Кранио-орбитальная фолликулярная дендритно-клеточная саркома

Основные моменты с первого взгляда

Ключевые моменты этого заболевания

• Фолликулярная дендритно-клеточная саркома (ФДКС) — редкая опухоль низкой степени злокачественности, составляющая 0,4% всех сарком мягких тканей.
• Сообщается только о 3 внутричерепных и 1 орбитальном случае.
• Инфильтрация кавернозного синуса и ската может вызывать диплопию, снижение зрения и экзофтальм.
• Для окончательного диагноза необходимы биопсия и иммуногистохимическое окрашивание на CD21, CD23 и CD35.
• Основой лечения является полное хирургическое удаление с последующей адъювантной лучевой терапией и химиотерапией.
• Двухлетняя выживаемость при локализованном заболевании составляет около 83%, но при метастазах снижается до примерно 43%.

1. Что такое краниальная/орбитальная фолликулярная дендритно-клеточная саркома?

Фолликулярная дендритно-клеточная саркома (ФДКС) — редкая опухоль, происходящая из фолликулярных дендритных клеток мезенхимального происхождения. Она составляет лишь 0,4% всех сарком мягких тканей.

В объединенном анализе 343 случаев медиана возраста на момент диагноза составила 50 лет ¹⁾. Соотношение полов почти равное, с относительно большей долей пациентов азиатского происхождения ¹⁾. Около двух третей случаев возникают в лимфатических узлах, остальная треть — экстранодально. Согласно недавним сообщениям, экстранодальное поражение достигает 79,4% ⁶⁾. Основные экстранодальные локации: голова и шея, желудочно-кишечный тракт, печень и селезенка.

Сообщается только о 3 случаях внутричерепной экстранодальной ФДКС. Орбитальный случай — всего один, что делает это состояние крайне редким. 10–20% случаев связаны с болезнью Кастлемана (неклональным лимфопролиферативным заболеванием) ⁴⁾.

Q Насколько редка фолликулярная дендритно-клеточная саркома?

A

Она составляет лишь 0,4% всех сарком мягких тканей. Кроме того, краниальные и орбитальные проявления крайне редки: сообщается только о 3 внутричерепных и 1 орбитальном случае.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

FDCS обычно проявляется медленно растущей безболезненной лимфаденопатией. При экстранодальном поражении могут наблюдаться B-симптомы (лихорадка, ночная потливость, потеря веса).

При внутричерепном поражении субъективные симптомы следующие:

• Спутанность сознания и нарушения памяти: вызваны компрессией внутричерепным образованием
• Диффузная головная боль: отражает повышение внутричерепного давления
• Бинокулярная горизонтальная диплопия: обусловлена параличом отводящего нерва вследствие инфильтрации ската и клиновидной пазухи

При орбитальном поражении возникают следующие симптомы:

• Затуманивание зрения и снижение остроты зрения: вследствие компрессии или инфильтрации зрительного нерва
• Птоз: указывает на поражение глазодвигательного нерва
• Экзофтальм: вследствие увеличения объема орбитального содержимого

Клинические находки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

При офтальмологическом осмотре выявляются следующие находки:

• Относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD): объективный показатель поражения зрительного нерва
• Ограничение подвижности глаз: отражает инфильтрацию черепных нервов в кавернозном синусе
• Отек диска зрительного нерва: признак повышения внутричерепного давления или компрессии зрительного нерва
• Экзофтальм : количественно определяется пальпацией или экзофтальмометром Гертеля

При прогрессировании инфильтрации кавернозного синуса и ската могут одновременно поражаться несколько черепных нервов.

Q При локализации в глазнице какие глазные симптомы возникают?

A

Могут появиться затуманивание зрения, снижение остроты зрения, птоз, экзофтальм и диплопия. При осмотре выявляются относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD), ограничение подвижности глаз и отек диска зрительного нерва. Инфильтрация кавернозного синуса также может вызывать множественные поражения черепных нервов одновременно.

3. Причины и факторы риска

Механизм опухолевой трансформации FDCS во многом неизвестен. Считается, что участвуют следующие молекулярные аномалии.

• Хромосомная нестабильность : описаны обширные хромосомные аномалии
• Активация пути NF-κB : включая мутации его компонентов
• Активация пути MAPK : p-ERK1/2 экспрессируется в 80% случаев
• Мутации PTEN и TP53 : указывают на потерю функции генов-супрессоров опухоли
• Мутация BRAF V600E : обнаруживается примерно в 20% случаев

Воспалительный вариант FDCS, как известно, связан с инфекцией EBV. Этот вариант в основном возникает в печени и селезенке и характеризуется обильной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

10–20% случаев связаны с болезнью Кастлемана гиалиново-сосудистого типа ⁴⁾. Существует гипотеза, что гиперплазия фолликулярных дендритных клеток, связанная с болезнью Кастлемана, прогрессирует до опухоли.

