結膜惡性淋巴瘤（MALT淋巴瘤等）

一目瞭然的要點

結膜惡性淋巴瘤是由B細胞單株增殖引起的惡性腫瘤，占眼附屬器淋巴瘤的25-30%。¹⁾
最常見的亞型是結外邊緣區淋巴瘤（MALT淋巴瘤/EMZL），占81%，起源於結膜相關淋巴組織（CALT），預後相對良好。¹⁾
特徵性表現為鮭魚粉色的可移動結膜腫塊，但僅憑外觀難以與反應性淋巴組織增生鑑別，必須進行切片檢查。
確診需透過切片進行病理組織學檢查、免疫組織化學、流式細胞術和基因重排分析。
侷限性病變（Ann Arbor I期）的首選治療是放射治療（外照射24 Gy/12次），5年局部控制率達89-100%。¹⁾
結外邊緣區淋巴瘤的5年總存活率為97%，預後良好，但10年以上仍有全身擴散的報導，需要長期追蹤。¹⁾
瀰漫性大B細胞淋巴瘤具有快速生長和轉移的高風險，需要立即進行全身化療。

1. 什麼是結膜惡性淋巴瘤？

結膜惡性淋巴瘤是由B細胞單株增殖引起的結膜原發性惡性淋巴瘤。它起源於結膜相關淋巴組織（CALT），占眼附屬器淋巴瘤的25-30%。¹⁾

其中大多數屬於MALT淋巴瘤（黏膜相關淋巴組織淋巴瘤）。結膜原發性MALT淋巴瘤也稱為CALT淋巴瘤，具有低惡性度、緩慢進展、侷限於黏膜的特點，在性質和預後上與其他高惡性度淋巴瘤有很大不同。相反，瀰漫性中細胞和大細胞淋巴瘤核分裂象多，很可能是其他器官淋巴瘤的轉移。

發生率罕見，為每10萬人0.2例，占所有非何杰金氏淋巴瘤的1-2%。¹⁾ 多見於60歲以上人群，1980年至2005年間，結外邊緣區淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的發生率呈上升趨勢。¹⁾ 雖然多見於老年人，但也有出生後33個月發病的報導。兒童眼附屬器淋巴瘤的發生率極低，為每百萬人0.12例。¹⁾

組織亞型在1014例統計中：結外邊緣區淋巴瘤81%，濾泡性淋巴瘤（FL）8%，套細胞淋巴瘤（MCL）3%，瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）3%，98%為B細胞系。¹⁾ 絕大多數為非何杰金氏B細胞淋巴瘤，與眼科淋巴瘤的整體趨勢一致。

歷史上，Arnold和Becker於1872年首次報告，1984年Isaacson確立了黏膜相關淋巴組織（MALT）的概念。¹⁾ WHO 2017分類定義了80多種亞型。¹⁾

Q 結膜惡性淋巴瘤的發生頻率是多少？

發生率為每10萬人0.2例，佔眼附屬器淋巴瘤的25-30%。¹⁾ 這是一種罕見疾病，相當於所有非何杰金氏淋巴瘤的1-2%。多見於60歲以上人群，兒童發病極為罕見，為每百萬人0.12例。¹⁾

Q 什麼是MALT淋巴瘤？

MALT淋巴瘤（黏膜相關淋巴組織型淋巴瘤）是起源於胃腸道、唾液腺、肺、眼眶、結膜等黏膜組織的低惡性度B細胞淋巴瘤的總稱。它起源於慢性炎症或感染局部獲得的淋巴組織，具有緩慢進展和局部局限的特點。原發於結膜的稱為CALT淋巴瘤，預後相對良好。

2. 主要症狀與臨床所見

McGrath LA, et al. Conjunctival Lymphoma. Eye (Lond). 2023. Figure 5. PMCID: PMC10049989. License: CC BY.

