Кранио-орбитальная фолликулярная дендритно-клеточная саркома

Основные моменты с первого взгляда

Ключевые моменты этого заболевания

• Фолликулярная дендритно-клеточная саркома (ФДКС) — редкая опухоль низкой степени злокачественности, составляющая 0,4% всех сарком мягких тканей.
• Сообщается только о 3 внутричерепных и 1 орбитальном случае.
• Инфильтрация кавернозного синуса и ската может вызывать диплопию, снижение зрения и экзофтальм.
• Для окончательного диагноза необходимы биопсия и иммуногистохимическое окрашивание на CD21, CD23 и CD35.
• Основой лечения является полное хирургическое удаление с последующей адъювантной лучевой терапией и химиотерапией.
• Двухлетняя выживаемость при локализованном заболевании составляет около 83%, но при метастазах снижается до примерно 43%.

1. Что такое краниальная/орбитальная фолликулярная дендритно-клеточная саркома?

Фолликулярная дендритно-клеточная саркома (ФДКС) — редкая опухоль, происходящая из фолликулярных дендритных клеток мезенхимального происхождения. Она составляет лишь 0,4% всех сарком мягких тканей.

В объединенном анализе 343 случаев медиана возраста на момент диагноза составила 50 лет ¹⁾. Соотношение полов почти равное, с относительно большей долей пациентов азиатского происхождения ¹⁾. Около двух третей случаев возникают в лимфатических узлах, остальная треть — экстранодально. Согласно недавним сообщениям, экстранодальное поражение достигает 79,4% ⁶⁾. Основные экстранодальные локации: голова и шея, желудочно-кишечный тракт, печень и селезенка.

Сообщается только о 3 случаях внутричерепной экстранодальной ФДКС. Орбитальный случай — всего один, что делает это состояние крайне редким. 10–20% случаев связаны с болезнью Кастлемана (неклональным лимфопролиферативным заболеванием) ⁴⁾.

Q Насколько редка фолликулярная дендритно-клеточная саркома?

A

Она составляет лишь 0,4% всех сарком мягких тканей. Кроме того, краниальные и орбитальные проявления крайне редки: сообщается только о 3 внутричерепных и 1 орбитальном случае.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

FDCS обычно проявляется медленно растущей безболезненной лимфаденопатией. При экстранодальном поражении могут наблюдаться B-симптомы (лихорадка, ночная потливость, потеря веса).

При внутричерепном поражении субъективные симптомы следующие:

• Спутанность сознания и нарушения памяти: вызваны компрессией внутричерепным образованием
• Диффузная головная боль: отражает повышение внутричерепного давления
• Бинокулярная горизонтальная диплопия: обусловлена параличом отводящего нерва вследствие инфильтрации ската и клиновидной пазухи

При орбитальном поражении возникают следующие симптомы:

• Затуманивание зрения и снижение остроты зрения: вследствие компрессии или инфильтрации зрительного нерва
• Птоз: указывает на поражение глазодвигательного нерва
• Экзофтальм: вследствие увеличения объема орбитального содержимого

Клинические находки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

При офтальмологическом осмотре выявляются следующие находки:

• Относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD): объективный показатель поражения зрительного нерва
• Ограничение подвижности глаз: отражает инфильтрацию черепных нервов в кавернозном синусе
• Отек диска зрительного нерва: признак повышения внутричерепного давления или компрессии зрительного нерва
• Экзофтальм : количественно определяется пальпацией или экзофтальмометром Гертеля

При прогрессировании инфильтрации кавернозного синуса и ската могут одновременно поражаться несколько черепных нервов.

Q При локализации в глазнице какие глазные симптомы возникают?

A

Могут появиться затуманивание зрения, снижение остроты зрения, птоз, экзофтальм и диплопия. При осмотре выявляются относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD), ограничение подвижности глаз и отек диска зрительного нерва. Инфильтрация кавернозного синуса также может вызывать множественные поражения черепных нервов одновременно.

3. Причины и факторы риска

Механизм опухолевой трансформации FDCS во многом неизвестен. Считается, что участвуют следующие молекулярные аномалии.

• Хромосомная нестабильность : описаны обширные хромосомные аномалии
• Активация пути NF-κB : включая мутации его компонентов
• Активация пути MAPK : p-ERK1/2 экспрессируется в 80% случаев
• Мутации PTEN и TP53 : указывают на потерю функции генов-супрессоров опухоли
• Мутация BRAF V600E : обнаруживается примерно в 20% случаев

Воспалительный вариант FDCS, как известно, связан с инфекцией EBV. Этот вариант в основном возникает в печени и селезенке и характеризуется обильной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

10–20% случаев связаны с болезнью Кастлемана гиалиново-сосудистого типа ⁴⁾. Существует гипотеза, что гиперплазия фолликулярных дендритных клеток, связанная с болезнью Кастлемана, прогрессирует до опухоли.