Профилактика и ежедневный уход

В настоящее время не существует установленных методов профилактики FDCS. При стойком увеличении лимфатических узлов неясной причины или появлении глазных симптомов, таких как экзофтальм или диплопия, пожалуйста, своевременно обратитесь к врачу.

4. Диагностика и методы обследования

Гистологическое исследование (окончательный диагноз)

Для окончательного диагноза FDCS необходимы биопсия ткани и иммуногистохимическое окрашивание.

Гистологически веретенообразные клетки со слабо эозинофильной цитоплазмой образуют сториформный или завихренный рисунок. Характерна инфильтрация мелкими зрелыми лимфоцитами.

Основные иммуногистохимические маркеры:

• CD21, CD23, CD35 : окончательные маркеры фолликулярных дендритных клеток
• Кластерин : высокая чувствительность (100%) и высокая специфичность (93%) ³⁾
• Виментин, Фасцин, HLA-DR : обычно положительны
• CXCL13, Подопланин, FDCSP, Серглицин : экспрессируются во многих случаях
• EGFR : гиперэкспрессирован почти во всех случаях
• PD-L1 : положителен в 50–80% случаев ⁴⁾

Лучевые методы исследования

• КТ, МРТ : используются для оценки локализации и распространения опухоли. МРТ наиболее полезна для оценки орбитальных опухолей; рекомендуются Т2-взвешенная STIR и Т1-взвешенное контрастирование с гадолинием и подавлением жира.
• ПЭТ/КТ : может потребоваться для поиска отдаленных метастазов или скрытых поражений.

Офтальмологическое обследование

При подозрении на внутричерепное или орбитальное поражение проводят следующее комплексное офтальмологическое обследование.

• Проверка остроты зрения и поля зрения
• Исследование положения глаз и стереоскопического зрения
• Офтальмоскопия (оценка отека диска зрительного нерва)

Дифференциальный диагноз

Основные дифференциальные диагнозы и дифференциальные признаки приведены ниже.

Дифференциальный диагноз	Дифференциальный признак
Интердигитирующая дендритно-клеточная саркома	S100-положительный, кластерин-отрицательный
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса	CD1a- и лангерин-положительный
Болезнь Розаи-Дорфмана	S100-положительный, эмпериполез
Злокачественная меланома	S100, HMB45, Melan A положительные

Также необходимо оценить наличие сопутствующей болезни Кастлемана или паранеопластических явлений (таких как миастения гравис).

Q Какие исследования необходимы для окончательного диагноза?

A

Обязательным является патологическое подтверждение с помощью биопсии ткани. Иммуногистохимия должна показать положительность по CD21, CD23 и CD35. Кластерин демонстрирует высокую диагностическую точность с чувствительностью 100% и специфичностью 93% ³⁾. Визуализация (КТ, МРТ, ПЭТ) используется для оценки локализации.

5. Стандартное лечение

Хирургическое лечение

Основой лечения является полное хирургическое удаление опухоли. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию или лучевую терапию, пациенты с полной резекцией имеют лучший прогноз.

В объединенном анализе 462 случаев FDCS ведет себя как саркома промежуточной степени злокачественности: частота местного рецидива составила 28,1%, частота отдаленных метастазов — 27,2% ¹⁾. Сообщается, что добавление адъювантной лучевой терапии после полной резекции значительно улучшает местный контроль ²⁾.

Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия в дозе 50–55 Гр проводится обычно. Она показана при близких или положительных краях резекции ⁵⁾.

Химиотерапия

При неоперабельных, рецидивирующих или метастатических случаях выбирается системная химиотерапия.

• Гемцитабин + доцетаксел : Режим с самой высокой эффективностью, частота ответа 80% ⁴⁾
• CHOP-терапия : Используется как режим для лимфомы, но консенсус не установлен ⁴⁾
• ABVD-терапия : Сообщается как терапия второй линии ⁴⁾

При применении химиотерапии сообщается о медиане безрецидивной выживаемости 2,9 года.

Лечение глазных симптомов

При диплопии, вызванной параличом отводящего нерва, рассматриваются следующие меры.

• Призматические очки: используются для уменьшения диплопии
• Операция по исправлению косоглазия: может быть показана в случаях фиксированного смещения глаз

Наблюдение

Стандартизированного протокола наблюдения не существует. Регулярное наблюдение многопрофильной командой, включающей лечащего врача, онколога, нейрорадиолога и офтальмолога, необходимо. Рекомендуется повторная визуализация до достижения стабильности.

Меры предосторожности и побочные эффекты лечения

FDCS — чрезвычайно редкое заболевание, и доказательства относительно лечения ограничены небольшими ретроспективными исследованиями и отчетами о случаях. Поскольку установленных руководств по лечению не существует, необходимо тщательное обсуждение стратегии лечения многопрофильной командой.

Q Какие меры возможны при диплопии?