球結膜結外邊緣區淋巴瘤的裂隙燈照片（a），以及病變部位的OCT影像（b），顯示低反射均質上皮下浸潤和高反射上皮下帶。對應於本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的結膜病變。

自覺症狀

主要症狀是結膜腫塊，異物感通常不明顯。有些病例在長期作為慢性結膜炎治療後確診。

腫塊/隆起：自覺為緩慢增大的結膜腫塊。
異物感/輕度不適：85%有某種症狀，67%為輕度。¹⁾
眼瞼下垂：可能因腫塊增大而發生。
從症狀出現到就診：低惡性度病例通常有4-6個月的症狀史。

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

穹窿部至球結膜出現鮭魚粉色的半透明隆起性病變。外觀上難以與反應性淋巴組織增生（RLH）鑑別。

好發部位為穹窿部結膜，進展時可擴散至整個結膜。翻轉上眼瞼結膜進行檢查也是重要要點。超過90%呈粉紅色，典型表現為基底直徑15mm、厚度3mm、每眼2-3個。¹⁾ 單眼性佔2/3（結外邊緣區淋巴瘤佔82%），62%發生於上方或下方結膜。僅7%到達角膜緣。¹⁾ 也可雙眼發生，同時或間隔數年後對側眼出現。

各亞型的臨床特徵如下：

結外邊緣區淋巴瘤

外觀：可活動的鮭魚粉色扁平斑狀病變。

分佈：好發於穹窿部和球結膜。多為單眼（82%）。¹⁾

特徵：低度惡性，緩慢進展。最常見亞型（81%）。預後良好。

濾泡性/套細胞淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤：常表現為多結節性病變。¹⁾

套細胞淋巴瘤：大型暗紅色腫塊。¹⁾

特徵：濾泡性淋巴瘤為低度惡性。套細胞淋巴瘤常伴有全身病變。

瀰漫性大B細胞/T細胞

瀰漫性大B細胞淋巴瘤：灰色調、快速增大的腫塊。¹⁾

T細胞淋巴瘤：30%發生於角膜緣。部分病例合併鞏膜炎。¹⁾

特點：高惡性度。需要緊急處理。

Q 鮭魚粉紅色腫塊 = 淋巴瘤？

鮭魚粉紅色的結膜腫塊在反應性淋巴組織增生中也可呈現類似外觀。僅憑外觀難以鑑別，確診必須進行切片檢查。詳見「診斷與檢查方法」一節。

3. 原因與風險因素

結膜惡性淋巴瘤的發病機轉被認為是慢性抗原刺激導致B細胞調控失常。通常結膜中沒有淋巴組織，但慢性炎症持續存在會導致黏膜相關淋巴組織的獲得，從而產生MALT淋巴瘤。

感染因子：已報導與幽門螺旋桿菌、鸚鵡熱披衣菌、C型肝炎病毒、HIV相關。¹⁾ 與鸚鵡熱披衣菌的關聯在歐洲報導較多，陽性率有地區差異。
自體免疫疾病：與修格連氏症候群、橋本甲狀腺炎、IgG4相關疾病有關。¹⁾
結膜微生物相：Delftia sp.（革蘭氏陰性桿菌）可能參與其中。¹⁾
與反應性淋巴組織增生的關係：反應性淋巴組織增生被視為前驅狀態。¹⁾

4. 診斷與檢查方法

確診必須透過切片進行病理組織學檢查。僅憑臨床所見和影像學檢查無法診斷。惡性淋巴瘤是單克隆性的，而反應性淋巴增生是多克隆性的，這點是鑑別的核心。

病理學檢查

切片是切除部分或全部腫瘤進行病理學檢查。建議確保切片檢體量至少250 mg（因基因重排檢查所需）。結膜淋巴瘤呈薄而廣泛的生長，有時需要將切除範圍分成兩處等技巧，以避免發生眼瞼球黏連。

HE染色+免疫組織化學：確認淋巴細胞的譜系和克隆性。使用CD10、CD20、CD79a、CD5等。
流式細胞術：如果檢體量足夠，可以進行。可快速判斷腫瘤細胞的譜系和分化程度。
基因重排分析：通過Southern blot或PCR檢測免疫球蛋白/T細胞受體基因重排的存在。在惡性淋巴瘤中，所有腫瘤細胞呈現單克隆重排模式，與多克隆的反應性淋巴增生相區別。

