I tumori della ghiandola lacrimale sono neoplasie che originano dalla ghiandola lacrimale all’interno dell’orbita. L’incidenza annuale è di circa 1 ogni milione di persone e rappresentano circa il 10% di tutte le lesioni occupanti spazio orbitarie.
La ghiandola lacrimale condivide embriologicamente l’origine con le ghiandole salivari, pertanto per la classificazione dei tumori viene utilizzato il sistema di classificazione dei tumori delle ghiandole salivari.
I tumori della ghiandola lacrimale sono classificati in tumori epiteliali e tumori non epiteliali. La tabella seguente mostra le principali classificazioni e caratteristiche.
Adenoma pleomorfo: tumore benigno più frequente, rappresenta circa il 70% dei tumori epiteliali della ghiandola lacrimale. Istologicamente presenta un aspetto polimorfo con una miscela di componenti epiteliali e stromali. Più comune nelle donne di età compresa tra 30 e 40 anni.
Carcinoma adenoido cistico: il più frequente tumore epiteliale maligno (circa 60%). Più comune negli uomini, dall’adolescenza alla vecchiaia.
Adenocarcinoma pleomorfo: trasformazione maligna all’interno di un adenoma pleomorfo.
Carcinoma mucoepidermoide: si divide in basso e alto grado.
Adenocarcinoma primitivo: prognosi molto sfavorevole (mortalità a 3 anni del 70%).
I linfomi rappresentano circa il 37% di tutti i tumori maligni della ghiandola lacrimale. Più frequenti dopo i 60 anni.
Linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT): costituisce il 70-80% dei linfomi degli annessi oculari.
Linfoma diffuso a grandi cellule B: 10-20%. Rapida progressione, prognosi sfavorevole.
Linfoma follicolare: relativamente raro.
L’incidenza annuale dei linfomi degli annessi oculari è in aumento del 4,5%. 1)
QQuali tipi di tumori della ghiandola lacrimale esistono?
A
Si classificano in tumori epiteliali e non epiteliali. Tra quelli epiteliali, i più rappresentativi sono l’adenoma pleomorfo benigno e il carcinoma adenoido cistico maligno; tra quelli non epiteliali, la maggioranza è costituita da linfomi maligni (in particolare linfoma MALT). Per i dettagli, consultare la tabella di classificazione in questa sezione.
Gonfiore bilaterale della ghiandola lacrimale dovuto a tumore e decorso dopo il trattamento
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Dacrioadenite bilaterale con croste nasali e (b) scomparsa del tumore lacrimale un mese dopo terapia immunosoppressiva, sebbene sia visibile ptosi palpebrale sinistra. Corrisponde al gonfiore lacrimale trattato nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».
Infiltrazione perineurale : fino all’85% dei casi. Può causare ipoestesia nei territori del primo e secondo ramo del nervo trigemino.
Aumento improvviso del dolore : segno importante che sospetta una trasformazione maligna.
Linfoma della ghiandola lacrimale
Età di predilezione : si verifica spesso dopo i 60 anni.
Bilateralità : circa il 25% dei casi è bilaterale.
Coinvolgimento sistemico : circa il 34% dei casi è associato a linfoma sistemico.
Tipo MALT : decorso lento e indolore. Il tipo a grandi cellule presenta progressione rapida e segni infiammatori.
La deformità a S (deformità della palpebra superiore) e lo spostamento del bulbo oculare verso il basso o verso il basso e l’interno sono reperti comuni nei tumori della ghiandola lacrimale. Può essere associato anche un entropion della palpebra inferiore.
Nel caso riportato da Zhong et al. di un linfoma MALT della ghiandola lacrimale in un uomo di 60 anni, l’esoftalmo era di 17 mm a destra e 12 mm a sinistra con deviazione infero-nasale. La TC ha mostrato una massa di 3,3 × 2,3 × 2,4 cm nella ghiandola lacrimale destra. 1)
QQual è la differenza tra i sintomi dell'adenoma pleomorfo e del carcinoma adenoido cistico?
