托洛萨-亨特综合征

一目了然的要点

1. 什么是托洛萨-亨特综合征？

托洛萨-亨特综合征（THS）是由于海绵窦、眶上裂或眶尖部特发性肉芽肿性炎症引起的痛性眼肌麻痹。

历史

1954年 Tolosa：尸检首次报告海绵窦肉芽肿性炎症。
1961年 Hunt：报告6例，并描述其类固醇反应性特征。
1966年 Smith和Taxdal：首次命名为“Tolosa-Hunt综合征”。⁶⁾
2004年：国际头痛学会（IHS）首次将其纳入疾病分类。目前收录于ICHD-3。

流行病学

年发病率：约每百万人1例。
好发年龄：30–60岁。
性别：女性略多。
侧别：通常单侧，罕见双侧。

ICHD-3诊断标准

定义为满足以下A–D项。

A：单侧眶内或眶周头痛。
B：MRI或活检证实海绵窦、眶上裂或眼眶的肉芽肿性炎症，且同侧III、IV、VI脑神经中至少一支麻痹。
C：头痛与肉芽肿同侧，且在眼肌麻痹出现前2周内或同时发生。
D：不能用其他ICHD-3诊断更好地解释。

Q 托洛萨-亨特综合征有多罕见？

年发病率约为每百万人1例，是一种非常罕见的疾病，被NORD认定为罕见病。好发年龄为30-60岁，女性略多。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

眶后疼痛：单侧尖锐持续性疼痛，呈“钻孔样”性质。可放射至眶后、颞部或额部。²⁾
疼痛先于眼肌麻痹：疼痛可比眼肌麻痹早出现最多30天。²⁾
复视：伴随眼肌麻痹出现，远视时加重。
其他：罕见伴有视物模糊、畏光或恶心。

临床所见

动眼神经（CN III）最常受累（约80%），其次是外展神经（CN VI，约70%）。²⁾

CN III（动眼神经）

频率：最常见（约80%）。

所见：上睑下垂、“下外”眼位、复视。副交感纤维受累时可出现瞳孔异常。

CN IV（滑车神经）

频率：较CN III少见。

表现：主要症状为垂直复视。常与CN III同时受累。

CN VI（展神经）

频率：约70%。

表现：水平复视及患侧外展障碍导致的内斜视。展神经是唯一不受海绵窦硬膜壁保护的神经，即使单独麻痹也易受累。

CN V1（眼神经）

频率：相对常见。

表现：前额部感觉丧失或感觉迟钝。三叉神经第一支区域的疼痛或感觉异常提示前部海绵窦或眶上裂病变。后部海绵窦病变可累及三叉神经所有分支。

眼球突出和结膜水肿：因炎症蔓延而可能出现。
RAPD：若合并视神经损伤，提示眶尖病变，RAPD（相对传入性瞳孔缺损）的有无是重要体征。
Horner综合征：因颈内动脉交感神经纤维受累所致。
眼球固定（frozen globe）：罕见情况下表现为完全单侧全眼肌麻痹。
复发：30%～40%的病例出现复发，多为同侧复发。复发时可能累及不同的脑神经。³⁾

Q 如果眼痛和复视同时出现，是否应怀疑Tolosa-Hunt综合征？

单侧眶后痛和眼肌麻痹的组合是THS的特征性表现。但THS是排除性诊断，需先排除肿瘤、感染、血管病变等。此外，30%～40%的病例会复发，因此即使对类固醇有反应后也需谨慎随访。

3. 原因和风险因素

根本原因

是海绵窦、眶上裂和眶尖部的特发性无菌性肉芽肿性炎症。组织病理学显示成纤维细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润以及非干酪样肉芽肿（有时伴有巨细胞），归类为非特异性肉芽肿性炎症。

COVID-19相关

COVID-19疫苗接种后发病：mRNA、腺病毒载体和灭活疫苗均有报道。接种后5-35天发病的病例有多例。⁴⁾¹⁾
COVID-19感染后发病：有报道感染后14天发病的病例。⁷⁾

