톨로사-헌트 증후군

한눈에 보는 포인트

1. 톨로사-헌트 증후군이란?

톨로사-헌트 증후군(THS)은 해면정맥동, 위눈확틈새, 눈확끝에 발생하는 특발성 육아종성 염증을 원인으로 하는 통증성 눈근육마비이다.

역사

1954년 Tolosa: 부검에서 해면정맥동의 육아종성 염증을 최초 보고.
1961년 Hunt: 6예를 보고하고 스테로이드 반응성을 특징으로 기술.
1966년 Smith & Taxdal: “Tolosa-Hunt 증후군”으로 처음 명명. ⁶⁾
2004년: 국제두통학회(IHS)가 처음으로 질병 분류에 수록. 현재 ICHD-3에 포함.

역학

연간 발생률: 인구 100만 명당 약 1예.
호발 연령: 30~60세.
성별: 여성에서 약간 더 흔함.
측성: 보통 편측성. 드물게 양측성.

ICHD-3 진단 기준

다음 A~D 항목을 모두 충족하는 것으로 정의된다.

A: 편측성 안와 내 또는 안와 주위 두통.
B: MRI 또는 생검에서 해면정맥동, 위안와틈새 또는 안와의 육아종성 염증이 확인되고, 동측의 뇌신경 III, IV, VI 중 하나 이상의 마비가 있음.
C: 두통이 육아종과 동측이며, 안근마비 발생 2주 이내에 선행하거나 동시에 발생.
D: 다른 ICHD-3 진단으로 더 적절하게 설명되지 않음.

Q 톨로사-헌트 증후군은 얼마나 희귀한 질환인가요?

연간 발생률은 100만 명당 약 1명으로 매우 드문 질환이며, NORD에서 희귀 질환으로 인정하고 있습니다. 호발 연령은 30~60세이며, 여성에서 약간 더 흔합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

안와 후부 통증: 편측성의 날카롭고 지속적인 통증으로, ‘송곳으로 찌르는 듯한’ 양상을 보입니다. 안와 후부, 측두부, 전두부로 방사될 수 있습니다. ²⁾
통증이 안근 마비보다 선행: 통증은 안근 마비보다 최대 30일 먼저 나타날 수 있습니다. ²⁾
복시: 안근 마비와 함께 나타나며, 원거리 주시 시 악화됩니다.
기타: 드물게 시야 흐림, 눈부심, 메스꺼움이 동반될 수 있습니다.

임상 소견

동안신경(CN III)이 가장 흔히 침범되며(약 80%), 다음으로 외전신경(CN VI, 약 70%)이 흔합니다. ²⁾

CN III (동안신경)

빈도: 가장 흔함(약 80%).

소견: 안검하수, ‘아래 및 바깥쪽’ 안구 위치, 복시. 부교감 신경 섬유가 침범되면 동공 이상도 발생합니다.

CN IV (도르래신경)

빈도: CN III보다 덜 흔함.

소견: 주 증상은 수직 복시입니다. CN III와 함께 침범되는 경우가 많습니다.

CN VI (외전 신경)

빈도: 약 70%.

소견: 수평 복시 및 환측 외전 장애로 인한 내사시. 외전 신경은 해면정맥동 경막벽 내에서 보호되지 않는 유일한 신경으로, 단독 마비에서도 침범되기 쉽습니다.

CN V1 (안신경)

빈도: 비교적 흔합니다.

소견: 전두부의 감각 소실 또는 감각 저하. 삼차 신경 제1지 영역의 통증이나 감각 이상은 전방 해면정맥동 또는 상안와열 병변을 시사합니다. 후방 해면정맥동 병변에서는 삼차 신경의 모든 가지가 손상될 수 있습니다.

안구 돌출 및 결막 부종: 염증의 파급으로 인해 나타날 수 있습니다.
RAPD: 시신경 장애를 동반하는 경우 안와 첨부 병변을 의미하며, RAPD(상대 구심성 동공 반응 장애)의 유무가 중요한 소견입니다.
호르너 증후군: 내경동맥 교감 신경 섬유의 침범으로 인해 발생합니다.
안구 고정(frozen globe): 드물게 완전 편측성 전안근 마비로 나타납니다.
재발: 30~40%의 증례에서 재발이 있으며, 동측 재발이 많습니다. 재발 시 다른 뇌신경이 침범될 수 있습니다. ³⁾

Q 눈 통증과 복시가 동시에 나타나면 Tolosa-Hunt 증후군을 의심해야 합니까?

