結膜リンパ腫

ひとめでわかるポイント

結膜リンパ腫はB細胞の単クローン性増殖による悪性腫瘍で、眼付属器リンパ腫の25〜30%を占める。¹⁾
亜型は節外性辺縁帯リンパ腫（extranodal marginal zone lymphoma, EMZL）が81%と最多で、98%がB細胞系である。¹⁾
サーモンピンク色の可動性結膜腫瘤が特徴的だが、反応性リンパ組織過形成との鑑別に生検が必須。
確定診断は生検による病理組織診断・免疫組織化学・フローサイトメトリーによる。
限局例の第一選択は放射線療法（外照射24Gy/12回）であり、5年局所制御率89〜100%に達する。¹⁾
節外性辺縁帯リンパ腫の5年全生存率は97%と良好だが、全身病変への進展例には長期フォローアップが必要。¹⁾
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は急速増大・転移リスクが高く、早急な全身化学療法を要する。

1. 結膜リンパ腫とは

結膜リンパ腫は、B細胞の単クローン性増殖による結膜原発の悪性リンパ腫である。結膜付属リンパ組織（conjunctiva-associated lymphoid tissue, CALT）から発生し、眼付属器リンパ腫の25〜30%を占める。¹⁾

罹患率は10万人あたり0.2例と稀であり、非ホジキンリンパ腫全体の1〜2%に相当する。¹⁾ 1980〜2005年にかけて節外性辺縁帯リンパ腫および濾胞性リンパ腫の罹患率は上昇傾向を示した。¹⁾ 高齢者に多いが、生後33ヶ月での発症報告もある。小児の眼付属器リンパ腫の罹患率は100万人あたり0.12例と極めて稀である。¹⁾

組織亜型は、1014例の集計で節外性辺縁帯リンパ腫81%、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）8%、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma, MCL）3%、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）3%であり、98%がB細胞系である。¹⁾ 低悪性度の結膜付属リンパ組織リンパ腫（節外性辺縁帯リンパ腫等）は予後良好であるが、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は転移リスクが高く予後が異なる。

歴史的には1872年にArnoldとBeckerが初報告し、1984年にIsaacsonが粘膜関連リンパ組織（MALT）の概念を確立した。¹⁾ WHO 2017分類では80以上の亜型が定義されている。¹⁾

Q 結膜リンパ腫の発生頻度はどのくらいか？

罹患率は10万人あたり0.2例であり、眼付属器リンパ腫全体の25〜30%を占める。¹⁾ 非ホジキンリンパ腫全体の1〜2%に相当する稀な疾患である。小児での発症は極めて稀で、小児の眼付属器リンパ腫の罹患率は100万人あたり0.12例である。¹⁾

2. 主な症状と臨床所見

Conjunctival lymphoma clinical photograph

McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, et al. Conjunctival Lymphoma. Eye (Lond). 2023;37(5):837. Figure 2. PMCID: PMC10049989. License: CC BY.

Clinical images showing a pink conjunctival lymphoma lesion with visible intrinsic vessels. The appearance helps readers recognize the typical salmon-patch presentation.

自覚症状

主症状は結膜腫瘤であり、異物感に乏しいことが多い。慢性結膜炎として長期間加療されてきた後に診断される例もある。

腫瘤・隆起：ゆっくりと増大する結膜腫瘤として自覚される。
異物感・軽度不快感：85%が何らかの症状を有し、67%は軽度とされる。¹⁾
眼瞼下垂：腫瘤の増大により生じることがある。
症状出現から受診まで：低悪性度では4〜6ヶ月前からの症状が多い。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

サーモンピンク色の半透明な隆起性病変が円蓋部〜球結膜に出現する。外観のみでは反応性リンパ組織過形成（reactive lymphoid hyperplasia, RLH）との鑑別が困難である。

90%超がピンク色を呈し、底部径15mm・厚さ3mm・1眼あたり2〜3個が典型的である。¹⁾ 片眼性が2/3（節外性辺縁帯リンパ腫82%）を占め、62%が上方または下方結膜に発生する。輪部への到達は7%のみである。¹⁾ 両眼発生例もある。