各亞型的免疫表型如下：

亞型	特徵性標誌物
結外邊緣區淋巴瘤（EMZL / MALT）	CD20+、CD5−、CD10−、BCL2+
濾泡性淋巴瘤	CD10+、BCL2+
套細胞淋巴瘤	CD5+、CyclinD1+
T淋巴母細胞淋巴瘤	CD7+、CD10+、TdT+

全身檢查和分期

一旦診斷為惡性淋巴瘤，應進行全身檢查以尋找原發病灶。與血液科合作進行分期診斷非常重要。

全身檢查包括以下項目：

FDG-PET/CT：用於全身分期。¹⁾
骨髓切片檢查：評估是否有全身擴散。
血清LDH和β2微球蛋白：作為腫瘤標記參考。

分期採用Ann Arbor分類（眼附屬器淋巴瘤也可應用Lugano分類）進行評估，直接決定治療方針。

分期	定義	治療方針參考
IE期（局限性）	局限於結膜或眼附屬器	放射治療為首選
IIE期及以上	淋巴結或其他器官受侵犯	考慮全身化學治療

輔助影像學檢查與鑑別診斷

高解析度光學同調斷層掃描（HR-OCT）：可用於輔助評估，但確診僅能依靠病理學。¹⁾
鑑別診斷：需與反應性淋巴組織增生、IgG4相關眼病、慢性結膜炎、翼狀贅片、化膿性肉芽腫等鑑別。¹⁾

Q 除切片外，能否診斷結膜淋巴瘤？

高解析度光學同調斷層掃描可提供輔助資訊，但確診僅能透過切片進行組織病理學診斷。¹⁾ PET/CT有助於全身分期，但不用於局部診斷。透過基因重組分析（PCR或南方墨點法）確認單株性是確診的依據。

5. 標準治療方法

治療由血液科和眼科協作進行。手術完全切除困難，該病對放射線高度敏感，對化療也反應良好。治療方案根據分期（Ann Arbor分期）和組織學亞型決定。

在懷疑反應性淋巴組織增生階段，可首先使用0.05%環孢素A眼藥水（每日2-4次）或低濃度類固醇眼藥水進行觀察。部分病例可能消退，但若診斷為惡性，應迅速轉為以下治療。

局限性病例（Ann Arbor IE期）的治療

放射治療是首選。尤其對結外邊緣區淋巴瘤（MALT淋巴瘤）有效。照射時使用鉛接觸鏡保護眼球。也可使用電子束照射。

外部照射24 Gy/12次分割，5年局部控制率89-100%。¹⁾ 為減少副作用，採用超低劑量照射（4 Gy/2次分割），完全緩解率85%，2年控制率75%。¹⁾

利妥昔單抗單藥治療（375 mg/m²×4療程）也是一種選擇。¹⁾ 病灶內利妥昔單抗局部注射（50 mg）用於復發或希望局部治療的患者，完全緩解率73%。¹⁾

合併全身病變病例的治療

對於CD20陽性淋巴瘤，選擇R-CHOP方案（利妥昔單抗375 mg/m² + CHOP）。干擾素α-2b（1-1.5 MIU，每週3次皮下注射）在低惡性度局限性病例中，5年無惡化存活率85%。¹⁾

對於鸚鵡熱衣原體 PCR陽性病例，嘗試使用多西環素100 mg（每日2次）抗生素治療，5年無惡化存活率55%。¹⁾

各治療方法的療效數據如下所示。

治療方法	主要適應症	主要有效率
外照射24 Gy/12次	局限性病例首選	5年控制率89–100%¹⁾
超低劑量外照射4 Gy/2次	希望減輕副作用的病例	完全緩解率85%¹⁾
病灶內利妥昔單抗50 mg	復發或局部治療希望的病例	完全緩解率73%¹⁾
干擾素α-2b 1–1.5 MIU 每週三次	低級別、局限性病例	5年無進展存活率85%¹⁾
Doxycycline 100mg（鸚鵡熱披衣菌+）	感染相關病例	5年無惡化存活率55%¹⁾

