Опухоли слезной железы — это новообразования, возникающие из слезной железы в орбите. Ежегодная заболеваемость составляет около 1 на 1 миллион человек, и они составляют около 10% всех объемных образований орбиты.
Слезная железа эмбриологически имеет общее происхождение со слюнными железами, поэтому для классификации опухолей используется система классификации опухолей слюнных желез.
Опухоли слезной железы делятся на эпителиальные опухоли и неэпителиальные опухоли. В таблице ниже представлены основные классификации и характеристики.
Классификация
Частота
Типичные заболевания
Неэпителиальные
70–80%
Дакриоаденит, злокачественная лимфома
Эпителиальные (доброкачественные)
Около 55% эпителиальных опухолей
Плеоморфная аденома
Эпителиальные (злокачественные)
Около 45% эпителиальных опухолей
Аденокистозный рак
Однако у азиатов доброкачественные эпителиальные опухоли составляют 72–76%.
Плеоморфная аденома: самая частая доброкачественная опухоль, составляющая около 70% эпителиальных опухолей слезной железы. Гистологически характеризуется полиморфной картиной с сочетанием эпителиальных и стромальных компонентов. Чаще встречается у женщин в возрасте 30–40 лет.
Аденокистозная карцинома: наиболее частая эпителиальная злокачественная опухоль (около 60%). Чаще встречается у мужчин, возникает от подросткового до пожилого возраста.
Плеоморфная аденокарцинома: злокачественная трансформация в плеоморфной аденоме.
Мукоэпидермоидная карцинома: подразделяется на низкой и высокой степени злокачественности.
Первичная аденокарцинома: крайне неблагоприятный прогноз (3-летняя смертность 70%).
Ежегодная заболеваемость лимфомами придатков глаза увеличивается на 4,5%. 1)
QКакие существуют типы опухолей слезной железы?
A
Они делятся на эпителиальные и неэпителиальные опухоли. Среди эпителиальных типичны доброкачественная плеоморфная аденома и злокачественная аденокистозная карцинома, среди неэпителиальных преобладают злокачественные лимфомы (особенно MALT-лимфома). Подробнее см. таблицу классификации в этом разделе.
Двустороннее увеличение слезной железы из-за опухоли и состояние после лечения
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Двусторонний дакриоаденит с носовыми корками и (b) исчезновение опухоли слезной железы через месяц после иммуносупрессивной терапии, хотя виден левосторонний птоз. Соответствует увеличению слезной железы, описанному в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».
Клинические признаки различаются в зависимости от типа опухоли.
Плеоморфная аденома
Смещение глазного яблока: типично смещение кпереди, книзу или книзу в носовую сторону.
Медленный рост: средняя продолжительность симптомов около 2 лет. Характерна безболезненность.
Пальпируемое подкожное образование: в височной области верхнего века прощупывается эластичное плотное образование.
Первый симптом: примерно в половине случаев безболезненное одностороннее смещение глазного яблока, в другой половине — птоз.
Аденокистозный рак
Быстрый рост : рост быстрее, чем при плеоморфной аденоме. Длительность симптомов часто менее 6 месяцев.
Боль : частая боль из-за инфильтрации нервов.
Периневральная инфильтрация : до 85% случаев. Может вызывать гипестезию в зонах первой и второй ветвей тройничного нерва.
Внезапное усиление боли : важный признак, подозрительный на злокачественную трансформацию.
Лимфома слезной железы
Предпочтительный возраст : часто возникает после 60 лет.
Двусторонность : примерно в 25% случаев двустороннее поражение.
Системное вовлечение : примерно в 34% случаев ассоциировано с системной лимфомой.
MALT-тип : медленное, безболезненное течение. Крупноклеточный тип проявляется быстрым прогрессированием и воспалительными признаками.
S-образная деформация (деформация верхнего века) и смещение глазного яблока вниз или вниз и внутрь являются общими признаками опухолей слезной железы. Может также наблюдаться энтропион нижнего века.
В случае MALT-лимфомы слезной железы у 60-летнего мужчины, описанном Zhong и соавт., экзофтальм составлял 17 мм справа и 12 мм слева с нижне-носовым смещением. КТ выявила образование размером 3,3 × 2,3 × 2,4 см в правой слезной железе. 1)
QВ чем разница между симптомами плеоморфной аденомы и аденокистозного рака?
A
Плеоморфная аденома характеризуется медленным, безболезненным ростом, средняя продолжительность симптомов составляет около 2 лет. С другой стороны, аденокистозный рак растет быстрее, чем плеоморфная аденома, и чаще сопровождается болью. Поскольку периневральная инфильтрация встречается до 85% случаев, сенсорные аномалии лица также могут быть подсказкой. Однако окончательное различие между доброкачественным и злокачественным возможно только при патогистологическом исследовании.
