Konjonktival malign lenfoma, B hücrelerinin monoklonal proliferasyonu sonucu oluşan konjonktiva kaynaklı malign bir lenfomadır. Konjonktiva ile ilişkili lenfoid dokudan (CALT) gelişir ve oküler adneksiyal lenfomaların %25-30’unu oluşturur. 1)
Bunların büyük çoğunluğu MALT lenfoma (mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması) olarak adlandırılan lenfomalardır. Konjonktiva kaynaklı MALT lenfoma, aynı zamanda CALT lenfoma olarak da adlandırılır; düşük dereceli, yavaş ilerleyen ve lokal mukozaya sınırlı kalma eğilimindedir ve bu özellikleriyle yüksek dereceli lenfomalardan büyük ölçüde farklılık gösterir. Diğer yandan, diffüz orta ve büyük hücreli lenfomalarda çok sayıda mitoz görülür ve diğer organ lenfomalarının metastazı olma olasılığı yüksektir.
İnsidansı 100.000’de 0,2 vaka ile nadirdir ve tüm non-Hodgkin lenfomaların %1-2’sini oluşturur. 1) En sık 60’lı yaşlardan sonra görülür ve 1980-2005 yılları arasında ekstranodal marjinal zon lenfoma ve foliküler lenfoma insidansında artış eğilimi gözlenmiştir. 1) Yaşlılarda daha sık olmakla birlikte, 33 aylık bir bebekte de bildirilmiştir. Çocuklarda oküler adneksiyal lenfoma insidansı milyonda 0,12 vaka ile son derece nadirdir. 1)
Histolojik alt tipler, 1014 vakanın derlemesinde ekstranodal marjinal zon lenfoma %81, foliküler lenfoma (FL) %8, mantle hücreli lenfoma (MCL) %3, diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) %3 olup %98’i B hücre kökenlidir. 1) Çoğu non-Hodgkin B hücreli lenfomadır ve oftalmik bölge lenfomalarının genel eğilimiyle uyumludur.
Tarihsel olarak ilk kez 1872’de Arnold ve Becker tarafından rapor edilmiş, 1984’te Isaacson mukozayla ilişkili lenfoid doku (MALT) kavramını oluşturmuştur. 1) WHO 2017 sınıflamasında 80’den fazla alt tip tanımlanmıştır. 1)
İnsidans 100.000 kişide 0,2 vakadır ve oküler adneksiyal lenfomaların %25-30’unu oluşturur. 1) Tüm non-Hodgkin lenfomaların %1-2’sine denk gelen nadir bir hastalıktır. En sık 60 yaş ve üzerinde görülür, çocuklarda insidans milyonda 0,12 vaka ile son derece nadirdir. 1)
MALT lenfoma (mukozayla ilişkili lenfoid doku tipi lenfoma), gastrointestinal sistem, tükürük bezleri, akciğer, orbita ve konjonktiva gibi mukozal dokulardan kaynaklanan düşük dereceli B hücreli lenfomaların genel adıdır. Kronik inflamasyon veya enfeksiyon nedeniyle lokal olarak kazanılmış lenfoid dokudan köken alır ve yavaş ilerleme ile lokal sınırlılık özellikleri taşır. Konjonktiva kaynaklı olanı CALT lenfoma olarak adlandırılır ve prognozu nispeten iyidir.
Ana belirti konjonktival kitledir ve genellikle yabancı cisim hissi eşlik etmez. Bazı vakalar uzun süre kronik konjonktivit olarak tedavi edildikten sonra teşhis edilir.
Forniks ve bulber konjonktivada somon pembesi renkli, yarı saydam, kabarık lezyonlar görülür. Reaktif lenfoid hiperplazi (RLH) ile görünüm olarak ayırt edilmesi zordur.
