Lakrimal bez tümörleri, orbital lakrimal bezden kaynaklanan neoplazmların genel adıdır. Yıllık insidansı milyonda 1 civarındadır ve orbital yer kaplayan lezyonların yaklaşık %10’unu oluşturur.
Lakrimal bez embriyolojik olarak tükürük bezleriyle ortak kökene sahip olduğundan, tümör sınıflandırmasında tükürük bezi tümör sınıflandırma sistemi kullanılır.
Lakrimal bez tümörleri genel olarak epitelyal tümörler ve non-epitelyal tümörler olarak sınıflandırılır. Aşağıdaki tablo ana sınıflandırmayı ve özellikleri göstermektedir.
Pleomorfik adenom: Lakrimal bez epitelyal tümörlerinin yaklaşık %70’ini oluşturan en sık görülen iyi huylu tümördür. Histolojik olarak epitelyal ve stromal benzeri bileşenlerin karışımından oluşan çeşitli bir görünüm sergiler. 30-40 yaş arası kadınlarda daha sık görülür.
Adenoid kistik karsinom: Epitelyal malign tümörlerin en sık görüleni (yaklaşık %60). Erkeklerde daha sık, gençlikten yaşlılığa kadar ortaya çıkar.
Pleomorfik adenokarsinom: Pleomorfik adenom içinde malign değişim.
Mukoepidermoid karsinom: Düşük dereceli ve yüksek dereceli olarak ikiye ayrılır.
Primer adenokarsinom: Prognoz çok kötü (3 yıllık mortalite %70).
Lenfoma, tüm malign lakrimal gland tümörlerinin yaklaşık %37’sini oluşturur. En sık 60 yaş ve üzerinde görülür.
Mukoza ile ilişkili lenfoid doku (MALT) lenfoması (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma): Oküler adneksiyal lenfomaların %70-80’ini oluşturur.
Diffüz büyük B hücreli lenfoma: %10-20. Hızlı ilerleyici, prognoz kötü.
Foliküler lenfoma: Nispeten nadir.
Oküler adneksiyal lenfoma insidansı yılda %4.5 oranında artmaktadır. 1)
QLakrimal gland tümörlerinin hangi türleri vardır?
A
Genel olarak epitelyal ve non-epitelyal tümörler olarak sınıflandırılır. Epitelyal tümörlerde benign pleomorfik adenom ve malign adenoid kistik karsinom tipiktir; non-epitelyal tümörlerde ise malign lenfoma (özellikle MALT lenfoması) çoğunluğu oluşturur. Ayrıntılar için bu bölümdeki sınıflandırma tablosuna bakınız.
Lakrimal gland tümörüne bağlı bilateral lakrimal gland şişliği ve tedavi sonrası seyir
Khanna D, et al. Suppurative dacroadenitis causing ocular sicca syndrome in classic Wegener’s granulomatosis. Indian J Ophthalmol. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3116546. License: CC BY.
(a) Burunda kabuklanma ile birlikte bilateral dakriyoadenit ve (b) immünsüpresif tedaviden 1 ay sonra sol göz kapağında pitozis görülmesine rağmen lakrimal gland tümörünün kaybolduğunu gösterir. Metnin “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular” bölümünde ele alınan lakrimal gland şişliğine karşılık gelir.
Klinik bulgular tümör tipine göre karakteristik özellikler gösterir.
Pleomorfik Adenom
Göz küresi deplasmanı: Öne, aşağıya ve aşağı-nazale doğru yer değiştirme tipiktir.
Yavaş büyüme: Ortalama semptom süresi yaklaşık 2 yıldır. Ağrısız olması karakteristiktir.
Subkutan kitle palpasyonu: Üst göz kapağının temporal kısmında elastik sertlikte kitle palpe edilir.
İlk semptomlar: Yaklaşık yarısında ağrısız tek taraflı göz küresi deplasmanı, diğer yarısında pitozis görülür.
Adenoid Kistik Karsinom
Hızlı büyüme: Pleomorfik adenomdan daha hızlı büyür. Semptom süresi genellikle 6 aydan kısadır.
Ağrı: Sinir invazyonuna bağlı ağrı sık görülür.
Perinöral invazyon: %85’e kadar görülür. Trigeminal sinirin birinci ve ikinci dallarında duyu kaybı olabilir.
Ani ağrı artışı: Malign dönüşümü düşündüren önemli bir işarettir.
Lakrimal bez lenfoması
Sık görülen yaş: Genellikle 60 yaş sonrası.
Bilateralite: Yaklaşık %25’inde iki taraflı tutulum.
Sistemik tutulum: Yaklaşık %34’ünde sistemik lenfoma eşlik eder.