편측성 안와 후부 통증과 안근 마비의 조합은 THS의 특징적인 증후입니다. 그러나 THS는 배제 진단이며, 종양, 감염, 혈관 병변 등을 먼저 배제해야 합니다. 또한 30~40%에서 재발이 있으므로 스테로이드에 반응한 후에도 주의 깊은 경과 관찰이 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

근본 원인

해면정맥동, 위안와틈새, 안와첨부의 특발성 무균성 육아종성 염증입니다. 조직병리학적으로 섬유아세포, 림프구, 형질세포의 침윤 및 비건락성 육아종(거대세포를 동반하기도 함)이 관찰되며, 비특이적 육아종성 염증으로 분류됩니다.

COVID-19 관련

COVID-19 백신 접종 후 발병: mRNA, 아데노바이러스 벡터, 불활화 백신 모두에서 보고되었습니다. 접종 후 5~35일 이내에 발병한 여러 증례가 보고되었습니다. ⁴⁾¹⁾
COVID-19 감염 후 발병: 감염 후 14일째 발병한 보고가 있습니다. ⁷⁾

전형적인 THS에서는 감염성 또는 종양성 원인이 확인되지 않지만, 최근 바이러스 감염이 위험 인자가 될 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

THS는 배제 진단으로, 임상 소견, 영상 소견, 혈액 검사 및 다른 질환의 배제를 조합하여 진단합니다.

영상 진단

MRI/MRA가 일차 선택입니다. CT보다 해면정맥동 및 안와 첨부에 대한 상세한 정보를 제공합니다.

MRI 소견: T1 강조 영상에서 회백질과 등신호, T2 강조 영상에서 등~저신호의 비정상 조직. 가돌리늄 조영으로 균일하게 조영 증강을 보입니다. ⁸⁾²⁾ 해면정맥동의 확장 및 경막 가장자리의 볼록한 변화가 관찰될 수 있습니다. ⁸⁾
촬영 조건: 관상면 및 수평면에서 지방 억제 또는 STIR 조건으로 촬영합니다. 가돌리늄 조영은 염증과 종양의 감별에 매우 유용합니다. 고해상도 3D MRI(CISS법 등)는 뇌신경 및 해면정맥동 병변의 시각화를 향상시킵니다.
정상 MRI의 빈도: 18~57%의 증례에서 정상 MRI가 보고되며, 영상 음성이라도 임상 진단을 배제할 수 없습니다. ⁸⁾
치료 반응 확인: 스테로이드 치료 전후의 MRI 변화로 치료 효과를 확인할 수 있지만, 영상 소실에는 수개월이 걸릴 수 있습니다. ⁸⁾
MRI/MRA 사용 불가 시: 조영증강 CTA를 대안으로 사용합니다.

혈액 검사

기본 항목: ESR, CRP, ANA, ANCA, ACE, IgG4, 매독 혈청 검사(RPR/FTA-ABS).
추가 항목: CBC, 혈당, 항dsDNA 항체, RF, 갑상선 기능, HbA1c, 라임병 패널, 혈청 단백 전기영동.
참고: 말초혈액, 혈침, CRP, 항핵항체, C-ANCA, P-ANCA, ACE, β-D-글루칸도 유용합니다.

기타 검사

뇌척수액 검사: 초압 확인, 감염 또는 올리고클론 밴드 평가를 위해 시행합니다. 재발 시 뇌척수액 단백의 경미한 상승이 관찰될 수 있습니다. ³⁾
생검: 육아종성 염증의 직접 증명이 가능합니다. 시술이 어렵고 침습적이지만, 확진 및 악성 질환 배제에 중요합니다. ⁸⁾

감별 진단

다음 주요 감별 진단 질환을 배제해야 합니다.