IELSG-19試驗顯示，rituximab合併chlorambucil組與chlorambucil單藥組的5年無惡化存活率分別為68%與51%，反應率分別為95%與86%。¹⁾ 冷凍療法在42例中報告98%的病變消退。¹⁾

對於T細胞淋巴母細胞淋巴瘤，hyper-CVAD+HD-MA療法報告完全緩解率91%，3年無惡化存活率66%，3年整體存活率70%。²⁾

Q 治療後需要追蹤多久？

結外邊緣區淋巴瘤在治療後仍有約20%報告進展為全身病變，偶見超過10年後播散的病例。¹⁾ 為早期發現復發和全身進展，需要長期定期檢查。追蹤間隔和持續時間應與主治醫師協商決定。

6. 病理生理學與詳細發病機制

結膜惡性淋巴瘤起源於結膜相關淋巴組織（存在於角膜緣和穹窿部）。正常情況下結膜中沒有淋巴組織，但慢性發炎、感染或自體免疫刺激導致後天獲得黏膜相關淋巴組織，進而發生淋巴瘤化。

結外邊緣區淋巴瘤（MALT淋巴瘤）的分子機制

MALT淋巴瘤由邊緣區B細胞經由NF-κB路徑的慢性活化而發生腫瘤性增殖所引起。¹⁾

A20基因失活：約30%的病例中發現，導致NF-κB路徑失調，為預後不良因子。¹⁾
MYD88突變：約7%的病例中發現，與預後不良相關。¹⁾
染色體轉位：t(14;18) 0~~38%、t(11;18) 0~~15%、t(3;14) 0~14% 已有報告。¹⁾
拷貝數異常：可見三染色體3、12、18，6號染色體異常被認為是眼附屬器特異性的。¹⁾

其他亞型的分子機轉

濾泡性淋巴瘤：76%的病例存在BCL2基因重組。¹⁾
瀰漫性大B細胞淋巴瘤：50%的病例存在MYC異常，可能形成雙打擊淋巴瘤。¹⁾
T細胞淋巴母細胞淋巴瘤：免疫表現型特徵為CD7+、CD10+、TdT+。²⁾

單克隆性與多克隆性的鑑別

免疫球蛋白/T細胞受體基因重組分析有助於判斷是腫瘤性（惡性）還是反應性（良性）增生。若確認單克隆性增生，則判定為惡性；若為多克隆性，則視為反應性。即使臨床表現相似，這項分子生物學檢查對於確診也是不可或缺的。

Sugawara等人（2022）報告了一例極其罕見的結膜前驅T細胞淋巴母細胞淋巴瘤病例。一名61歲男性出現鮭魚粉色結膜腫塊，免疫表現型為CD7+、CD10+、TdT+、CD20−。T細胞淋巴母細胞淋巴瘤約占所有淋巴瘤的2%，成人5年總存活率僅26%，預後不良。²⁾

7. 最新研究與未來展望

通過次世代定序進行分子診斷

利用次世代定序進行全面的基因突變分析，正在推進預後預測標誌物的識別。¹⁾ BCL-6、MUM1/IRF4、Ki-67的表達，腫瘤直徑>30mm，Ki-67>10%被認為是預後不良因素。¹⁾

高解析度光學同調斷層掃描用於治療監測

正在研究使用高解析度光學同調斷層掃描進行非侵入性治療效果監測的實用性。¹⁾ 它可能無需重複切片即可追蹤腫瘤變化。

結膜微生物群與發病機制

結膜微生物群（包括Delftia sp.，革蘭陰性桿菌）與結膜淋巴瘤發病之間的關聯已被提出，作為慢性抗原刺激的新途徑正在研究中。¹⁾

分子標靶治療

包括BTK抑制劑在內的分子標靶藥物在結膜淋巴瘤中的應用正在研究中。¹⁾ 它們有望成為復發/難治性病例的新治療選擇。

8. 參考文獻

McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.