Mukoza ilişkili lenfoid doku tipi: Yavaş ve ağrısız seyir. Büyük hücreli tip hızlı ilerleme ve inflamatuar bulgularla seyreder.
S şeklinde deformite (üst göz kapağı deformitesi) ve göz küresinin aşağı ve içe kayması, lakrimal bez tümörlerinde ortak bulgulardır. Alt göz kapağı entropiyonu da eşlik edebilir.
Zhong ve arkadaşlarının bildirdiği 60 yaşında bir erkek lakrimal bez mukoza ilişkili lenfoid doku lenfoması olgusunda, proptozis sağda 17 mm, solda 12 mm ve aşağı-nazale kayma mevcuttu. BT’de sağ lakrimal bezde 3.3×2.3×2.4 cm boyutunda kitle saptandı. 1)
QPleomorfik adenom ile adenoid kistik karsinomun semptom farkı nedir?
A
Pleomorfik adenom yavaş ve ağrısız büyüme ile karakterizedir ve semptom süresi ortalama 2 yıldır. Buna karşın, adenoid kistik karsinom pleomorfik adenomdan daha hızlı büyür ve sıklıkla ağrılıdır. Perinöral invazyon %85’e kadar görüldüğünden, yüzde duyu anormallikleri de ipucu olabilir. Ancak kesin iyi huylu/kötü huylu ayrımı yalnızca patolojik inceleme ile mümkündür.
Mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması, kronik antijenik uyarının NF-κB yolunu aktive ederek B hücrelerinin tümöral proliferasyonuna yol açmasıyla gelişir. 1)
Gastrik mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfomasında Helicobacter pylori enfeksiyonu, inflamasyondan tümörleşmeye giden klasik model olarak bilinir. 1)
Lakrimal bez mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfomasında, Chlamydia psittaci ile ilişki İtalya ve Kore’de vakaların %50’sinden fazlasında bildirilmiştir. 1)
Otoimmün hastalıklar (romatoid artrit, Hashimoto tiroiditi, Sjögren sendromu) da mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması riskini artırır. 1)
Aşağıdaki tablo, ana görüntüleme testlerinin özelliklerini göstermektedir.
Test
Değerlendirme Konusu
Pleomorfik Adenomun Görüntüleme Özellikleri
BT
Kemik değişiklikleri ve kalsifikasyon
Sınırları belirgin, küresel ila oval
MRG
Yumuşak doku
T1 düşük ila orta sinyal / T2 yüksek sinyal, orta düzeyde kontrastlanma
PET/CT
Sistemik metastaz değerlendirmesi
—
BT: Kemik değişiklikleri ve kalsifikasyon değerlendirmesinde faydalıdır. Pleomorfik adenomda lakrimal fossada bası genişlemesi, kemik sklerozu ve kemik incelmesi görülür. Malign tümörler genellikle sınırları belirsizdir. Tümör boyutu, konumu ve kemik defekti varlığı cerrahi planlama için gereklidir.
MRG: Yumuşak doku değerlendirmesinde üstündür. Pleomorfik adenom T1 ağırlıklı görüntülerde ekstraoküler kaslara eşit veya daha düşük sinyal, T2 ağırlıklı görüntülerde ekstraoküler kaslardan daha yüksek sinyal gösterir ve orta derecede kontrastlanır. Büyük tümörlerde iç kistik dejenerasyon ve kalsifikasyon görülebilir. MRG, oküler adneksiyal lenfoma tanısında altın standart olarak kabul edilir. 1)
PET/CT ve Galyum sintigrafisi: Sistemik lenfoma ve uzak metastaz değerlendirmesinde kullanılır.
Not: Pleomorfik adenom ile malign epitelyal tümörleri yalnızca görüntüleme bulgularıyla ayırt etmek genellikle zordur ve klinik bilgilerle birlikte kapsamlı değerlendirme gerektirir.
Biyopsi yaklaşımı şüphelenilen hastalığa göre değişir.
Lenfoma veya malign tümör şüphesi: Perkütan insizyonel biyopsi yapılır. Kaş altı lateral insizyonla tümör en az yaklaşık 5 mm³ çıkarılır.
Pleomorfik adenom şüphesi: İğne biyopsisi veya insizyonel biyopsi prensip olarak kaçınılır, çünkü kapsül rüptürüne bağlı tümör yayılımı ve nüks riski vardır.
Akım sitometrisi ve gen yeniden düzenleme testi: Lenfoma şüphesi olan vakalarda monoklonaliteyi doğrulamak için yapılır.
Gözyaşı bezi kisti: Transillüminasyon ile ayırt edilebilir.
Gözyaşı bezi iltihabı: Viral ve otoimmün tipleri vardır. Gözyaşı bezi biyopsilerinin yaklaşık %30’u idiyopatik dakriyoadenit olarak teşhis edilir.