亜型別の臨床像は以下の通りである。

節外性辺縁帯リンパ腫

外観：可動性のサーモンピンク色の扁平な斑状病変。

分布：円蓋部・球結膜に好発。片眼性が多い（82%）。¹⁾

特徴：低悪性度で緩徐に進行。最多亜型（81%）。

濾胞性 / マントル細胞リンパ腫

濾胞性リンパ腫：多結節性病変を呈することが多い。¹⁾

マントル細胞リンパ腫：大型で暗赤色の腫瘤。¹⁾

特徴：濾胞性リンパ腫は低悪性度。マントル細胞リンパ腫は全身病変を伴うことが多い。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / T細胞

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫：灰色調で急速増大する腫瘤。¹⁾

T細胞リンパ腫：30%が輪部に発生。強膜炎を併発する例あり。¹⁾

特徴：高悪性度。早急な対応が必要。

Q サーモンピンク色の腫瘤＝リンパ腫か？

サーモンピンク色の結膜腫瘤は反応性リンパ組織過形成でも同様の外観を呈する。外観のみによる鑑別は困難であり、確定診断には必ず生検が必要である。詳細は「診断と検査方法」の項を参照。

3. 原因とリスク要因

結膜リンパ腫の発症機序は、慢性抗原刺激によるB細胞制御不全と考えられている。

感染因子：Helicobacter pylori、Chlamydophila psittaci、C型肝炎ウイルス、HIVとの関連が報告されている。¹⁾
自己免疫疾患：シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、IgG4関連疾患との関連がある。¹⁾
結膜微生物叢：Delftia sp.（グラム陰性桿菌）が関与する可能性が示唆されている。¹⁾
反応性リンパ組織過形成との関連：反応性リンパ組織過形成は前駆状態として位置づけられている。¹⁾

4. 診断と検査方法

確定診断には生検による病理組織学的検査が必須である。臨床所見・画像検査のみでは診断できない。

病理学的検査

生検：採取量は250mg以上が推奨され、2ヶ所に分割して提出する。HE染色に加え免疫組織化学を行う。
免疫組織化学マーカー：CD10、CD20、CD79a、CD5などを使用する。
フローサイトメトリー：リンパ球の表面マーカーを解析し、単クローン性を確認する。
遺伝子検査：サザンブロット法またはPCRによる免疫グロブリン/T細胞受容体遺伝子再構成解析を行う。

亜型別の免疫プロファイルは以下の通りである。

亜型	特徴的マーカー
節外性辺縁帯リンパ腫	CD20+、CD5−、CD10−、BCL2+
濾胞性リンパ腫	CD10+、BCL2+
マントル細胞リンパ腫	CD5+、CyclinD1+
T細胞リンパ芽球性リンパ腫	CD7+、CD10+、TdT+

画像・補助検査

PET/CT：全身病期分類に使用する。¹⁾
高解像度光干渉断層計（HR-OCT）：補助的な評価に使用できるが、確定診断は病理のみである。¹⁾

鑑別診断

反応性リンパ組織過形成、慢性結膜炎、翼状片、化膿性肉芽腫などとの鑑別が必要である。¹⁾ 外観のみでの鑑別は困難であり、疑わしい病変はすべて生検の対象とする。

Q 生検以外で結膜リンパ腫を診断できるか？

高解像度光干渉断層計は補助的な情報を提供するが、確定診断は生検による病理組織診断のみで可能である。¹⁾ PET/CTは全身病期分類に有用だが、局所診断には用いない。

5. 標準的な治療法

治療は血液内科と眼科が連携して行う。外科的完全切除は困難であり、放射線療法が第一選択となる。

日本における標準治療

放射線療法（第一選択）：他臓器病巣がない限局例では放射線照射が標準治療である。電子線照射が用いられることがある。特に粘膜関連リンパ組織型（節外性辺縁帯リンパ腫）に著効する。照射時は鉛コンタクトレンズで眼球を保護する。
リツキシマブ単剤：375mg/m²×4クールで投与する。
化学療法：CHOP療法またはR-CHOPが適応となる症例がある。
反応性リンパ組織過形成への対応：反応性リンパ過形成に対しては0.05%シクロスポリンA点眼が用いられることがある。

海外における治療データ

McGrathら（2023）の大規模レビューでは、外照射24Gy/12回分割で5年局所制御率89〜100%、超低線量照射4Gy/2回分割で完全奏効85%・2年制御率75%が報告されている。¹⁾