En sık forniks konjonktivasında görülür ve ilerledikçe tüm konjonktivaya yayılabilir. Üst göz kapağı konjonktivasının everte edilerek incelenmesi de önemli bir noktadır. %90’dan fazlası pembe renktedir ve tipik olarak taban çapı 15 mm, kalınlık 3 mm ve göz başına 2-3 adettir. 1) Üçte ikisi tek taraflıdır (%82 ekstranodal marjinal zon lenfoma) ve %62’si üst veya alt konjonktivada oluşur. Sadece %7’si limbus’a ulaşır. 1) Bilateral de olabilir, eş zamanlı veya yıllar sonra karşı gözde ortaya çıkabilir.
Alt tiplere göre klinik görünüm aşağıdaki gibidir:
Ekstranodal Marjinal Zon Lenfoma
Görünüm: Hareketli, somon pembesi renkli, düz, yama şeklinde lezyonlar.
Dağılım: Forniks ve bulber konjonktivada sık. Çoğunlukla tek taraflı (%82). 1)
Özellikler: Düşük dereceli ve yavaş ilerler. En sık alt tip (%81). Prognoz iyi.
Foliküler / Mantle Hücreli Lenfoma
Foliküler lenfoma: Sıklıkla multinodüler lezyonlar şeklinde görülür. 1)
Mantle hücreli lenfoma: Büyük, koyu kırmızı kitle. 1)
Özellikler: Foliküler lenfoma düşük derecelidir. Mantle hücreli lenfoma sıklıkla sistemik tutulumla birliktedir.
Diffüz Büyük B Hücreli / T Hücreli
Diffüz büyük B hücreli lenfoma: Grimsi renkte, hızla büyüyen kitle. 1)
T hücreli lenfoma: %30’u limbus’ta oluşur. Sklerit eşlik edebilir. 1)
Özellik: Yüksek dereceli malignite. Acil müdahale gerektirir.
Somon pembesi konjonktival kitle, reaktif lenfoid hiperplazide de benzer görünüm sergiler. Sadece görünümle ayırt etmek zordur ve kesin tanı için mutlaka biyopsi gereklidir. Ayrıntılar için “Tanı ve Test Yöntemleri” bölümüne bakın.
Konjonktival malign lenfomanın patogenezi, kronik antijenik stimülasyona bağlı B hücre kontrol bozukluğu olarak düşünülmektedir. Normalde konjonktivada lenfoid doku bulunmaz, ancak kronik inflamasyonun devam etmesiyle mukozayla ilişkili lenfoid doku kazanılır ve bundan MALT lenfoma gelişir.
Kesin tanı için biyopsi ile patolojik inceleme zorunludur. Klinik bulgular ve görüntüleme ile tanı konulamaz. Malign lenfoma monoklonal iken, reaktif lenfoid hiperplazi poliklonaldir ve bu nokta ayırıcı tanının özünü oluşturur.
Biyopsi, tümörün bir kısmının veya tamamının çıkarılarak patolojik inceleme yapılmasıdır. Biyopsi örneği miktarının en az 250 mg olması önerilir (gen yeniden düzenleme testi için gerekli olduğundan). Konjonktival lenfoma ince ve yaygın büyüdüğü için, göz kapağı-yumru yapışıklığını önlemek amacıyla rezeksiyon alanının iki bölgeye ayrılması gibi yöntemler gerekebilir.
Alt tiplere göre immün profiller aşağıdaki gibidir:
| Alt tip | Karakteristik belirteçler |
|---|---|
| Ekstranodal marjinal zon lenfoma (EMZL / MALT) | CD20+, CD5−, CD10−, BCL2+ |
| Foliküler lenfoma | CD10+, BCL2+ |
| Manto hücreli lenfoma | CD5+, CyclinD1+ |
| T hücreli lenfoblastik lenfoma | CD7+, CD10+, TdT+ |
Malign lenfoma tanısı konulduğunda, primer odak olup olmadığını belirlemek için sistemik tarama yapılır. Hematoloji ile işbirliği içinde evreleme tanısı koymak önemlidir.