Профилактика и ежедневный уход

В настоящее время не существует установленных методов профилактики FDCS. При стойком увеличении лимфатических узлов неясной причины или появлении глазных симптомов, таких как экзофтальм или диплопия, пожалуйста, своевременно обратитесь к врачу.

4. Диагностика и методы обследования

Гистологическое исследование (окончательный диагноз)

Для окончательного диагноза FDCS необходимы биопсия ткани и иммуногистохимическое окрашивание.

Гистологически веретенообразные клетки со слабо эозинофильной цитоплазмой образуют сториформный или завихренный рисунок. Характерна инфильтрация мелкими зрелыми лимфоцитами.

Основные иммуногистохимические маркеры:

• CD21, CD23, CD35 : окончательные маркеры фолликулярных дендритных клеток
• Кластерин : высокая чувствительность (100%) и высокая специфичность (93%) ³⁾
• Виментин, Фасцин, HLA-DR : обычно положительны
• CXCL13, Подопланин, FDCSP, Серглицин : экспрессируются во многих случаях
• EGFR : гиперэкспрессирован почти во всех случаях
• PD-L1 : положителен в 50–80% случаев ⁴⁾

Лучевые методы исследования

• КТ, МРТ : используются для оценки локализации и распространения опухоли. МРТ наиболее полезна для оценки орбитальных опухолей; рекомендуются Т2-взвешенная STIR и Т1-взвешенное контрастирование с гадолинием и подавлением жира.
• ПЭТ/КТ : может потребоваться для поиска отдаленных метастазов или скрытых поражений.

Офтальмологическое обследование

При подозрении на внутричерепное или орбитальное поражение проводят следующее комплексное офтальмологическое обследование.

• Проверка остроты зрения и поля зрения
• Исследование положения глаз и стереоскопического зрения
• Офтальмоскопия (оценка отека диска зрительного нерва)

Дифференциальный диагноз

Основные дифференциальные диагнозы и дифференциальные признаки приведены ниже.

Дифференциальный диагноз	Дифференциальный признак
Интердигитирующая дендритно-клеточная саркома	S100-положительный, кластерин-отрицательный
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса	CD1a- и лангерин-положительный
Болезнь Розаи-Дорфмана	S100-положительный, эмпериполез
Злокачественная меланома	S100, HMB45, Melan A положительные

Также необходимо оценить наличие сопутствующей болезни Кастлемана или паранеопластических явлений (таких как миастения гравис).

Q Какие исследования необходимы для окончательного диагноза?

A

Обязательным является патологическое подтверждение с помощью биопсии ткани. Иммуногистохимия должна показать положительность по CD21, CD23 и CD35. Кластерин демонстрирует высокую диагностическую точность с чувствительностью 100% и специфичностью 93% ³⁾. Визуализация (КТ, МРТ, ПЭТ) используется для оценки локализации.

5. Стандартное лечение

Хирургическое лечение

Основой лечения является полное хирургическое удаление опухоли. По сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию или лучевую терапию, пациенты с полной резекцией имеют лучший прогноз.

В объединенном анализе 462 случаев FDCS ведет себя как саркома промежуточной степени злокачественности: частота местного рецидива составила 28,1%, частота отдаленных метастазов — 27,2% ¹⁾. Сообщается, что добавление адъювантной лучевой терапии после полной резекции значительно улучшает местный контроль ²⁾.

Лучевая терапия

Адъювантная лучевая терапия в дозе 50–55 Гр проводится обычно. Она показана при близких или положительных краях резекции ⁵⁾.

Химиотерапия

При неоперабельных, рецидивирующих или метастатических случаях выбирается системная химиотерапия.

• Гемцитабин + доцетаксел : Режим с самой высокой эффективностью, частота ответа 80% ⁴⁾
• CHOP-терапия : Используется как режим для лимфомы, но консенсус не установлен ⁴⁾
• ABVD-терапия : Сообщается как терапия второй линии ⁴⁾

При применении химиотерапии сообщается о медиане безрецидивной выживаемости 2,9 года.

Лечение глазных симптомов

При диплопии, вызванной параличом отводящего нерва, рассматриваются следующие меры.

• Призматические очки: используются для уменьшения диплопии
• Операция по исправлению косоглазия: может быть показана в случаях фиксированного смещения глаз

Наблюдение

Стандартизированного протокола наблюдения не существует. Регулярное наблюдение многопрофильной командой, включающей лечащего врача, онколога, нейрорадиолога и офтальмолога, необходимо. Рекомендуется повторная визуализация до достижения стабильности.

Меры предосторожности и побочные эффекты лечения

FDCS — чрезвычайно редкое заболевание, и доказательства относительно лечения ограничены небольшими ретроспективными исследованиями и отчетами о случаях. Поскольку установленных руководств по лечению не существует, необходимо тщательное обсуждение стратегии лечения многопрофильной командой.

Q Какие меры возможны при диплопии?