その他の治療選択肢と奏効データを以下に示す。

治療法	主な適応	主な奏効率
外照射24Gy/12回	限局例第一選択	5年制御89〜100%¹⁾
超低線量外照射4Gy	副作用軽減希望例	完全奏効85%¹⁾
病変内リツキシマブ50mg	再発・局所希望例	完全奏効73%¹⁾
インターフェロンα-2b 1〜1.5MIU×週3回	低悪性度・限局例	5年無増悪生存率85%¹⁾
Doxycycline 100mg（C. psittaci+）	感染関連例	5年無増悪生存率55%¹⁾

IELSG-19試験ではリツキシマブ＋クロラムブシル群とクロラムブシル単剤群で5年無増悪生存率68% vs 51%、奏効率95% vs 86%が示された。¹⁾ 凍結療法は42例で98%の病変消退が報告されている。¹⁾

T細胞リンパ芽球性リンパ腫に対してはhyper-CVAD+HD-MA療法で完全奏効91%、3年無増悪生存率66%、3年全生存率70%が報告されている。²⁾

Q 治療後のフォローアップはいつまで必要か？

節外性辺縁帯リンパ腫は治療後も約20%で全身病変への進展が報告されている。¹⁾ 再発・全身進展の早期発見のため、長期的な経過観察が必要である。フォローアップ期間・頻度は担当医と相談して決定する。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

結膜リンパ腫は、結膜付属リンパ組織（輪部・円蓋部に存在する）を起点とする。結膜付属リンパ組織は通常、免疫応答の場として機能するが、慢性抗原刺激下でリンパ腫化が生じる。

節外性辺縁帯リンパ腫の分子機序

腫瘍性転換：辺縁帯細胞がNF-κB経路の活性化を経て腫瘍性増殖を示す。¹⁾
A20遺伝子不活化：約30%の症例で認められ、予後不良因子となる。¹⁾
MYD88変異：約7%の症例に認められ、予後不良と関連する。¹⁾
染色体転座：t(14;18) 0〜38%、t(11;18) 0〜15%、t(3;14) 0〜14%。¹⁾
コピー数異常：トリソミー3・12・18が認められ、6番染色体異常は眼付属器特異的とされる。¹⁾

その他亜型の分子機序

濾胞性リンパ腫：BCL2遺伝子再構成が76%に認められる。¹⁾
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫：MYC異常が50%に認められ、double-hit lymphomaを形成することがある。¹⁾
T細胞リンパ芽球性リンパ腫：免疫プロファイルはCD7+・CD10+・TdT+が特徴的である。²⁾

単クローン性と多クローン性

腫瘍性（悪性）か反応性（良性）かの判断には、免疫グロブリン/T細胞受容体遺伝子再構成の解析が有用である。単クローン性増殖が確認されれば悪性と判断し、多クローン性であれば反応性として扱う。

Sugawaraら（2022）は結膜に発生した前駆T細胞性リンパ芽球性リンパ腫のきわめてまれな症例を報告した。61歳男性がサーモンピンク色の結膜腫瘤を呈し、CD7+・CD10+・TdT+・CD20−を示した。全リンパ腫の約2%を占めるT細胞リンパ芽球性リンパ腫の成人における5年全生存率は26%と不良である。²⁾

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

次世代シーケンシングによる分子診断

次世代シーケンシングを用いた網羅的遺伝子変異解析により、予後予測マーカーの同定が進んでいる。¹⁾ BCL-6・MUM1/IRF4・Ki-67の発現、腫瘍径30mm超・Ki-67 10%超は予後不良因子として注目されている。¹⁾

高解像度光干渉断層計による治療モニタリング

高解像度光干渉断層計を用いた非侵襲的な治療効果モニタリングの有用性が検討されている。¹⁾ 生検を繰り返すことなく腫瘍の変化を追跡できる可能性がある。

結膜微生物叢と発症機序

Delftia sp.（グラム陰性桿菌）を含む結膜微生物叢と結膜リンパ腫発症の関連が示唆されており、慢性抗原刺激の新たな経路として研究が進んでいる。¹⁾

分子標的療法

BTK阻害薬をはじめとする分子標的治療薬の結膜リンパ腫への応用が検討されている。¹⁾ 再発・難治例における新たな治療選択肢として期待されている。

8. 参考文献

McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.