MALT-лимфома развивается вследствие хронической антигенной стимуляции, которая конститутивно активирует путь NF-κB, приводя к опухолевой пролиферации B-клеток. 1)
Инфекция Helicobacter pylori при желудочной MALT-лимфоме является классической моделью перехода от воспаления к опухолеобразованию. 1)
При MALT-лимфоме слезной железы в Италии и Корее более чем в 50% случаев сообщается о связи с Chlamydia psittaci. 1)
Сбор анамнеза: Уточнить время начала, динамику ухудшения, наличие боли, хирургический анамнез, другие заболевания (аутоиммунные, злокачественные опухоли и т.д.).
Пальпация: Оценить размер, консистенцию, спаянность и болезненность образования. Также проверить увеличение регионарных лимфатических узлов.
В таблице ниже представлены характеристики основных методов визуализации.
Метод
Оцениваемые параметры
Визуализационные признаки плеоморфной аденомы
КТ
Изменения костей, кальцинаты
Четкие границы, шаровидная или овальная форма
МРТ
Мягкие ткани
T1 гипо- или изоинтенсивный / T2 гиперинтенсивный, умеренное контрастирование
ПЭТ/КТ
Оценка отдаленных метастазов
—
КТ : Полезна для оценки костных изменений и кальцификации. При плеоморфной аденоме наблюдается компрессионное расширение ямки слезной железы, склероз и истончение кости. Злокачественные опухоли часто имеют нечеткие границы. Размер опухоли, ее расположение и наличие костного дефекта необходимы для планирования операции.
МРТ : Превосходно оценивает мягкие ткани. Плеоморфная аденома на Т1-взвешенных изображениях имеет сигнал, равный или ниже сигнала экстраокулярных мышц, на Т2-взвешенных — выше, с умеренным контрастированием. Крупные опухоли могут иметь внутреннюю кистозную дегенерацию или кальцификацию. МРТ считается золотым стандартом диагностики лимфомы придатков глаза. 1)
ПЭТ/КТ и сцинтиграфия с галлием : Используются для оценки системной лимфомы или отдаленных метастазов.
Отметим, что различить плеоморфную аденому и злокачественную эпителиальную опухоль только по данным визуализации часто сложно; необходима комплексная оценка в сочетании с клинической информацией.
Стратегия биопсии зависит от предполагаемого заболевания.
Подозрение на лимфому или злокачественную опухоль : Выполняется чрескожная эксцизионная биопсия. Через латеральный разрез под бровью удаляется не менее примерно 5 мм³ опухоли.
Подозрение на плеоморфную аденому : Игольная биопсия или эксцизионная биопсия, как правило, избегаются из-за риска диссеминации опухоли и рецидива вследствие разрыва капсулы.
Проточная цитометрия и анализ реаранжировки генов : Проводятся при подозрении на лимфому для подтверждения моноклональности.
QНужна ли биопсия даже при подозрении на плеоморфную аденому?
A
При подозрении на плеоморфную аденому принципиально избегать биопсии. При разрыве капсулы во время биопсии опухолевые клетки диссеминируют в окружающие ткани, что значительно повышает частоту рецидивов. Если данные визуализации убедительно свидетельствуют о плеоморфной аденоме, применяется тактика прямой полной резекции единым блоком. С другой стороны, при подозрении на лимфому или воспалительное заболевание показана эксцизионная биопсия.
При плеоморфной аденоме желательно провести операцию как можно раньше после обнаружения. Если опухоль становится слишком большой, операция затрудняется.
Принцип – полное удаление единым блоком: при первой операции опухоль должна быть удалена целиком, без повреждения капсулы. При неполном удалении рецидивы повторяются.
Пункционная биопсия и эксцизионная биопсия противопоказаны: они вызывают диссеминацию опухоли и рецидивы.
Плеоморфная аденома века: может быть удалена под местной анестезией через разрез, продлевающий линию верхнего века.
Плеоморфная аденома орбиты: требует остеотомии (пластической резекции кости). Плеоморфная аденома, расположенная в ямке слезной железы, часто затрудняет удаление из-за кости края орбиты, и полное удаление без остеотомии затруднительно. Хирургическая процедура включает остеотомию от надглазничной вырезки до верхнего края скуловой дуги, удаление опухоли, затем возвращение кости на место и фиксацию швом надкостницы.
Проблема неполной резекции: При неполной резекции риск рецидива значительно возрастает, а повторные рецидивы увеличивают риск злокачественной трансформации.
Случаи полного удаления: Стремиться к полной резекции опухоли.
Случаи невозможности полного удаления: После пробной резекции выполнить широкое иссечение (экзентерацию орбиты) + лучевую терапию. Наружное облучение после циторедуктивной операции также является вариантом.
Неоадъювантная химиотерапия: В некоторых случаях проводится неоадъювантная химиотерапия через наружную сонную артерию.
Терапия тяжелыми ионами: Находится на стадии клинических испытаний, исследуется как вариант с возможностью сохранения орбиты (см. раздел « Последние исследования »).
Первичная аденокарцинома: полное иссечение + лучевая терапия + лимфаденэктомия.