Sistemik taramada aşağıdakiler kullanılır:
Evre, Ann Arbor sınıflaması (oküler adneksiyal lenfoma için Lugano sınıflaması da uygulanabilir) ile değerlendirilir ve tedavi stratejisini doğrudan belirler.
| Evre | Tanım | Tedavi politikası kılavuzu |
|---|---|---|
| Evre IE (lokalize) | Konjonktiva ve oküler adnekslerle sınırlı | Radyoterapi ilk seçenektir |
| Evre IIE ve üzeri | Lenf nodları veya diğer organlarda tutulum | Sistemik kemoterapi düşünülür |
Yüksek çözünürlüklü optik koherens tomografi yardımcı bilgi sağlar, ancak kesin tanı yalnızca biyopsi ile patolojik inceleme ile mümkündür. 1) PET/BT sistemik evreleme için yararlıdır, ancak lokal tanı için kullanılmaz. Gen yeniden düzenleme analizi (PCR veya Southern blot) ile monoklonalitenin doğrulanması kesin tanının temelini oluşturur.
Tedavi hematoloji ve oftalmoloji iş birliği ile yapılır. Cerrahi tam rezeksiyon zordur; tümör radyoterapiye duyarlıdır ve kemoterapiye de iyi yanıt verir. Tedavi stratejisi evre (Ann Arbor sınıflaması) ve histolojik alt tipe göre belirlenir.
Reaktif lenfoid hiperplazi şüphesi aşamasında, önce %0.05 siklosporin A göz damlası (günde 2-4 kez) veya düşük konsantrasyonlu steroid damla ile takip edilebilir. Bazen gerileme görülebilir, ancak malignite tanısı konulursa hızla aşağıdaki tedaviye geçilir.
Radyoterapi ilk seçenektir. Özellikle ekstranodal marjinal zon lenfoma (MALT lenfoma) için etkilidir. Işınlama sırasında göz kurşun kontakt lens ile korunur. Elektron ışını radyoterapisi de kullanılabilir.
Eksternal radyoterapi 24 Gy/12 fraksiyon ile 5 yıllık lokal kontrol oranı %89-100 bildirilmiştir. 1) Yan etkileri azaltmak amacıyla ultra düşük doz radyoterapi (4 Gy/2 fraksiyon) kullanıldığında tam yanıt %85, 2 yıllık kontrol oranı %75 elde edilmiştir. 1)
Rituksimab tek ajan (375 mg/m² × 4 kür) de bir seçenektir. 1) İntralezyonel rituksimab enjeksiyonu (50 mg) nüks olgularda veya lokal tedavi isteyen hastalarda kullanılır ve tam yanıt oranı %73 bildirilmiştir. 1)
CD20 pozitif lenfoma için R-CHOP tedavisi (Rituksimab 375 mg/m² + CHOP) seçilir. Düşük dereceli ve sınırlı olgularda interferon alfa-2b (1-1.5 MIU, haftada 3 kez subkutan) ile 5 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %85 bildirilmiştir. 1)
Chlamydophila psittaci PCR pozitif olgularda doksisiklin 100 mg (günde 2 kez) ile antibiyotik tedavisi denenmiş ve 5 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %55 bildirilmiştir. 1)
Her tedavi yöntemi için yanıt verileri aşağıda gösterilmiştir.
