게르한스 세포 조직구증	CD1a, 랑게린 양성
로자이-도르프만 병	S100 양성, emperipolesis
악성 흑색종	S100, HMB45, Melan A 양성

Castleman병의 동반 또는 부종양 현상(중증 근무력증 등)의 유무도 평가해야 합니다.

Q 확진을 위해 어떤 검사가 필요한가요?

조직 생검을 통한 병리학적 확인이 필수적입니다. 면역조직화학염색에서 CD21, CD23, CD35 양성을 확인합니다. Clusterin은 민감도 100%, 특이도 93%로 높은 진단 정확도를 보입니다 ³⁾. 영상 검사(CT, MRI, PET)는 위치 평가에 사용됩니다.

5. 표준 치료법

외과적 치료

치료의 주된 방법은 종양의 완전 외과적 절제입니다. 화학요법이나 방사선요법 단독으로 치료받은 환자와 비교하여 완전 절제된 경우 더 좋은 결과를 보입니다.

462예의 통합 분석에서 FDCS는 중간 등급 육종으로 행동하며, 국소 재발률은 28.1%, 원격 전이율은 27.2%였습니다 ¹⁾. 완전 절제 후 보조 방사선요법을 추가하면 국소 제어가 유의하게 개선된다는 보고가 있습니다 ²⁾.

방사선 치료

보조 방사선요법으로 50–55 Gy의 조사가 일반적으로 시행됩니다. 수술 후 절제연 근접 또는 양성인 경우에 적응됩니다 ⁵⁾.

화학 요법

절제 불가능, 재발, 전이된 경우에는 전신 화학요법이 선택됩니다.

젬시타빈 + 도세탁셀: 반응률 80%로 가장 높은 유효성을 보이는 요법입니다 ⁴⁾
CHOP 요법: 림프종 요법으로 사용되지만, 합의는 확립되지 않았습니다 ⁴⁾
ABVD 요법: 2차 치료로 보고된 바 있습니다 ⁴⁾

화학요법 사용 예에서 무재발 생존기간 중앙값 2.9년이 보고되었습니다.

안구 증상에 대한 대응

외전신경마비에 이차적으로 발생한 복시에 대해 다음의 대응이 고려됩니다.

프리즘 안경: 복시 완화 목적으로 사용
사시 수술: 안구 위치의 편위가 고정된 증례에 적응될 수 있음

경과 관찰

표준화된 감시 프로토콜은 확립되어 있지 않습니다. 주치의, 종양내과 의사, 신경방사선과 의사, 안과 의사를 포함한 다학제 팀에 의한 정기적인 추적 관찰이 필수적입니다. 안정이 확인될 때까지 영상 검사를 반복하는 것이 권장됩니다.

Q 복시에 대해 어떤 대처가 가능한가?

외전신경마비로 인한 복시에 대해 먼저 프리즘 안경으로 증상 완화를 시도합니다. 안구 위치의 편위가 고정된 경우 사시 수술이 적응될 수 있습니다. 근본적으로는 원발 종양의 치료가 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

여포수지상세포(FDC)는 림프 여포의 생식 중심에 존재하는 간엽 유래 면역 보조 세포입니다. B 세포 및 T 세포에 항원을 제시하는 역할을 담당하며, 림프 여포의 구조 유지에도 기여합니다. 조혈계 유래의 다른 수지상세포와는 다른 계통에 속합니다.

FDC의 기원에 대해, 혈관주위 전구세포(PDGFRb 양성)에서 유래한다는 보고가 있습니다⁴⁾. 이 소견은 FDC가 간질계 세포임을 뒷받침합니다.

종양화에 관여하는 분자 이상을 아래에 제시합니다.

신호 경로 이상

NF-κB 경로: 구성 요소에 돌연변이가 발생하여 지속적으로 활성화됩니다.

MAPK 경로: 80%의 증례에서 p-ERK1/2가 발현됩니다.

BRAF V600E 돌연변이: 전체의 20%에서 발견됩니다.

후성유전학

EZH2 과발현: FDCS 종양의 67%에서 확인됩니다.

RB1 기능 상실 돌연변이: 세포 주기 조절의 붕괴에 기여합니다.

종양 억제 유전자

TP53 돌연변이: 여러 증례에서 보고되었습니다.

PTEN 돌연변이: PI3K-AKT 경로의 억제 해제로 이어집니다.

FBXW7 돌연변이: 유비퀴틴 경로의 이상을 나타냅니다⁷⁾.

조직학적으로 저등급 육종으로 분류됩니다. 방추형에서 난원형의 종양 세포가 바퀴 모양 또는 소용돌이 모양의 패턴을 보입니다. 약한 호산성 세포질과 소형 성숙 림프구의 침윤이 특징적입니다. 핵내 가성 봉입체가 종종 관찰됩니다.

EGFR 과발현은 거의 모든 증례에서 관찰되며, 육종임에도 불구하고 상피 성장 인자 수용체가 고발현된다는 점이 특이적입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

FDCS에 대한 새로운 치료법 탐색이 진행 중입니다. PD-L1이 50~80%의 증례에서 양성이므로 면역관문억제제에 대한 기대가 높습니다⁴⁾.

Lei 등(2021)은 다제 화학요법 후 진행된 장관 FDCS 증례에 대해 PD-1 항체 신틸리맙과 렌바티닙 병용을 3차 치료로 투여했습니다. 무진행 생존기간은 7개월로 2차 치료의 3개월을 상회했습니다. PD-L1 발현율은 90%였습니다⁴⁾.

면역관문억제제에 대한 추가 보고로, 니볼루맙과 이필리무맙 병용으로 안정적 병태를 얻은 2예가 있습니다⁴⁾. 한편, 니볼루맙 단독은 무효였던 증례도 보고되었습니다⁴⁾.

분자표적치료로 다음과 같은 보고가 있습니다.

파조파닙(다중키나제 억제제): 다제 치료 후 부분 관해 9개월⁴⁾
이마티닙 + 젬시타빈 + 시스플라틴: CD117 양성 예에서 완전 병리학적 관해⁴⁾

펨브롤리주맙의 제2상 임상시험(NCT03316573)이 진행 중이며, FDCS를 포함한 수지상세포 종양에 대한 유효성이 평가되고 있습니다⁴⁾.

NGS(차세대 염기서열 분석)에 의한 분자 프로파일링의 진전도 주목됩니다. TP53, RB1, FBXW7의 기능 상실 돌연변이가 반복적으로 보고되고 있으며⁷⁾, 이러한 분자 이상을 표적으로 한 치료 개발이 향후 과제입니다.

8. 참고문헌

Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.