IgG4 ilişkili göz hastalığı (Mikulicz hastalığı): Bilateral bez büyümesi karakteristiktir. IgG4 düzeyi ölçümü faydalıdır.
Reaktif lenfoid hiperplazi: Malign lenfomadan ayırt etmek için patoloji zorunludur.
Adenoid kistik karsinom: Ağrılı, hızlı büyüme ve kemik destrüksiyonu vardır.
QPleomorfik adenom şüphesinde bile biyopsi gerekli midir?
A
Pleomorfik adenom şüphesinde prensip olarak biyopsiden aktif olarak kaçınılır. Çünkü biyopsi sırasında kapsülün yırtılması tümör hücrelerinin çevre dokuya yayılmasına ve nüks oranının belirgin şekilde artmasına neden olur. Görüntüleme bulguları kuvvetle pleomorfik adenomu düşündürüyorsa, doğrudan tek parça total eksizyon uygulanır. Öte yandan, lenfoma veya inflamatuar hastalık şüphesi varsa eksizyonel biyopsi endikedir.
Pleomorfik adenom tespit edildiğinde erken cerrahi yapılması önerilir. Çünkü tümörün çok büyümesi cerrahiyi zorlaştırır.
Tek parça total eksizyon prensibi: İlk cerrahide kapsül yırtılmadan tümör tek parça halinde tamamen çıkarılmalıdır. Eksik çıkarılırsa tekrarlayan nüksler olur.
İğne biyopsisi ve eksizyonel biyopsi kontrendikedir: Tümör yayılımına ve nükse neden olur.
Kapak pleomorfik adenomu: Lokal anestezi altında, çift kapak çizgisi uzatılarak yapılan kesi ile çıkarılabilir.
Orbital pleomorfik adenom: Osteotomi (kemik koruyucu kemik rezeksiyonu) gerektirir. Lakrimal fossadaki pleomorfik adenomda, orbital kenar kemiği sıklıkla çıkarma sırasında engel oluşturur ve osteotomi olmadan total eksizyona ulaşmak zordur. Cerrahi adımlar: supraorbital çentikten zigomatik ark üst kenarına kadar osteotomi, tümör çıkarılması, kemiğin geri yerleştirilmesi ve periost sütürü ile fiksasyon.
Eksik rezeksiyon sorunu: Eksik rezeksiyon vakalarında nüks riski belirgin şekilde artar ve tekrarlayan nüksler malign dönüşüm riskini yükseltir.
Tamamen çıkarılabilen vakalar: Tümörün tam rezeksiyonu hedeflenir.
Tamamen çıkarılamayan vakalar: Eksizyonel biyopsi sonrası geniş rezeksiyon (orbital ekzenterasyon) + radyoterapi uygulanır. Tümör debulking cerrahisi sonrası eksternal ışınlama da bir seçenektir.
Neoadjuvan kemoterapi: Eksternal karotid arter yoluyla neoadjuvan kemoterapi bazı vakalarda uygulanmaktadır.
Karbon iyon tedavisi: Klinik deneme aşamasındadır ve orbita koruma potansiyeli olan bir seçenek olarak araştırılmaktadır (bkz. «En son araştırmalar» bölümü).
Prognoz histolojik tipe göre büyük ölçüde değişir.
Pleomorfik adenom: Benign tümör olduğu için prognoz iyidir ancak uzun süreli takip gereklidir. Eksizyondan 5-20 yıl sonra pleomorfik karsinoma malign dönüşüm olabilir. Tam olmayan rezeksiyonlarda nüks riski yüksektir.
Adenoid kistik karsinom: Ortalama sağkalım 36 ay, 10 yıllık sağkalım %20-30, prognoz kötü. Yaklaşık %50’sinde uzak metastaz (çoğunlukla akciğer ve kemik) görülür. Sinir ve lenfatik invazyon belirgindir, beyin sapına invazyon da olabilir. Kemik destruksiyonu ile yüksek dereceli seyir izler.
Primer adenokarsinom: 3 yıllık mortalite %70, prognoz çok kötü.
Mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması: Metastaz az, radyoterapiye iyi yanıt, prognoz nispeten iyi.
Diffüz büyük B hücreli lenfoma: Metastaza eğilimli, prognoz kötü.
QMalign lenfoma (mukoza ile ilişkili lenfoid doku tipi) nasıl tedavi edilir?
A
Lokalize mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfomasında, izlem veya radyoterapi (30 Gy) ilk seçenektir. CD20 pozitif ise rituksimab (375 mg/m² haftada bir, 4 kür) etkilidir. Sistemik metastaz varsa R-CHOP gibi kemoterapi endikedir. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması radyoterapiye iyi yanıt verir ve prognoz nispeten iyidir.