A
L’adenoma pleomorfo è caratterizzato da una crescita lenta e indolore, con una durata media dei sintomi di circa 2 anni. D’altra parte, il carcinoma adenoido cistico cresce più rapidamente dell’adenoma pleomorfo ed è più spesso doloroso. Poiché l’infiltrazione perineurale si verifica fino all’85% dei casi, anche le anomalie sensoriali facciali possono essere un indizio. Tuttavia, la distinzione definitiva tra benigno e maligno è possibile solo mediante esame istopatologico.
Il linfoma MALT si sviluppa a causa di una stimolazione antigenica cronica che attiva costitutivamente la via NF-κB, portando alla proliferazione tumorale dei linfociti B. 1)
L’infezione da Helicobacter pylori nel linfoma MALT gastrico è un modello classico di transizione dall’infiammazione alla tumorigenesi. 1)
Nel linfoma MALT della ghiandola lacrimale, è stata riportata un’associazione con Chlamydia psittaci in oltre il 50% dei casi in Italia e Corea. 1)
Anche le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, sindrome di Sjögren) aumentano il rischio di linfoma MALT. 1)
Anamnesi: Verificare l’esordio, l’evoluzione del peggioramento, la presenza di dolore, la storia chirurgica e altre patologie (malattie autoimmuni, tumori maligni, ecc.).
Palpazione: Valutare dimensioni, consistenza, aderenza e dolorabilità della massa. Verificare anche il gonfiore dei linfonodi regionali.
La tabella seguente mostra le caratteristiche dei principali esami di imaging.
Esame
Valutazione
Caratteristiche di imaging dell’adenoma pleomorfo
TC
Alterazioni ossee, calcificazioni
Margini netti, forma sferica o ovale
RM
Tessuti molli
T1 ipointenso o isointenso / T2 iperintenso, enhancement moderato
PET/TC
Valutazione delle metastasi a distanza
—
TC : Utile per valutare alterazioni ossee e calcificazioni. Nell’adenoma pleomorfo si osserva un ampliamento compressivo della fossa lacrimale, sclerosi e assottigliamento osseo. I tumori maligni sono spesso mal definiti. Le dimensioni, la posizione del tumore e la presenza di difetti ossei sono essenziali per la pianificazione chirurgica.
RM : Eccellente per la valutazione dei tessuti molli. L’adenoma pleomorfo presenta in T1 segnale iso- o ipointenso rispetto ai muscoli extraoculari, in T2 iperintenso, con moderato enhancement. I tumori voluminosi possono presentare degenerazione cistica interna o calcificazioni. La RM è considerata il gold standard per la diagnosi del linfoma annessiale oculare. 1)
PET/TC e scintigrafia con gallio : Utilizzati per valutare linfoma sistemico o metastasi a distanza.
Nota: spesso è difficile distinguere un adenoma pleomorfo da un tumore epiteliale maligno solo con l’imaging; è necessaria una valutazione globale combinata con le informazioni cliniche.
La strategia bioptica varia a seconda della malattia sospetta.
Sospetto di linfoma o tumore maligno : Eseguire una biopsia escissionale percutanea. Con incisione laterale sottosopracciliare, asportare almeno circa 5 mm³ di tumore.
Sospetto di adenoma pleomorfo : Evitare in linea di principio l’agobiopsia o la biopsia escissionale, a causa del rischio di disseminazione tumorale e recidiva per rottura capsulare.
Citometria a flusso e analisi del riarrangiamento genico : Eseguite in caso di sospetto linfoma per confermare la monoclonalità.
Cisti della ghiandola lacrimale: identificabile per transilluminazione.
Dacrioadenite: virale o autoimmune. Circa il 30% delle biopsie lacrimali viene diagnosticato come dacrioadenite idiopatica.
Malattia oculare correlata a IgG4 (malattia di Mikulicz): caratterizzata da ingrossamento ghiandolare bilaterale. Utile la misurazione dei livelli di IgG4.
Iperplasia linfoide reattiva: per la differenziazione dal linfoma maligno è indispensabile l’esame istologico.