典型THS中未发现感染性或肿瘤性病因，但近期病毒感染可能是危险因素。

4. 诊断与检查方法

THS是排除性诊断，结合临床表现、影像学、血液检查以及排除其他疾病进行诊断。

影像学诊断

MRI/MRA是首选。相比CT，它能提供海绵窦和眶尖的更详细信息。

MRI表现：T1加权像上与灰质等信号，T2加权像上等至低信号的异常组织。钆增强后均匀强化。⁸⁾²⁾ 可见海绵窦扩大和硬膜边缘凸起改变。⁸⁾
成像条件：冠状位和轴位，采用脂肪抑制或STIR序列。钆增强对鉴别炎症和肿瘤非常有用。高分辨率3D MRI（如CISS法）可提高脑神经和海绵窦病变的可视化。
正常MRI的频率：18%–57%的病例报告MRI正常，影像阴性不能排除临床诊断。⁸⁾
治疗反应确认：类固醇治疗前后的MRI变化可确认疗效，但影像消退可能需要数月。⁸⁾
当MRI/MRA不可用时：可使用增强CTA作为替代。

血液检查

基本项目：ESR、CRP、ANA、ANCA、ACE、IgG4、梅毒血清学（RPR/FTA-ABS）。
附加项目：全血细胞计数、血糖、抗dsDNA抗体、RF、甲状腺功能、HbA1c、莱姆病检测、血清蛋白电泳。
参考：外周血、血沉、CRP、抗核抗体、C-ANCA、P-ANCA、ACE、β-D葡聚糖也有用。

其他检查

脑脊液检查：检查初压，评估感染或寡克隆带。复发患者可能出现脑脊液蛋白轻度升高。³⁾
活检：可直接证实肉芽肿性炎症。虽然操作困难且有创，但对确诊和排除恶性肿瘤很重要。⁸⁾

鉴别诊断

需要排除以下主要鉴别诊断疾病。

类别	主要疾病	类固醇反应
炎症/自身免疫	结节病、肉芽肿性多血管炎、IgG4相关疾病	可变
肿瘤	脑膜瘤、淋巴瘤、转移性癌	无/最小
感染	海绵窦血栓、真菌感染、结核	无/恶化
血管性	颈动脉海绵窦瘘、颈内动脉瘤、脑动脉瘤	无
内分泌/代谢	糖尿病性CN III麻痹	无
神经/脱髓鞘	多发性硬化症、视神经脊髓炎、ADEM、神经白塞病、Wernicke脑病	无
脑干/血管	脑干血管病变	无
其他	眼肌麻痹性偏头痛、眼眶假瘤	可变

腾喜龙试验和冰试验有助于与重症肌无力鉴别，有无日内波动是重要线索。需要注意的是，类固醇反应性支持THS但不能确诊。恶性淋巴瘤也可能被类固醇暂时抑制。

5. 标准治疗方法

首选：肾上腺皮质激素

首先给予泼尼松龙50~60 mg/日，连续3天。眶部疼痛通常显著改善。早期减量可能导致复发，需谨慎逐渐减量。

疼痛改善：通常在开始治疗后24~72小时内。
减量周期：通常需要3~4个月缓慢减量。
重症病例：甲泼尼龙500~~1000 mg/日静脉注射3~~5天，之后口服泼尼松龙逐渐减量。³⁾²⁾
眼球运动恢复：比疼痛缓解慢，可能需要数周至数月。

二线治疗：免疫抑制剂（难治性/复发性）

对于难治性或复发性THS，以下药物可作为选择。

药物	剂量参考
硫唑嘌呤	2 mg/kg/日
甲氨蝶呤	7.5~25 mg/周
吗替麦考酚酯	1~2 g/日
英夫利西单抗	3～5 mg/kg/次
环孢素	2～5 mg/kg/日
放射治疗	30～60 Gy

