Синдром Толоза-Ханта

Ключевые моменты с первого взгляда

Синдром Толоза-Ханта — это болезненная офтальмоплегия, вызванная идиопатическим гранулематозным воспалением кавернозного синуса, верхней глазничной щели и вершины глазницы.
Это редкое заболевание с ежегодной заболеваемостью около 1 случая на миллион человек, чаще встречается в возрасте 30–60 лет.
Характерно односторонняя ретроорбитальная боль (острая, постоянная), предшествующая офтальмоплегии.
Кортикостероиды являются препаратами первой линии, боль обычно значительно уменьшается в течение 24–72 часов.
Это диагноз исключения; перед началом стероидной терапии необходимо исключить опухоли, инфекции и сосудистые заболевания.
Рецидивы возникают в 30–40% случаев, требуется длительное наблюдение.

1. Что такое синдром Толоза-Ханта?

Синдром Толоза-Ханта (СТХ) — это болезненная офтальмоплегия, вызванная идиопатическим гранулематозным воспалением кавернозного синуса, верхней глазничной щели и вершины глазницы.

История

1954 Tolosa: Первое сообщение о гранулематозном воспалении кавернозного синуса при вскрытии.
1961 Hunt: Сообщил о 6 случаях и описал чувствительность к стероидам как характерную особенность.
1966 Smith и Taxdal: Впервые назвали «синдром Толоза-Ханта». ⁶⁾
2004: Международное общество головной боли (IHS) впервые включило его в классификацию заболеваний. В настоящее время включен в ICHD-3.

Эпидемиология

Годовая заболеваемость: примерно 1 случай на 1 миллион человек.
Возраст начала: 30–60 лет.
Пол: несколько чаще у женщин.
Сторона поражения: обычно одностороннее. Редко двустороннее.

Диагностические критерии ICHD-3

Определяется как соответствие следующим пунктам A–D.

A: Односторонняя орбитальная или периорбитальная головная боль.
B: МРТ или биопсия подтверждают гранулематозное воспаление кавернозного синуса, верхней глазничной щели или орбиты, и наблюдается паралич одного или нескольких черепных нервов III, IV, VI на той же стороне.
C: Головная боль возникает на той же стороне, что и гранулема, и предшествует офтальмоплегии в течение 2 недель или возникает одновременно.
D: Не может быть лучше объяснена другим диагнозом ICHD-3.

Q Насколько редок синдром Толоза-Ханта?

Годовая заболеваемость составляет примерно 1 случай на 1 миллион человек, что делает его очень редким заболеванием, признанным NORD как редкое. Предпочтительный возраст — 30–60 лет, с небольшим преобладанием женщин.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Ретроорбитальная боль: односторонняя, острая, постоянная боль «сверлящего» характера. Может иррадиировать в ретроорбитальную, височную или лобную область. ²⁾
Предшествование боли: боль возникает до паралича глазодвигательных мышц и может появляться за 30 дней до него. ²⁾
Диплопия (двоение в глазах): возникает вместе с параличом глазодвигательных мышц, часто усиливается при взгляде вдаль.
Другое: редко могут наблюдаться затуманивание зрения, светобоязнь или тошнота.

Клинические признаки

Глазодвигательный нерв (CN III) поражается чаще всего (около 80%), затем отводящий нерв (CN VI, около 70%). ²⁾

CN III (глазодвигательный нерв)

Частота: наибольшая (около 80%).

Признаки: птоз, положение глаза «вниз и кнаружи», диплопия. При поражении парасимпатических волокон также возникает аномалия зрачка.

CN IV (блоковый нерв)

Частота: реже, чем CN III.

Данные : Основная жалоба — вертикальная диплопия. Часто сочетается с поражением III ЧН.

ЧН VI (отводящий нерв)

Частота : Около 70%.

Данные : Горизонтальная диплопия, эзотропия вследствие нарушения отведения на пораженной стороне. Отводящий нерв — единственный нерв, не защищенный в твердой мозговой оболочке кавернозного синуса, поэтому он легко поражается даже при изолированном параличе.

ЧН V1 (глазной нерв)

Частота : Относительно часто.