Carcinoma adenoido cistico: doloroso, crescita rapida, segni di distruzione ossea.
QÈ necessaria una biopsia anche in caso di sospetto di adenoma pleomorfo?
A
In caso di sospetto di adenoma pleomorfo, il principio è evitare attivamente la biopsia. Se la capsula viene rotta durante la biopsia, le cellule tumorali si disseminano nei tessuti circostanti, aumentando notevolmente il tasso di recidiva. Se l’imaging suggerisce fortemente un adenoma pleomorfo, si opta direttamente per un’asportazione completa in blocco. D’altra parte, se si sospetta un linfoma o una malattia infiammatoria, è indicata una biopsia escissionale.
Per l’adenoma pleomorfo, è consigliabile operare precocemente dopo la scoperta. Se il tumore diventa troppo grande, l’intervento chirurgico diventa difficile.
Asportazione completa in blocco è il principio: il tumore deve essere rimosso in blocco senza rompere la capsula durante il primo intervento. Se la resezione è incompleta, si verificano recidive ripetute.
Biopsia con ago e biopsia escissionale sono controindicate: causano disseminazione tumorale e recidive.
Adenoma pleomorfo palpebrale: può essere rimosso in anestesia locale tramite un’incisione che prolunga la linea della palpebra superiore.
Adenoma pleomorfo orbitario: richiede un’osteotomia (resezione ossea plastica). L’adenoma pleomorfo situato nella fossa lacrimale è spesso ostacolato dall’osso del margine orbitario durante l’asportazione, ed è difficile ottenere un’asportazione completa senza osteotomia. La procedura chirurgica prevede un’osteotomia dall’incisura sopraorbitaria al margine superiore dell’arco zigomatico, l’asportazione del tumore, quindi il riposizionamento dell’osso e la fissazione con sutura periostale.
Problema della resezione incompleta: In caso di resezione incompleta, il rischio di recidiva aumenta notevolmente e le recidive ripetute aumentano il rischio di trasformazione maligna.
Casi resecabili completamente: Puntare all’asportazione completa del tumore.
Casi non resecabili completamente: Dopo biopsia escissionale, eseguire resezione ampia (exenteratio orbitae) + radioterapia. Anche la radioterapia esterna dopo chirurgia di riduzione tumorale è un’opzione.
Chemioterapia neoadiuvante: In alcuni casi viene eseguita chemioterapia neoadiuvante tramite l’arteria carotide esterna.
Terapia con ioni carbonio: In fase di sperimentazione clinica, è studiata come opzione con potenziale di preservazione orbitaria (vedere la sezione « Ricerca recente »).
La prognosi varia notevolmente in base al tipo istologico.
Adenoma pleomorfo: la prognosi è buona poiché si tratta di un tumore benigno, ma è necessario un follow-up a lungo termine. La trasformazione maligna in carcinoma ex adenoma pleomorfo può avvenire 5–20 anni dopo l’asportazione. Le resezioni incomplete comportano un alto rischio di recidiva.
Carcinoma adenoido cistico: sopravvivenza media 36 mesi, tasso di sopravvivenza a 10 anni del 20–30%, prognosi sfavorevole. Circa il 50% sviluppa metastasi a distanza (più frequenti polmonari e ossee). Forte invasione nervosa e linfatica, possibile invasione del tronco encefalico. Decorso ad alto grado con distruzione ossea.
Adenocarcinoma primitivo: mortalità a 3 anni del 70%, prognosi estremamente sfavorevole.
Linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT): poche metastasi, buona risposta alla radioterapia, prognosi relativamente buona.
Linfoma diffuso a grandi cellule B: elevata tendenza metastatica e prognosi sfavorevole.
QCome si tratta il linfoma maligno (tipo MALT)?