범주	주요 질환	스테로이드 반응
염증/자가면역	유육종증, 다발혈관염성 육아종증, IgG4 관련 질환	가변적
종양	수막종, 림프종, 전이암	없음/최소
감염	해면정맥동 혈전증, 진균 감염, 결핵	없음/악화
혈관성	경동맥해면정맥동루, 내경동맥류, 뇌동맥류	없음
내분비/대사	당뇨병성 CN III 마비	없음
신경/탈수초	다발성 경화증, 시신경척수염, ADEM, 신경 베체트병, 베르니케 뇌병증	없음
뇌간/혈관	뇌간 혈관 장애	없음
기타	안근마비 편두통, 안와 가성종양	가변적

중증 근무력증과의 감별에는 텐실론 검사와 얼음 검사가 유용하며, 일중 변동 유무가 중요한 단서입니다. 스테로이드 반응성은 THS를 지지하지만 확정하는 것은 아닙니다. 악성 림프종도 일시적으로 스테로이드로 진정될 수 있다는 점에 주의해야 합니다.

5. 표준 치료법

1차 선택: 부신피질 스테로이드

프레드니솔론 50~60 mg/일을 먼저 3일간 투여합니다. 안와 통증은 종종 극적으로 개선됩니다. 조기 감량 시 재발할 수 있으므로 주의하며 점차 감량합니다.

통증 개선: 시작 후 24~72시간 이내가 기준입니다.
감량 기간: 3~4개월에 걸친 완만한 감량이 일반적입니다.
중증 사례: 메틸프레드니솔론 500~~1000 mg/일을 3~~5일간 정맥 투여한 후, 경구 프레드니솔론으로 감량하는 방법이 사용됩니다. ³⁾²⁾
안구 운동 회복: 통증보다 느리며, 수주에서 수개월이 걸릴 수 있습니다.

2차 선택: 면역억제제 (불응성/재발성)

불응성 또는 재발성 THS에 대해 다음 약물이 선택지가 됩니다.

약물	용량 기준
아자티오프린	2 mg/kg/일
메토트렉세이트	7.5~25 mg/주
마이코페놀레이트 모페틸	1~2 g/일
인플릭시맙	3~5 mg/kg/회
사이클로스포린	2~5 mg/kg/일
방사선 치료	30~60 Gy

재발을 반복하는 증례에서는 아자티오프린과 저용량 스테로이드 병용으로 재발 억제에 성공한 보고가 있습니다. ³⁾ 스테로이드 저항성 증례에서는 리툭시맙도 선택지가 됩니다.

추적 관찰

치료 후 MRI로 병변 소실을 확인합니다. 30~40%의 증례에서 재발이 있으므로 장기적인 추적 관찰이 필요합니다.

Q 스테로이드 치료는 얼마나 빨리 효과가 나타나나요?

통증은 일반적으로 스테로이드 시작 후 24~~72시간 이내에 현저히 개선됩니다. 반면, 안구 운동의 회복은 종종 지연되어 수주에서 수개월이 걸릴 수 있습니다. 감량을 서두르면 재발하므로 3~~4개월에 걸쳐 점차 감량하는 것이 일반적입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

염증의 본질과 조직병리

해면정맥동, 위눈확틈새, 눈확끝부위의 특발성 무균성 육아종성 염증이 본질입니다. 조직학적으로 섬유아세포, 림프구, 형질세포의 침윤, 비건락성 육아종(때로 거대세포 동반), 경막 비후가 관찰됩니다. ²⁾

해부학적 배경

해면정맥동 내 신경 배열: 동안신경(CN III)이 최상부 외벽을 주행하고, 그 아래로 차례로 활차신경(CN IV), 삼차신경(CN V), 외전신경(CN VI)이 주행합니다. 외전신경은 경막벽 내에서 보호되지 않는 유일한 신경으로, 단독 마비로 나타나기 쉽습니다.
병변의 위치: 후부 해면정맥동에서 위눈확틈새 사이에 국한되는 것이 전형적입니다. 시신경 장애가 동반되면 눈확끝부위 병변을 시사합니다.