Данные : Потеря чувствительности или гипестезия в лобной области. Боль или сенсорные нарушения в зоне первой ветви тройничного нерва указывают на поражение переднего кавернозного синуса или верхней глазничной щели. При поражении заднего кавернозного синуса могут быть затронуты все ветви тройничного нерва.

Экзофтальм и хемоз : Могут наблюдаться вследствие распространения воспаления.
RAPD : При сочетании с поражением зрительного нерва указывает на поражение верхушки глазницы; наличие относительного афферентного зрачкового дефекта (RAPD) является важным признаком.
Синдром Горнера : Возникает вследствие вовлечения симпатических волокон внутренней сонной артерии.
Фиксированный глаз (frozen globe) : Редко проявляется как полный односторонний паралич всех глазодвигательных мышц.
Рецидив : У 30–40% случаев наблюдается рецидив, чаще ипсилатеральный. При рецидиве могут поражаться другие черепные нервы. ³⁾

Q Следует ли подозревать синдром Толоза-Ханта при одновременном появлении глазной боли и диплопии?

Сочетание односторонней ретроорбитальной боли и глазодвигательного паралича характерно для THS. Однако THS является диагнозом исключения; необходимо сначала исключить опухоль, инфекцию, сосудистые поражения и т.д. Кроме того, рецидивы возникают в 30–40% случаев, поэтому требуется тщательное наблюдение даже после ответа на стероиды.

3. Причины и факторы риска

Основная причина

Это идиопатическое асептическое гранулематозное воспаление кавернозного синуса, верхней глазничной щели и вершины глазницы. Гистопатологически выявляется инфильтрация фибробластами, лимфоцитами и плазматическими клетками, а также неказеозные гранулемы (иногда с гигантскими клетками), классифицируемые как неспецифическое гранулематозное воспаление.

Ассоциированные или перекрывающиеся заболевания

IgG4-связанное заболевание: Некоторые случаи THS могут быть формой IgG4-связанной орбитальной болезни.
Саркоидоз и аутоиммунный васкулит: Могут проявляться сходным гранулематозным воспалением.
СКВ: Имеются сообщения о THS как первом проявлении СКВ (ANA, анти-dsDNA, анти-Sm антитела положительны). ⁶⁾
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА): Описаны случаи пациентов с ГПА, C-ANCA-PR3-положительных, дебютировавших с симптомов, подобных THS. ⁵⁾

Связанные с COVID-19

После вакцинации от COVID-19: Сообщалось для мРНК, аденовирусных векторных и инактивированных вакцин. Несколько случаев возникли через 5–35 дней после вакцинации. ⁴⁾¹⁾
После инфекции COVID-19: Сообщение о случае через 14 дней после инфекции. ⁷⁾

При типичном THS инфекционная или опухолевая этиология не выявляется, но недавняя вирусная инфекция может быть фактором риска.

4. Диагностика и методы обследования

THS является диагнозом исключения, который ставится на основе сочетания клинических данных, визуализации, анализов крови и исключения других заболеваний.

Лучевая диагностика

МРТ/МРА являются методами первого выбора. Они предоставляют более детальную информацию о кавернозном синусе и вершине глазницы, чем КТ.

Данные МРТ : Аномальная ткань, изоинтенсивная серому веществу на Т1-ВИ и гипо- или изоинтенсивная на Т2-ВИ. Равномерное усиление после введения гадолиния. ⁸⁾²⁾ Может наблюдаться расширение кавернозного синуса и выпуклость края твердой мозговой оболочки. ⁸⁾
Условия съемки : Коронарные и аксиальные срезы с подавлением жира или в режиме STIR. Контрастирование гадолинием крайне полезно для дифференциации воспаления и опухоли. Высокоразрешающая 3D МРТ (метод CISS и др.) улучшает визуализацию черепных нервов и поражений кавернозного синуса.
Частота нормальной МРТ : Нормальная МРТ описана в 18–57% случаев; отрицательный результат визуализации не исключает клинический диагноз. ⁸⁾
Оценка ответа на лечение : Изменения на МРТ до и после стероидной терапии могут подтвердить эффективность, но регресс на изображениях может занять несколько месяцев. ⁸⁾
При недоступности МРТ/МРА : В качестве альтернативы можно использовать КТ-ангиографию с контрастированием.