Psödokapsül ile çevrili, sınırları belirgin bir kitle.
Epitel ve miyoepitel hücreleri ile mezenkimal bileşenlerin bir arada bulunduğu bifazik patern karakteristiktir ve bu histolojik çeşitlilik “pleomorfik” adının kaynağıdır.
Tümör hücreleri lümen oluşturarak çoğalır. Lümen duvarı iki katmanlıdır; dış katmanı oluşturan tümör hücreleri küçük küboidal veya iğsi şekilli olup miyoepitelyal hücre özellikleri taşır. Bu miyoepitelyal benzeri hücreler stromaya uzanır ve metaplazi geçirerek müsin (glikozaminoglikan içeren) ve kıkırdak gibi mezodermal kaynaklı maddeler üretir.
Dış katman (miyoepitelyal hücreler): Müsinöz ve kıkırdak benzeri matriks üretir.
İç katman (epitel hücreleri): Glikoprotein salgılayan duktal benzeri yapılar oluşturur.
Psödokapsül ince ve eksiktir, bu nedenle kapsül yırtılmasına bağlı tümör yayılımı kolayca oluşur.
Solid ve kordonal proliferasyon paterni ile belirgin perinöral invazyon karakteristiktir.
Tümör hücreleri küçük olup kromatinden zengin çekirdeklere sahiptir.
Perinöral invazyon, nörofilament boyaması ile doğrulanabilir.
Histolojik alt tipler beş gruba ayrılır.
Kribriform tip: En sık görülen alt tip. Elek benzeri boşluk oluşumu ile karakterizedir.
Solid tip
Sklerozan tip
Komedokarsinomatöz tip
Tübüler tip
Pleomorfik adenokarsinom ve Mukoepidermoid karsinom
Lenfosit benzeri hücrelerin diffüz proliferasyonu gösterir ve tek klonluluk (monoklonal B hücre proliferasyonu) immünohistokimya ve Southern blot ile doğrulanabilir.
Zhong ve arkadaşları tarafından bildirilen vakada immünohistokimya CD20 pozitif, CD79a pozitif, PAX5 pozitif, CD10 pozitif, BCL2 negatif, BCL6 pozitif idi. Ki67 proliferasyon indeksi germinal merkezde yaklaşık %60, plazmasitoid alanda yaklaşık %15 idi. 1)
MYB-NFIB füzyon geni: Transkripsiyon faktörü MYB ile NFIB’nin füzyonu, MYB hedef genlerinin aşırı ekspresyonuna yol açarak hücre proliferasyonu, sağkalım ve diferansiyasyon anormalliklerine neden olur.
Kromozomal translokasyon: 6q22-23 ve 9pq23-24 translokasyonları rol oynar.
Mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfomasının moleküler mekanizması
Kronik antijenik stimülasyon (Chlamydia psittaci enfeksiyonu, otoimmün reaksiyon) B hücre reseptör sinyalini sürekli olarak aktive eder. 1)
Bu, NF-κB yolunun konstitütif aktivasyonuna yol açar ve tümöral B hücrelerinin proliferasyonunu ve sağkalımını destekler. 1)Helicobacter pylori’ye bağlı gastrik MALT lenfoma, enfeksiyon eradikasyonu ile tümör gerilemesinin gösterildiği klasik bir modeldir. 1)
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifler (araştırma aşamasındaki raporlar)
Ağır parçacık (karbon iyonu) radyoterapisi, esas olarak adenoid kistik karsinomu hedef alan klinik çalışmalarda ilerlemektedir. Geleneksel eksternal radyoterapiye kıyasla Bragg zirvesi nedeniyle daha yüksek doz konsantrasyonu sağlar ve göz yuvasını korurken yüksek doz ışınlamaya olanak tanır. Şu anda klinik deney aşamasındadır ve standart tedavi olarak yerleşmemiştir.
Floresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemi, mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması tanısında moleküler genetik doğrulama için önemli bir araç olarak kabul edilmektedir.1)
İmmünoglobulin ağır zincir (IGH) ve immünoglobulin kappa zincir (IGK) gen yeniden düzenlenmelerinin izlenmesinin, tedavi yanıtının değerlendirilmesini ve minimal kalıntı hastalığın tespitini mümkün kılması beklenmektedir.1)
Düzenleyici T hücreleri (Treg) ve yardımcı T 17 hücrelerinin oranının tümör sonucu ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür ve immün mikroçevrenin aydınlatılmasının yeni tedavi hedeflerinin araştırılmasına yol açması beklenmektedir.1)
Zhong Q, Yan Y, Li SL. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the lacrimal gland: A case report and literature review. Medicine. 2024;103(21):e38303.