해면정맥동 내 병변의 해부학적 분류

병변 부위	손상되는 신경	특징적 증상
위눈확틈새~전부 해면정맥동	CN III, IV, VI, V1	통증을 동반한 외안근 마비, 삼차신경 제1분지 영역의 통증·감각 이상
중부~후부 해면정맥동	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	삼차신경 전지(가지) 손상
후부 해면정맥동(시신경 장애 동반)	상기 + 시신경	눈확끝증후군에 해당, RAPD 양성

삼차신경 제1지 영역에만 통증이나 감각 이상이 있는 경우 전방 해면정맥동 또는 상안와열 병변을 시사하고, 제2지 이후의 장애는 중간~후방 해면정맥동 내 병변을 시사합니다.

신경 손상의 기전

육아종성 염증이 CN III, IV, V1, VI을 직접 침범하여 외인성 압박에 의한 안근마비와 통증을 유발합니다. 내경동맥의 교감신경 섬유가 관여하면 호르너 증후군이 나타나고, CN III의 부교감신경 섬유가 관여하면 동공 이상이 발생합니다.

IgG4 관련 질환과의 관계

THS의 일부는 IgG4 관련 안와 질환의 한 유형을 대표할 수 있습니다. 이 경우 혈청 IgG4 수치 상승과 조직 내 IgG4 양성 형질세포 침윤이 특징입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

COVID-19 백신과 THS

Ang 등(2023)은 14례 이상의 백신 후 안와 염증(THS 포함)을 보고했습니다. Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac, Janssen 각 사의 백신 접종 후 9시간~~42일(중앙값 부근에서는 접종 후 5~~35일)에 발병이 기록되었습니다. mRNA 분자의 분해가 염증을 유발할 가능성이 시사되었으며, 안와 염증 병력이 있는 환자는 재발 위험이 높을 수 있습니다. THS는 VAERS(백신 이상반응 보고 시스템)의 특별 관심 이상반응(AESI)에도 등재되어 있습니다. ¹⁾⁴⁾

COVID-19 감염 후 THS와 중증 합병증

Gogu 등(2022)은 COVID-19 백신 접종 후 9일째에 감염되고, 추가로 2주 후에 THS가 발생한 45세 남성을 보고했습니다. 이후 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌염이 합병되어 사망했습니다. 면역 이상과 감염의 이중 메커니즘이 관여할 가능성을 시사합니다. ⁷⁾

SLE 초발 증상으로서의 THS

Nilofar 등(2024)은 THS를 초발 증상으로 SLE가 진단된 54세 여성을 보고했습니다. ANA 4+, 항dsDNA, 항Sm 항체가 양성이었고, 하이드록시클로로퀸 + 마이코페놀산 모페틸로 유지 요법이 시행되었습니다. ⁶⁾

다발혈관염성 육아종증 환자의 THS 유사 증상

Mohebbi 등(2024)은 C-ANCA-PR3 양성 다발혈관염성 육아종증 환자가 THS 유사 증상으로 발병한 40세 여성을 보고했다. 스테로이드 펄스 요법과 리툭시맙으로 치료되었다. ⁵⁾

재발성 THS에 대한 아자티오프린

Thu 등(2021)은 저용량 스테로이드에 반응이 좋지 않고 3회 재발한 48세 여성에게 아자티오프린 2 mg/kg/일을 추가 투여하여 재발 억제에 성공한 증례를 보고했다. ³⁾

영상 기술의 발전과 향후 전망

고해상도 MRI(3T) : 미세한 해면정맥동 염증의 검출 감도가 향상되었다.
분자 영상(PET-CT) : 전신 염증성 질환의 배제에 유용하며, 진단 정확도 향상에 기여할 것으로 기대된다.

Q COVID-19 백신과 톨로사-헌트 증후군 사이에 연관성이 있는가?

여러 백신 종류(mRNA, 아데노바이러스 벡터, 불활화 백신)에서 THS 발병이 보고되었으며, 접종 후 9시간에서 42일 범위 내에서 발병이 기록되었다. 그러나 현재 인과관계는 확립되지 않았다. THS는 VAERS의 특별 관심 이상반응에 등재되어 있으며, 지속적으로 모니터링되고 있다. ¹⁾⁴⁾

8. 참고문헌

Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.