| Tedavi Yöntemi | Ana Endikasyonlar | Ana Yanıt Oranı |
|---|---|---|
| Eksternal radyoterapi 24Gy/12 fraksiyon | Sınırlı hastalıkta birinci seçenek | 5 yıllık kontrol %89-1001) |
| Çok düşük doz eksternal radyoterapi 4Gy/2 fraksiyon | Yan etkilerin azaltılması istenen hastalar | Tam yanıt %851) |
| İntralezyonel rituksimab 50 mg | Nüks veya lokal tedavi isteyen hastalar | Tam yanıt %731) |
| İnterferon alfa-2b 1-1.5 MIU haftada 3 kez | Düşük dereceli, sınırlı hastalık | 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %851) |
| Doksisiklin 100 mg (C. psittaci+) | Enfeksiyonla ilişkili vakalar | 5 yıllık progresyonsuz sağkalım oranı %551) |
IELSG-19 çalışmasında, rituksimab + klorambusil grubu ile klorambusil tek başına grubu arasında 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %68’e karşı %51 ve yanıt oranı %95’e karşı %86 olarak gösterilmiştir. 1) Kriyoterapi ile 42 vakada %98 oranında lezyon gerilemesi bildirilmiştir. 1)
T hücreli lenfoblastik lenfoma için hyper-CVAD+HD-MA tedavisi ile tam yanıt %91, 3 yıllık progresyonsuz sağkalım %66 ve 3 yıllık genel sağkalım %70 olarak bildirilmiştir. 2)
Ekstranodal marjinal zon lenfomada tedaviden sonra vakaların yaklaşık %20’sinde sistemik tutuluma ilerleme bildirilmiştir ve 10 yıldan uzun süre sonra yayılım gösteren vakalar da görülmektedir. 1) Nüks ve sistemik yayılımın erken tespiti için uzun süreli düzenli kontroller gereklidir. Takip aralığı ve süresi sorumlu hekimle kararlaştırılmalıdır.
Konjonktival malign lenfoma, konjonktiva ile ilişkili lenfoid dokudan (limbus ve fornikste bulunur) kaynaklanır. Normalde konjonktivada lenfoid doku bulunmaz, ancak kronik inflamasyon, enfeksiyon veya otoimmün uyarı sonucu mukozayla ilişkili lenfoid doku edinilir ve burada lenfoma gelişir.
MALT lenfoma, marjinal zon hücrelerinin (B hücreleri) NF-κB yolağının kronik aktivasyonu yoluyla neoplastik proliferasyon göstermesi sonucu oluşur. 1)
Neoplastik (kötü huylu) veya reaktif (iyi huylu) olduğunu belirlemek için immünoglobulin/T hücre reseptörü gen yeniden düzenleme analizi yararlıdır. Monoklonal çoğalma doğrulanırsa kötü huylu olarak kabul edilir, poliklonal ise reaktif olarak ele alınır. Klinik bulgular benzer olsa bile, bu moleküler biyoloji testi kesin tanı için gereklidir.
Sugawara ve ark. (2022), konjonktivada gelişen öncü T hücreli lenfoblastik lenfomanın son derece nadir bir vakasını bildirdi. 61 yaşında bir erkek, somon pembesi konjonktival kitle ile başvurdu ve CD7+, CD10+, TdT+, CD20- idi. Tüm lenfomaların yaklaşık %2’sini oluşturan T hücreli lenfoblastik lenfomalı erişkinlerde 5 yıllık genel sağkalım %26 olup kötüdür. 2)
Yeni nesil dizileme kullanılarak yapılan kapsamlı genetik mutasyon analizi ile prognoz belirteçlerinin tanımlanması ilerlemektedir. 1) BCL-6, MUM1/IRF4 ve Ki-67 ekspresyonu, 30 mm üzeri tümör çapı ve %10 üzeri Ki-67, kötü prognoz faktörleri olarak dikkat çekmektedir. 1)
Yüksek çözünürlüklü optik koherens tomografi kullanılarak non-invaziv tedavi etkinliği izleminin yararlılığı araştırılmaktadır. 1) Bu yöntem, tekrarlayan biyopsilere gerek kalmadan tümör değişikliklerinin takibine olanak sağlayabilir.
Delftia sp. (Gram-negatif basil) dahil konjonktival mikrobiyota ile konjonktival lenfoma gelişimi arasında bir ilişki olduğu öne sürülmekte ve kronik antijenik stimülasyonun yeni bir yolu olarak araştırılmaktadır. 1)
BTK inhibitörleri gibi moleküler hedefli tedavilerin konjonktival lenfomada uygulanması araştırılmaktadır. 1) Bu ilaçlar, nükseden ve dirençli vakalarda yeni tedavi seçenekleri olarak umut vaat etmektedir.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