对于反复发作的病例，有报道称联合使用硫唑嘌呤和低剂量类固醇可成功抑制复发。³⁾ 对于类固醇抵抗的病例，利妥昔单抗也是一种选择。

随访

治疗后MRI应确认病灶消失。由于30%～40%的病例会复发，因此需要长期随访。

Q 类固醇治疗多久能见效？

疼痛通常在开始使用类固醇后24～72小时内显著改善。另一方面，眼球运动的恢复往往较慢，可能需要数周至数月。由于过早减量会导致复发，通常需要3～4个月逐渐减量。

6. 病理生理学和详细发病机制

炎症的本质和组织病理学

本质是海绵窦、眶上裂及眶尖部的特发性无菌性肉芽肿性炎症。组织学上可见成纤维细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润，非干酪样肉芽肿（有时伴巨细胞），以及硬脑膜增厚。²⁾

解剖学背景

海绵窦内神经排列：动眼神经（CN III）走行于最上外侧壁，其下方依次为滑车神经（CN IV）、三叉神经（CN V）和外展神经（CN VI）。外展神经是唯一不受硬脑膜壁保护的神经，易出现孤立性麻痹。
病变定位：典型病变局限于后部海绵窦至眶上裂之间。若合并视神经病变，则提示眶尖部病变。

海绵窦内病变的解剖学分类

病变部位	受累神经	特征性症状
眶上裂至前部海绵窦	CN III, IV, VI, V1	痛性眼外肌麻痹，三叉神经第一支区域疼痛及感觉异常
中部至后部海绵窦	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	三叉神经全支受累
后部海绵窦（合并视神经病变）	上述 + 视神经	相当于眶尖综合征，RAPD阳性

仅在三叉神经第一支区域出现疼痛或感觉异常提示前部海绵窦或眶上裂病变，而第二支及以后的障碍则提示中后部海绵窦内病变。

神经损伤的机制

肉芽肿性炎症直接累及CN III、IV、V1、VI，通过外源性压迫导致眼肌麻痹和疼痛。当颈内动脉的交感神经纤维受累时，出现霍纳综合征；当CN III的副交感神经纤维受累时，出现瞳孔异常。

与IgG4相关疾病的关系

部分THS可能代表IgG4相关眼眶疾病的一种类型。在这种情况下，特征为血清IgG4水平升高和IgG4阳性浆细胞浸润组织。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

COVID-19疫苗与THS

Ang等人（2023）报告了14例以上的疫苗接种后眼眶炎症（包括THS）。接种辉瑞/BioNTech、莫德纳、科兴或强生疫苗后，发病时间为9小时至42天（中位数约为接种后5至35天）。有研究表明mRNA分子的降解可能引发炎症，有眼眶炎症病史的患者复发风险可能较高。THS也被列为VAERS（疫苗不良事件报告系统）中的特别关注不良事件（AESI）。¹⁾⁴⁾

COVID-19感染后的THS与严重并发症

Gogu等人（2022）报告了一名45岁男性，在接种疫苗后第9天感染COVID-19，两周后出现THS。随后并发缺血性中风和出血性脑炎，最终死亡。这表明可能存在免疫异常和感染的双重机制。⁷⁾

THS作为SLE的首发症状

Nilofar等人（2024）报告了一名54岁女性，以THS为首发症状被诊断为SLE。ANA 4+、抗dsDNA和抗Sm抗体阳性，使用羟氯喹联合霉酚酸酯进行维持治疗。⁶⁾

多血管炎性肉芽肿病患者的THS样症状

Mohebbi等人（2024）报告了一名40岁女性，C-ANCA-PR3阳性多血管炎性肉芽肿病患者，以THS样症状起病。接受类固醇冲击联合利妥昔单抗治疗。⁵⁾

硫唑嘌呤治疗复发性THS

Thu等人（2021）报告了一名48岁女性，对低剂量类固醇反应不佳且复发3次，加用硫唑嘌呤2 mg/kg/天后成功抑制复发。³⁾

影像技术的进步与未来展望

高分辨率MRI（3T）：检测细微海绵窦炎症的灵敏度提高。
分子影像（PET-CT）：有助于排除全身性炎症性疾病，有望提高诊断准确性。

Q COVID-19疫苗与Tolosa-Hunt综合征有关吗？

多种疫苗类型（mRNA、腺病毒载体、灭活疫苗）均有THS发病报告，发病时间在接种后9小时至42天之间。但目前因果关系尚未确定。THS被列为VAERS特别关注的不良事件，持续监测中。¹⁾⁴⁾

8. 参考文献

Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.