O linfoma maligno da conjuntiva é um linfoma maligno primário da conjuntiva devido à proliferação monoclonal de células B. Origina-se do tecido linfoide associado à conjuntiva (CALT), representando 25-30% dos linfomas do anexo ocular. 1)
A maioria pertence ao linfoma MALT (linfoma do tecido linfoide associado à mucosa). O linfoma MALT primário da conjuntiva também é chamado de linfoma CALT, com baixo grau de malignidade, progressão lenta e tendência a se limitar à mucosa local, diferindo muito em natureza e prognóstico dos linfomas de alto grau. Por outro lado, linfomas de células médias e linfomas difusos de grandes células apresentam muitas figuras de mitose e são provavelmente metástases de linfomas de outros órgãos.
A incidência é rara, cerca de 0,2 por 100.000 pessoas, correspondendo a 1-2% de todos os linfomas não Hodgkin. 1) Ocorre frequentemente após a sexta década, e entre 1980 e 2005, as incidências de linfoma da zona marginal extranodal e linfoma folicular mostraram tendência de aumento. 1) Embora seja mais comum em idosos, há relatos de casos aos 33 meses de idade. A incidência de linfoma do anexo ocular em crianças é extremamente rara, cerca de 0,12 por milhão de pessoas. 1)
Os subtipos histológicos, em uma compilação de 1014 casos, são: linfoma da zona marginal extranodal 81%, linfoma folicular (FL) 8%, linfoma de células do manto (MCL) 3%, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) 3%, e 98% são de linhagem B. 1) A maioria são linfomas não Hodgkin de células B, o que é consistente com a tendência geral dos linfomas da região oftálmica.
Historicamente, foi relatado pela primeira vez por Arnold e Becker em 1872, e em 1984 Isaacson estabeleceu o conceito de tecido linfoide associado à mucosa (MALT). 1) A classificação da OMS de 2017 define mais de 80 subtipos. 1)
A incidência é de 0,2 casos por 100.000 pessoas, e representa 25-30% de todos os linfomas dos anexos oculares. 1) É uma doença rara, correspondendo a 1-2% de todos os linfomas não Hodgkin. Ocorre mais frequentemente após os 60 anos, e é extremamente raro em crianças, com 0,12 casos por milhão de pessoas. 1)
O linfoma MALT (linfoma do tecido linfoide associado à mucosa) é um termo geral para linfomas de células B de baixo grau que surgem de tecidos mucosos como trato gastrointestinal, glândulas salivares, pulmão, órbita e conjuntiva. Origina-se de tecido linfoide adquirido localmente devido a inflamação crônica ou infecção, e é caracterizado por progressão lenta e localização. Os que surgem na conjuntiva são chamados de linfoma CALT, e o prognóstico é relativamente bom.
O principal sintoma é uma massa conjuntival, que muitas vezes é acompanhada por pouca sensação de corpo estranho. Em alguns casos, é diagnosticada após tratamento prolongado como conjuntivite crônica.
Lesões elevadas semitransparentes de cor salmão aparecem no fórnice e na conjuntiva bulbar. É difícil diferenciar visualmente da hiperplasia linfoide reativa (RLH).
O local de predileção é a conjuntiva do fórnice, podendo se espalhar por toda a conjuntiva com a progressão. Também é importante examinar a conjuntiva palpebral superior evertendo a pálpebra. Mais de 90% são rosadas, com diâmetro basal de 15 mm, espessura de 3 mm e 2-3 lesões por olho. 1) Dois terços são unilaterais (82% linfoma da zona marginal extranodal), 62% ocorrem na conjuntiva superior ou inferior. Apenas 7% atingem o limbo. 1) Pode ocorrer bilateralmente, simultaneamente ou após anos no olho contralateral.
O quadro clínico por subtipo é o seguinte:
Linfoma da Zona Marginal Extranodal
Aparência: Lesões planas, móveis, de cor salmão.
Distribuição: Ocorre frequentemente no fórnice e conjuntiva bulbar. Principalmente unilateral (82%). 1)
Características: Baixo grau e progressão lenta. Subtipo mais comum (81%). Prognóstico favorável.
Linfoma Folicular / de Células do Manto
Linfoma Folicular: Frequentemente se apresenta como lesões multinodulares. 1)
Linfoma de Células do Manto: Massa grande e vermelho-escura. 1)
Características: Linfoma folicular é de baixo grau. Linfoma de células do manto frequentemente acompanhado de doença sistêmica.