Анализы крови

Основные показатели : СОЭ, СРБ, АНА, АНЦА, уровень АПФ, IgG4, серология сифилиса (RPR/FTA-ABS).
Дополнительные показатели : ОАК, глюкоза крови, антитела к двуспиральной ДНК, РФ, функция щитовидной железы, HbA1c, панель болезни Лайма, электрофорез белков сыворотки.
Справочно : Периферическая кровь, СОЭ, СРБ, антинуклеарные антитела, C-АНЦА, P-АНЦА, АПФ, β-D-глюкан также полезны.

Другие исследования

Исследование ЦСЖ : Проводится для измерения начального давления, оценки инфекции или олигоклональных полос. При рецидивах может наблюдаться легкое повышение белка в ЦСЖ. ³⁾
Биопсия : Позволяет напрямую подтвердить гранулематозное воспаление. Процедура сложна и инвазивна, но важна для подтверждения диагноза и исключения злокачественных заболеваний. ⁸⁾

Дифференциальный диагноз

Необходимо исключить следующие основные дифференциальные заболевания.

Категория	Основные заболевания	Реакция на стероиды
Воспаление/аутоиммунитет	Саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, IgG4-связанное заболевание	Переменная
Опухоль	Менингиома, лимфома, метастатический рак	Нет/минимальная
Инфекция	Тромбоз кавернозного синуса, грибковая инфекция, туберкулез	Нет/ухудшение
Сосудистое	Каротидно-кавернозная фистула, аневризма внутренней сонной артерии, аневризма головного мозга	Нет
Эндокринные/метаболические	Диабетический паралич III ЧН	Нет
Неврологические/демиелинизирующие	Рассеянный склероз, оптиконевромиелит, ADEM, неврологическая болезнь Бехчета, энцефалопатия Вернике	Нет
Ствол мозга/сосудистые	Сосудистое поражение ствола мозга	Нет
Прочие	Офтальмоплегическая мигрень, орбитальная псевдоопухоль	Переменный

Тензилоновый тест и ледовый тест полезны для дифференциации с миастенией гравис, а наличие суточных колебаний является важным ключом. Реакция на стероиды поддерживает THS, но не подтверждает ее. Следует отметить, что злокачественная лимфома также может временно купироваться стероидами.

5. Стандартное лечение

Первая линия: кортикостероиды

Назначают преднизолон 50–60 мг/сут в течение первых 3 дней. Орбитальная боль часто значительно уменьшается. Раннее снижение дозы может привести к рецидиву, поэтому необходимо осторожно снижать дозу.

Уменьшение боли: обычно в течение 24–72 часов после начала лечения.
Период снижения дозы: медленное снижение в течение 3–4 месяцев является обычным.
Тяжелые случаи: метилпреднизолон 500–1000 мг/сут внутривенно в течение 3–5 дней с последующим переходом на пероральный преднизолон и постепенным снижением дозы. ³⁾²⁾
Восстановление движений глаз: медленнее, чем боль, может занять от нескольких недель до нескольких месяцев.

Вторая линия: иммуносупрессанты (рефрактерные/рецидивирующие)

При рефрактерном или рецидивирующем THS рассматриваются следующие препараты.

Препарат	Ориентировочная доза
Азатиоприн	2 мг/кг/сут
Метотрексат	7,5–25 мг/нед
Микофенолата мофетил	1–2 г/сут
Инфликсимаб	3–5 мг/кг/введение
Циклоспорин	2–5 мг/кг/сутки
Лучевая терапия	30–60 Гр

При часто рецидивирующих случаях имеются сообщения об успешном подавлении рецидивов комбинацией азатиоприна и низких доз стероидов. ³⁾ При стероидорезистентных случаях ритуксимаб также является вариантом.

Наблюдение

После лечения МРТ подтверждает исчезновение поражений. Рецидивы возникают в 30–40% случаев, поэтому необходимо длительное наблюдение.