A

При диплопии, вызванной параличом отводящего нерва, сначала пытаются уменьшить симптомы с помощью призматических очков. Если смещение глаз фиксировано, может быть показана операция по исправлению косоглазия. В основе лечения важно лечение первичной опухоли.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) — это иммунные вспомогательные клетки мезенхимального происхождения, присутствующие в зародышевых центрах лимфатических фолликулов. Они представляют антигены B- и T-клеткам, а также способствуют поддержанию структуры лимфатических фолликулов. Они принадлежат к другой линии, чем другие дендритные клетки гемопоэтического происхождения.

Что касается происхождения ФДК, сообщалось, что они происходят от периваскулярных клеток-предшественников (PDGFRb-положительных) ⁴⁾. Это открытие подтверждает, что ФДК являются стромальными клетками.

Молекулярные аномалии, участвующие в опухолеобразовании, приведены ниже.

Аномалии сигнальных путей

Путь NF-κB: мутации в его компонентах приводят к конститутивной активации.

Путь MAPK: p-ERK1/2 экспрессируется в 80% случаев.

Мутация BRAF V600E: обнаруживается в 20% всех случаев.

Эпигенетика

Сверхэкспрессия EZH2: подтверждена в 67% опухолей FDCS.

Мутация с потерей функции RB1: способствует нарушению контроля клеточного цикла.

Гены-супрессоры опухолей

Мутация TP53: зарегистрирована в нескольких случаях.

Мутация PTEN: приводит к дерепрессии пути PI3K-AKT.

Мутация FBXW7: указывает на аномалию пути убиквитина ⁷⁾.

Гистологически классифицируется как саркома низкой степени злокачественности. Веретенообразные или овальные опухолевые клетки образуют колесовидный или завихренный рисунок. Характерны слабо эозинофильная цитоплазма и инфильтрация мелкими зрелыми лимфоцитами. Часто наблюдаются ядерные псевдовключения.

Сверхэкспрессия EGFR наблюдается почти во всех случаях, и специфично, что рецептор эпидермального фактора роста сильно экспрессируется, несмотря на то, что это саркома.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Продолжается поиск новых методов лечения FDCS. Поскольку PD-L1 положителен в 50–80% случаев, ингибиторы иммунных контрольных точек вызывают большие надежды ⁴⁾.

Lei и соавт. (2021) ввели комбинацию анти-PD-1 антитела синтилимаба и ленватиниба в качестве терапии третьей линии при прогрессирующем кишечном FDCS после полихимиотерапии. Выживаемость без прогрессирования составила 7 месяцев, что превысило 3 месяца при терапии второй линии. Экспрессия PD-L1 составила 90% ⁴⁾.

Дополнительные сообщения об ингибиторах иммунных контрольных точек включают два случая достижения стабильного заболевания при комбинации ниволумаба и ипилимумаба ⁴⁾. С другой стороны, также сообщалось о случае неэффективности ниволумаба в монотерапии ⁴⁾.

Имеются следующие сообщения о таргетной молекулярной терапии:

• Пазопаниб (мультикиназный ингибитор): частичный ответ в течение 9 месяцев после множественного лечения ⁴⁾
• Иматиниб + гемцитабин + цисплатин: полная патологическая ремиссия при CD117-положительном случае ⁴⁾

Проводится клиническое исследование II фазы пембролизумаба (NCT03316573), оценивающее его эффективность против дендритно-клеточных опухолей, включая FDCS ⁴⁾.

Также примечателен прогресс в молекулярном профилировании с помощью NGS (секвенирование нового поколения). Мутации потери функции TP53, RB1 и FBXW7 неоднократно сообщались ⁷⁾, и разработка методов лечения, нацеленных на эти молекулярные аномалии, является будущей задачей.

---

8. Ссылки

1. Saygin C, Uzunaslan D, Ozguroglu M, et al. Dendritic cell sarcoma: a pooled analysis including 462 cases with presentation of our case series. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88(2):253-271.
2. Jain P, Milgrom SA, Patel KP, et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br J Haematol. 2017;178(3):403-412.
3. Rajan R, Roshni DG, Mathew SM, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the thigh: a clinicopathological report and management approach. BMJ Case Rep. 2022;15(4):e244812.
4. Lei Y, Zhao S, Jiang M. Unexpected favorable outcome to PD-1 antibody plus lenvatinib in a patient with recurrent intestinal follicular dendritic cell sarcoma: a case report and literature review. Front Immunol. 2021;12:653319.
5. Ilonen IK, Meltzer AJ, Ellozy S, et al. Follicular dendritic cell sarcoma of the chest. Ann Thorac Surg. 2022;113(4):e263-e266.
6. Jha T, Sharma A, Kalakkunath S, et al. Extranodal follicular dendritic cell sarcoma of the lung. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;40(2):219-223.
7. Aslam S, Ibe I, Zhang Y, et al. Follicular dendritic cell sarcoma involving the parotid gland with expression of the melanocytic marker PRAME. J Hematopathol. 2024;17:271-274.