Linfoma Difuso de Grandes Células B / Células T
Linfoma Difuso de Grandes Células B: Massa acinzentada de crescimento rápido. 1)
Linfoma de Células T: 30% ocorrem no limbo. Pode haver esclerite associada. 1)
Característica: Alto grau de malignidade. Requer intervenção imediata.
Uma massa conjuntival cor de salmão também pode aparecer na hiperplasia linfoide reativa. É difícil diferenciar apenas pela aparência, e o diagnóstico definitivo sempre requer biópsia. Consulte a seção «Diagnóstico e Métodos de Exame» para detalhes.
Acredita-se que o mecanismo do linfoma maligno da conjuntiva seja a desregulação das células B devido à estimulação antigênica crônica. Normalmente, não há tecido linfoide na conjuntiva, mas com a inflamação crônica persistente, o tecido linfoide associado à mucosa é adquirido, e a partir dele surge o linfoma MALT.
O diagnóstico definitivo requer exame histopatológico por biópsia. Não pode ser diagnosticado apenas por achados clínicos ou de imagem. O linfoma maligno é monoclonal, enquanto a hiperplasia linfoide reativa é policlonal, e este é o ponto central da diferenciação.
A biópsia envolve a remoção parcial ou total do tumor para exame patológico. Recomenda-se garantir uma amostra de pelo menos 250 mg (necessária para o exame de rearranjo gênico). Como o linfoma conjuntival cresce de forma fina e ampla, pode ser necessário dividir a área de ressecção em dois locais para evitar sinéquia palpebro-ocular.
Os perfis imunes por subtipo são os seguintes:
| Subtipo | Marcadores característicos |
|---|---|
| Linfoma da zona marginal extranodal (EMZL / MALT) | CD20+, CD5−, CD10−, BCL2+ |
| Linfoma folicular | CD10+, BCL2+ |
| Linfoma de células do manto | CD5+, CyclinD1+ |
| Linfoma linfoblástico de células T | CD7+, CD10+, TdT+ |
Uma vez diagnosticado o linfoma maligno, realiza-se uma busca sistêmica para verificar se há tumor primário. É importante colaborar com a hematologia para o estadiamento da doença.
A busca sistêmica inclui:
O estadiamento é avaliado pela classificação de Ann Arbor (a classificação de Lugano pode ser aplicada ao linfoma de anexos oculares) e está diretamente ligado à determinação da estratégia de tratamento.
| Estádio | Definição | Diretriz de estratégia de tratamento |
|---|---|---|
| Estádio IE (localizado) | Limitado à conjuntiva ou anexos oculares | Radioterapia é a primeira escolha |
| Estádio IIE ou superior | Lesões presentes em linfonodos ou outros órgãos | Considerar quimioterapia sistêmica |
A Tomografia de Coerência Óptica de Alta Resolução fornece informações auxiliares, mas o diagnóstico definitivo só é possível através do exame histopatológico da biópsia. 1) PET/CT é útil para estadiamento sistêmico, mas não é usado para diagnóstico local. A confirmação da monoclonalidade por análise de rearranjo gênico (PCR ou Southern blot) é a base do diagnóstico definitivo.
O tratamento é realizado em colaboração entre hematologia e oftalmologia. A ressecção cirúrgica completa é difícil, o tumor é radiosensível e responsivo à quimioterapia. O plano de tratamento é determinado de acordo com o estágio (classificação de Ann Arbor) e o subtipo histológico.
Na fase de suspeita de hiperplasia linfoide reativa, pode-se iniciar com colírio de ciclosporina A 0,05% (2-4 vezes ao dia) ou colírio de corticosteroide em baixa concentração para observação. Pode ocorrer regressão em alguns casos, mas se diagnosticado como maligno, transita-se rapidamente para o tratamento seguinte.
A radioterapia é a primeira escolha. É particularmente eficaz no linfoma da zona marginal extranodal (linfoma MALT). Durante a irradiação, lentes de contato de chumbo são usadas para proteger o olho. A radiação por elétrons pode ser usada em alguns casos.