Перед началом приема стероидов необходимо исключить грибковую инфекцию (мукормикоз и др.), злокачественную лимфому и другие инфекционные заболевания. Если риск инфекции нельзя исключить, не следует легкомысленно использовать стероиды. Грибковая инфекция или злокачественная лимфома могут временно купироваться стероидами, но при снижении дозы существует риск рецидива и ухудшения состояния. По возможности следует предварительно провести патологоанатомическую диагностику с биопсией. Также следует обратить внимание на ятрогенный синдром Кушинга, остеопороз и гипергликемию при длительном применении стероидов.

Q Как быстро действует лечение стероидами?

Боль обычно значительно уменьшается в течение 24–72 часов после начала приема стероидов. С другой стороны, восстановление движений глаз часто задерживается и может занять от нескольких недель до нескольких месяцев. Слишком быстрое снижение дозы может привести к рецидиву, поэтому обычно дозу снижают постепенно в течение 3–4 месяцев.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Природа воспаления и гистопатология

В основе заболевания лежит идиопатическое асептическое гранулематозное воспаление в области кавернозного синуса, верхней глазничной щели и вершины орбиты. Гистологически выявляются инфильтрация фибробластами, лимфоцитами и плазматическими клетками, неказеозные гранулемы (иногда с гигантскими клетками) и утолщение твердой мозговой оболочки. ²⁾

Анатомический фон

Расположение нервов в кавернозном синусе: Глазодвигательный нерв (CN III) проходит в верхней наружной стенке, ниже последовательно располагаются блоковый нерв (CN IV), тройничный нерв (CN V) и отводящий нерв (CN VI). Отводящий нерв — единственный нерв, не защищенный твердой мозговой оболочкой, поэтому он часто проявляется изолированным параличом.
Локализация поражения: Обычно ограничивается областью между задним кавернозным синусом и верхней глазничной щелью. Сопутствующее поражение зрительного нерва указывает на патологию в области вершины орбиты.

Анатомическая классификация поражений кавернозного синуса

Локализация поражения	Пораженные нервы	Характерные симптомы
Верхняя глазничная щель — передний кавернозный синус	CN III, IV, VI, V1	Болезненная наружная офтальмоплегия, боль и парестезии в зоне первой ветви тройничного нерва
Средний — задний кавернозный синус	CN III, IV, VI, V1, V2, V3	Поражение всех ветвей тройничного нерва
Задний кавернозный синус (с поражением зрительного нерва)	Вышеуказанные + зрительный нерв	Соответствует синдрому вершины орбиты, RAPD положительный

Боль или сенсорные нарушения только в области первой ветви тройничного нерва (V1) указывают на поражение переднего отдела пещеристого синуса или верхней глазничной щели, тогда как вовлечение второй и третьей ветвей (V2, V3) предполагает поражение среднего или заднего отдела пещеристого синуса.

Механизм поражения нервов

Гранулематозное воспаление напрямую вовлекает черепные нервы III, IV, V1 и VI, вызывая паралич глазных мышц и боль вследствие внешнего сдавления. При вовлечении симпатических волокон внутренней сонной артерии возникает синдром Горнера, а при вовлечении парасимпатических волокон нерва III — зрачковые нарушения.

Связь с IgG4-ассоциированным заболеванием

Часть случаев THS может представлять собой форму IgG4-ассоциированной орбитальной болезни. В этом случае характерны повышение уровня сывороточного IgG4 и инфильтрация тканей IgG4-положительными плазматическими клетками.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)

Вакцина против COVID-19 и THS

Ang и соавт. (2023) сообщили о более чем 14 случаях орбитального воспаления после вакцинации (включая THS). Было зарегистрировано начало через 9 часов – 42 дня (медиана около 5–35 дней) после вакцинации препаратами Pfizer/BioNTech, Moderna, CoronaVac и Janssen. Предполагается, что распад молекул мРНК может вызывать воспаление, и пациенты с орбитальным воспалением в анамнезе могут иметь более высокий риск рецидива. THS также включён в перечень нежелательных явлений, представляющих особый интерес (AESI), в системе VAERS (Система сообщений о нежелательных явлениях после вакцинации). ¹⁾⁴⁾