A
Per il linfoma MALT localizzato, la sorveglianza o la radioterapia (30 Gy) sono il trattamento di prima linea. In caso di CD20 positivo, il rituximab (375 mg/m² settimanale per 4 cicli) è efficace. In presenza di metastasi sistemiche, è indicata la chemioterapia come R-CHOP. Il linfoma MALT risponde bene alla radioterapia e la prognosi è relativamente buona.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
È una neoplasia ben delimitata, circondata da una pseudocapsula. È caratteristica una morfologia bifasica con un mix di cellule epiteliali e mioepiteliali e componenti mesenchimali, da cui il nome «pleomorfo».
Le cellule tumorali proliferano formando lumi. La parete dei lumi ha una struttura a due strati: lo strato esterno è costituito da piccole cellule cuboidali o fusiformi con carattere mioepiteliale. Queste cellule mioepiteliali si estendono nello stroma e, per metaplasia, producono muco (contenente glicosaminoglicani) e sostanze di origine mesodermica come la cartilagine.
Strato esterno (cellule mioepiteliali) : produce matrice mucoide e condroide.
Strato interno (cellule epiteliali) : forma strutture duttali che secernono glicoproteine.
La pseudocapsula è sottile e incompleta, pertanto la rottura capsulare può facilmente portare a disseminazione tumorale.
Sono caratteristici un pattern di crescita solido e trabecolare e una marcata invasione perineurale. Le cellule tumorali sono piccole, con nuclei ricchi di cromatina. L’invasione perineurale può essere confermata con la colorazione per la neurofilamentina.
I sottotipi istologici sono classificati in cinque categorie.
Tipo cribriforme : il sottotipo più comune. Caratterizzato da cavità a forma di setaccio.
Tipo solido
Tipo sclerosante
Tipo comedocarcinoma
Tipo tubulare
Adenocarcinoma polimorfo e carcinoma mucoepidermoide
Proliferazione diffusa di cellule simil-linfocitarie, con monoclonalità (proliferazione monoclonale di cellule B) confermabile mediante immunoistochimica e Southern blot.
Nel caso riportato da Zhong et al., l’immunoistochimica ha mostrato positività per CD20, CD79a, PAX5, CD10, negatività per BCL2, positività per BCL6. L’indice di proliferazione Ki67 era circa il 60% nel centro germinativo e circa il 15% nell’area plasmocitoide. 1)
Gene di fusione MYB-NFIB : la fusione del fattore di trascrizione MYB con NFIB porta a una sovraespressione dei geni bersaglio di MYB, causando anomalie nella proliferazione, sopravvivenza e differenziazione cellulare.
Traslocazione cromosomica : coinvolge le regioni 6q22-23 e 9pq23-24.
Meccanismi molecolari del linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose
La stimolazione antigenica cronica (infezione da Chlamydia psittaci, reazione autoimmune) attiva persistentemente il segnale del recettore delle cellule B. 1)
Ciò attiva costitutivamente la via NF-κB, promuovendo la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B tumorali. 1)
Il linfoma MALT gastrico associato a Helicobacter pylori è un modello classico in cui l’eradicazione dell’infezione porta alla regressione tumorale. 1)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La terapia con ioni pesanti (ioni carbonio) è in corso di sperimentazione clinica principalmente per il carcinoma adenoido cistico. Rispetto alla radioterapia esterna convenzionale, il picco di Bragg consente una maggiore concentrazione della dose, permettendo un’irradiazione ad alta dose preservando l’orbita. Attualmente è in fase di sperimentazione clinica e non è stabilita come trattamento standard.
Tecniche diagnostiche FISH e di genetica molecolare
La tecnica di ibridazione in situ fluorescente (FISH) è considerata un importante strumento per la conferma genetica molecolare nella diagnosi del linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose. 1)
Si prevede che il monitoraggio dei riarrangiamenti dei geni della catena pesante delle immunoglobuline (IGH) e della catena kappa delle immunoglobuline (IGK) possa consentire la valutazione dell’efficacia del trattamento e la rilevazione della malattia residua minima. 1)
È stato suggerito che il rapporto tra cellule T regolatorie (Treg) e cellule T helper 17 potrebbe essere correlato all’esito tumorale, e si prevede che la chiarificazione del microambiente immunitario porti alla ricerca di nuovi bersagli terapeutici. 1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