A radioterapia externa de 24 Gy em 12 frações relatou taxa de controle local em 5 anos de 89-100%. 1) Com radiação de dose ultrabaixa (4 Gy em 2 frações) para reduzir efeitos colaterais, obteve-se resposta completa de 85% e taxa de controle em 2 anos de 75%. 1)
A monoterapia com rituximabe (375 mg/m² × 4 ciclos) também é uma opção. 1) A injeção local intralesional de rituximabe (50 mg) é usada em casos recorrentes ou que desejam tratamento local, com taxa de resposta completa de 73% relatada. 1)
Para linfoma CD20-positivo, a terapia R-CHOP (rituximabe 375 mg/m² + CHOP) é escolhida. Interferon alfa-2b (1-1,5 MIU subcutâneo 3 vezes por semana) relatou taxa de sobrevida livre de progressão em 5 anos de 85% em casos de baixo grau e localizados. 1)
Em casos positivos para Chlamydophila psittaci por PCR, a antibioticoterapia com doxiciclina 100 mg (duas vezes ao dia) foi tentada, com taxa de sobrevida livre de progressão em 5 anos de 55% relatada. 1)
Os dados de resposta para cada tratamento são mostrados abaixo.
| Tratamento | Principais indicações | Taxa de resposta principal |
|---|---|---|
| Radioterapia externa 24 Gy/12 frações | Primeira escolha para casos localizados | Controle em 5 anos 89-100%1) |
| Radioterapia externa de dose ultrabaixa 4 Gy/2 frações | Casos que desejam redução de efeitos colaterais | Resposta completa 85%1) |
| Rituximabe intralesional 50 mg | Casos recorrentes ou que preferem tratamento local | Resposta completa 73%1) |
| Interferon alfa-2b 1-1,5 MIU × 3 vezes por semana | Casos de baixo grau e localizados | Sobrevida livre de progressão em 5 anos 85%1) |
| Doxiciclina 100mg (C. psittaci+) | Casos relacionados à infecção | Sobrevida livre de progressão em 5 anos 55%1) |
No estudo IELSG-19, o grupo rituximabe + clorambucila comparado ao clorambucila isolado mostrou sobrevida livre de progressão em 5 anos de 68% vs 51%, e taxa de resposta de 95% vs 86%.1) A crioterapia foi relatada com regressão das lesões em 98% de 42 casos.1)
Para linfoma linfoblástico de células T, a terapia com hyper-CVAD+HD-MA relatou resposta completa de 91%, sobrevida livre de progressão em 3 anos de 66% e sobrevida global em 3 anos de 70%.2)
O linfoma da zona marginal extranodal foi relatado como progredindo para lesões sistêmicas em cerca de 20% dos casos após o tratamento, com alguns casos de disseminação após mais de 10 anos.1) Exames periódicos de longo prazo são necessários para detecção precoce de recidiva ou disseminação sistêmica. O intervalo e a duração do acompanhamento são determinados em consulta com o médico assistente.
O linfoma maligno da conjuntiva origina-se do tecido linfoide associado à conjuntiva (presente no limbo e fórnice). Normalmente, não há tecido linfoide na conjuntiva, mas inflamação crônica, infecção e estimulação autoimune levam à aquisição de tecido linfoide associado à mucosa, que então sofre linfomagênese.
O linfoma MALT origina-se de células da zona marginal (células B) que mostram proliferação neoplásica através da ativação crônica da via NF-κB.1)
Para determinar se uma lesão é neoplásica (maligna) ou reativa (benigna), a análise do rearranjo dos genes de imunoglobulina/receptor de células T é útil. Se a proliferação monoclonal for confirmada, considera-se maligna; se policlonal, trata-se como reativa. Mesmo que os achados clínicos sejam semelhantes, este exame de biologia molecular é essencial para o diagnóstico definitivo.
Sugawara et al. (2022) relataram um caso extremamente raro de linfoma linfoblástico de células T precursoras originado na conjuntiva. Um homem de 61 anos apresentou uma massa conjuntival cor de salmão, com CD7+, CD10+, TdT+, CD20−. A taxa de sobrevida em 5 anos em adultos com linfoma linfoblástico de células T, que representa cerca de 2% de todos os linfomas, é de 26%, um prognóstico ruim. 2)
A análise abrangente de mutações genéticas usando sequenciamento de próxima geração está identificando marcadores prognósticos. 1) A expressão de BCL-6, MUM1/IRF4, Ki-67, diâmetro tumoral >30 mm e Ki-67 >10% são considerados fatores de mau prognóstico. 1)
A utilidade do monitoramento não invasivo da eficácia terapêutica usando tomografia de coerência óptica de alta resolução está sendo investigada. 1) Pode ser possível rastrear alterações tumorais sem repetir biópsias.
Foi sugerida uma associação entre o microbioma conjuntival, incluindo Delftia sp. (bacilos Gram-negativos), e o desenvolvimento de linfoma conjuntival, e pesquisas estão em andamento como uma nova via de estimulação antigênica crônica. 1)
A aplicação de medicamentos de terapia alvo molecular, como inibidores de BTK, no linfoma conjuntival está sendo estudada. 1) Espera-se que seja uma nova opção terapêutica para casos recidivantes ou refratários.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