THS после инфекции COVID-19 и тяжёлые осложнения

Gogu и соавт. (2022) сообщили о 45-летнем мужчине, который заразился на 9-й день после вакцинации против COVID-19 и через две недели развил THS. Впоследствии у него возникли ишемический инсульт и геморрагический энцефалит, и он умер. Это предполагает возможный двойной механизм, включающий иммунную аномалию и инфекцию. ⁷⁾

THS как первое проявление системной красной волчанки (СКВ)

Nilofar и соавт. (2024) сообщили о 54-летней женщине, у которой THS был первым симптомом, и был диагностирован СКВ. Антитела ANA 4+, анти-dsDNA и анти-Sm были положительными, проводилась поддерживающая терапия гидроксихлорохином и микофенолата мофетилом. ⁶⁾

THS-подобные симптомы у пациентов с гранулематозом с полиангиитом

Mohebbi и соавт. (2024) сообщили о 40-летней женщине с C-ANCA-PR3-положительным гранулематозом с полиангиитом, которая дебютировала с THS-подобными симптомами. Она лечилась пульс-терапией стероидами и ритуксимабом. ⁵⁾

Азатиоприн при рецидивирующем THS

Thu и соавт. (2021) сообщили о случае 48-летней женщины с тремя рецидивами и плохим ответом на низкие дозы стероидов, у которой добавление азатиоприна в дозе 2 мг/кг/сут успешно подавило рецидивы. ³⁾

Прогресс в методах визуализации и будущие перспективы

МРТ высокого разрешения (3Тл) : Повышенная чувствительность для выявления тонкого воспаления кавернозного синуса.
Молекулярная визуализация (ПЭТ-КТ) : Полезна для исключения системных воспалительных заболеваний и, как ожидается, будет способствовать повышению точности диагностики.

Q Существует ли связь между вакциной против COVID-19 и синдромом Толоза-Ханта?

Сообщалось о случаях THS при использовании нескольких типов вакцин (мРНК, аденовирусный вектор, инактивированная), причем симптомы возникали в диапазоне от 9 часов до 42 дней после вакцинации. Однако в настоящее время причинно-следственная связь не установлена. THS внесен в VAERS как нежелательное явление, представляющее особый интерес, и продолжается мониторинг. ¹⁾⁴⁾

8. Ссылки

Ang T, Tong JY, Patel S, Khong JJ, Selva D. Orbital inflammation following COVID-19 vaccination: A case series and literature review. Int Ophthalmol. 2023;43:3391-3401.
Kasarabada H, Singh D, Iyenger S, Praveena K. Tolosa Hunt syndrome: A rare cause of headache. Med J Armed Forces India. 2024;80:S272-S274.
Thu PW, Chen YM, Liu WM. Recurrent Tolosa-Hunt syndrome. Tzu Chi Med J. 2021;33(3):314-316.
Chuang TY, Burda K, Teklemariam E, Athar K. Tolosa-Hunt Syndrome Presenting After COVID-19 Vaccination. Cureus. 2021;13(7):e16791.
Mohebbi M, Nafssi S, Alikhani M. A New Case of Granulomatosis with Polyangiitis Presented with Tolosa-Hunt Syndrome Manifestations. Case Rep Rheumatol. 2024;2024:5552402.
Nilofar F, Mohanasundaram K, Kumar M, Gnanadeepan T. Tolosa-Hunt Syndrome as the Initial Presentation of Systemic Lupus Erythematosus. Cureus. 2024;16(6):e61692.
Gogu AE, Motoc AG, Docu Axelerad A, Stroe AZ, Gogu AA, Jianu DC. Tolosa-Hunt Syndrome and Hemorrhagic Encephalitis Presenting in a Patient after COVID-19 Vaccination Followed by COVID-19 Infection. Brain Sci. 2022;12:902.
Ramirez JA, Ramirez Marquez E, Torres G, Muns Aponte C, Labat EJ. Tolosa Hunt Syndrome: MRI Findings. Cureus. 2023;15(10):e46635.
Ammari W, Kammoun A, Zaghdoudi A, Berriche O, Younes S, Messaoud R. A Case of Painful Diplopia after COVID-19 Vaccination: Could It Be Tolosa-Hunt Syndrome? Korean J Fam Med. 2023;44:240-243.