A

При диплопии, вызванной параличом отводящего нерва, сначала пытаются уменьшить симптомы с помощью призматических очков. Если смещение глаз фиксировано, может быть показана операция по исправлению косоглазия. В основе лечения важно лечение первичной опухоли.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) — это иммунные вспомогательные клетки мезенхимального происхождения, присутствующие в зародышевых центрах лимфатических фолликулов. Они представляют антигены B- и T-клеткам, а также способствуют поддержанию структуры лимфатических фолликулов. Они принадлежат к другой линии, чем другие дендритные клетки гемопоэтического происхождения.

Что касается происхождения ФДК, сообщалось, что они происходят от периваскулярных клеток-предшественников (PDGFRb-положительных) ⁴⁾. Это открытие подтверждает, что ФДК являются стромальными клетками.

Молекулярные аномалии, участвующие в опухолеобразовании, приведены ниже.

Аномалии сигнальных путей

Путь NF-κB: мутации в его компонентах приводят к конститутивной активации.

Путь MAPK: p-ERK1/2 экспрессируется в 80% случаев.

Мутация BRAF V600E: обнаруживается в 20% всех случаев.

Эпигенетика

Сверхэкспрессия EZH2: подтверждена в 67% опухолей FDCS.

Мутация с потерей функции RB1: способствует нарушению контроля клеточного цикла.

Гены-супрессоры опухолей

Мутация TP53: зарегистрирована в нескольких случаях.

Мутация PTEN: приводит к дерепрессии пути PI3K-AKT.

Мутация FBXW7: указывает на аномалию пути убиквитина ⁷⁾.

Гистологически классифицируется как саркома низкой степени злокачественности. Веретенообразные или овальные опухолевые клетки образуют колесовидный или завихренный рисунок. Характерны слабо эозинофильная цитоплазма и инфильтрация мелкими зрелыми лимфоцитами. Часто наблюдаются ядерные псевдовключения.

Сверхэкспрессия EGFR наблюдается почти во всех случаях, и специфично, что рецептор эпидермального фактора роста сильно экспрессируется, несмотря на то, что это саркома.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Продолжается поиск новых методов лечения FDCS. Поскольку PD-L1 положителен в 50–80% случаев, ингибиторы иммунных контрольных точек вызывают большие надежды ⁴⁾.

Lei и соавт. (2021) ввели комбинацию анти-PD-1 антитела синтилимаба и ленватиниба в качестве терапии третьей линии при прогрессирующем кишечном FDCS после полихимиотерапии. Выживаемость без прогрессирования составила 7 месяцев, что превысило 3 месяца при терапии второй линии. Экспрессия PD-L1 составила 90% ⁴⁾.

Дополнительные сообщения об ингибиторах иммунных контрольных точек включают два случая достижения стабильного заболевания при комбинации ниволумаба и ипилимумаба ⁴⁾. С другой стороны, также сообщалось о случае неэффективности ниволумаба в монотерапии ⁴⁾.

Имеются следующие сообщения о таргетной молекулярной терапии:

• Пазопаниб (мультикиназный ингибитор): частичный ответ в течение 9 месяцев после множественного лечения ⁴⁾
• Иматиниб + гемцитабин + цисплатин: полная патологическая ремиссия при CD117-положительном случае ⁴⁾

Проводится клиническое исследование II фазы пембролизумаба (NCT03316573), оценивающее его эффективность против дендритно-клеточных опухолей, включая FDCS ⁴⁾.

Также примечателен прогресс в молекулярном профилировании с помощью NGS (секвенирование нового поколения). Мутации потери функции TP53, RB1 и FBXW7 неоднократно сообщались ⁷⁾, и разработка методов лечения, нацеленных на эти молекулярные аномалии, является будущей задачей.

---

8. Ссылки

1. Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, Senocak M, Tuzuner N. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Critical reviews in oncology/hematology. 2013;88(2):253-71. doi:10.1016/j.critrevonc.2013.05.006. PMID:23755890.
2. Jain P, Milgrom SA, Patel KP, Nastoupil L, Fayad L, Wang M, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. British journal of haematology. 2017;178(3):403-412. doi:10.1111/bjh.14672. PMID:28382648; PMCID:PMC5903684.
3. Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, Jojo A, Nair HM, Kottarathil VD. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ case reports. 2022;15(4). doi:10.1136/bcr-2021-244812. PMID:35473698; PMCID:PMC9045049.
4. Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319. doi:10.3389/fimmu.2021.653319.
5. Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, Bains MS, Huang J. Follicular Dendritic Cell Sarcoma of the Chest. The Annals of thoracic surgery. 2022;113(4):e263-e266. doi:10.1016/j.athoracsur.2021.05.064. PMID:34147492; PMCID:PMC8678376.
6. Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, Mullick S, Rahul E, Dixit M. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2024;40(2):219-223. doi:10.1007/s12055-023-01599-0. PMID:38389765; PMCID:PMC10879473.
7. Aslam S, Ibe I, Zhang Y, Demianets R, Tran T, Gamayo A, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. Journal of hematopathology. 2024;17(4):271-274. doi:10.1007/s12308-024-00605-7. PMID:39379758; PMCID:PMC11634961.