Мукоэпидермоидный рак низкой степени злокачественности: локальное иссечение. При высокой степени злокачественности: экзентерация орбиты + лучевая терапия.
Прогноз значительно варьирует в зависимости от гистологического типа.
Плеоморфная аденома: прогноз благоприятный, так как это доброкачественная опухоль, но требуется длительное наблюдение. Через 5–20 лет после удаления возможна злокачественная трансформация в плеоморфный рак. При неполном иссечении высок риск рецидива.
Аденокистозный рак: средняя выживаемость 36 месяцев, 10-летняя выживаемость 20–30%, неблагоприятный прогноз. Примерно у 50% развиваются отдаленные метастазы (чаще в легкие и кости). Выраженная инвазия нервов и лимфатических сосудов, возможна инвазия в ствол мозга. Высокозлокачественное течение с деструкцией кости.
Первичная аденокарцинома: 3-летняя смертность 70%, крайне неблагоприятный прогноз.
MALT-лимфома: мало метастазов, хороший ответ на лучевую терапию, относительно благоприятный прогноз.
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома: высокая склонность к метастазированию и неблагоприятный прогноз.
QКак лечится злокачественная лимфома (MALT-тип)?
A
При локализованной MALT-лимфоме наблюдение или лучевая терапия (30 Гр) являются терапией первой линии. При CD20-позитивности эффективен ритуксимаб (375 мг/м² еженедельно, 4 курса). При системных метастазах показана химиотерапия, например R-CHOP. MALT-лимфома хорошо отвечает на лучевую терапию, прогноз относительно благоприятный.
Это четко отграниченное образование, окруженное псевдокапсулой. Характерен бифазный рисунок с сочетанием эпителиальных и миоэпителиальных клеток и мезенхимальных компонентов, что объясняет название «плеоморфная».
Опухолевые клетки пролиферируют, образуя просветы. Стенка просветов имеет двухслойное строение: наружный слой состоит из мелких кубических или веретеновидных клеток с миоэпителиальными свойствами. Эти миоэпителиальные клетки переходят в строму и подвергаются метаплазии, продуцируя слизь (содержащую гликозаминогликаны) и вещества мезодермального происхождения, такие как хрящ.
Наружный слой (миоэпителиальные клетки) : продуцирует муцинозный и хондроидный матрикс.
Характерны солидный и трабекулярный рост, а также выраженная периневральная инвазия. Опухолевые клетки мелкие, с ядрами, богатыми хроматином. Периневральную инвазию можно подтвердить окраской на нейрофиламенты.
Гистологические подтипы делятся на пять категорий.
Криброзный тип : наиболее частый подтип. Характеризуется образованием решетчатых полостей.
Солидный тип
Склерозирующий тип
Комедокарциноматозный тип
Тубулярный тип
Плеоморфная аденокарцинома и мукоэпидермоидный рак
В случае, описанном Zhong и соавт., иммуногистохимическое окрашивание показало CD20-положительность, CD79a-положительность, PAX5-положительность, CD10-положительность, BCL2-отрицательность, BCL6-положительность. Индекс пролиферации Ki67 составил около 60% в герминативном центре и около 15% в плазмоцитоидной области. 1)
Ген слияния MYB-NFIB : слияние фактора транскрипции MYB с NFIB приводит к гиперэкспрессии генов-мишеней MYB, вызывая аномалии клеточной пролиферации, выживания и дифференцировки.
Хромосомная транслокация : вовлекающая области 6q22-23 и 9pq23-24.
Молекулярные механизмы лимфомы из мукозоассоциированной лимфоидной ткани
Хроническая антигенная стимуляция (инфекция Chlamydia psittaci, аутоиммунная реакция) постоянно активирует сигнал B-клеточного рецептора. 1)
Это приводит к конститутивной активации пути NF-κB, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых B-клеток. 1)Helicobacter pylori-ассоциированная MALT-лимфома желудка является классической моделью, где эрадикация инфекции приводит к регрессии опухоли. 1)
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
Терапия тяжелыми частицами (ионами углерода) в настоящее время проходит клинические испытания, в основном при аденокистозном раке. По сравнению с традиционной дистанционной лучевой терапией, пик Брэгга обеспечивает более высокую концентрацию дозы, что позволяет проводить облучение высокой дозой с сохранением глазницы. В настоящее время она находится на стадии клинических испытаний и не является стандартным лечением.
Методы FISH и молекулярно-генетической диагностики
Метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) считается важным средством молекулярно-генетического подтверждения при диагностике лимфомы из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. 1)
Ожидается, что мониторинг перестроек генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH) и каппа-цепи иммуноглобулина (IGK) позволит оценивать эффективность лечения и выявлять минимальную остаточную болезнь. 1)
Было высказано предположение, что соотношение регуляторных T-клеток (Treg) и T-хелперов 17 может быть связано с исходом опухоли, и ожидается, что выяснение иммунного микроокружения приведет к поиску новых терапевтических мишеней. 1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
