Limfoma ganas konjungtiva adalah limfoma ganas primer konjungtiva akibat proliferasi monoklonal sel B. Berasal dari jaringan limfoid terkait konjungtiva (CALT), mencakup 25-30% dari limfoma adneksa okuli. 1)
Sebagian besar termasuk dalam limfoma MALT (limfoma jaringan limfoid terkait mukosa). Limfoma MALT primer konjungtiva juga disebut limfoma CALT, memiliki derajat keganasan rendah, progresi lambat, dan cenderung terbatas pada mukosa lokal, sehingga sifat dan prognosisnya sangat berbeda dari limfoma derajat tinggi. Sebaliknya, limfoma sel sedang dan limfoma sel besar difus memiliki banyak figur mitosis, dan kemungkinan besar merupakan metastasis dari limfoma organ lain.
Insidensi jarang, sekitar 0,2 per 100.000 orang, setara dengan 1-2% dari seluruh limfoma non-Hodgkin. 1) Sering terjadi setelah dekade keenam, dan dari tahun 1980 hingga 2005, insidensi limfoma zona marginal ekstranodal dan limfoma folikuler menunjukkan peningkatan. 1) Meskipun lebih sering pada lansia, telah dilaporkan kasus pada usia 33 bulan. Insidensi limfoma adneksa okuli pada anak sangat jarang, sekitar 0,12 per juta orang. 1)
Subtipe histologis, dalam kumpulan 1014 kasus, adalah: limfoma zona marginal ekstranodal 81%, limfoma folikuler (FL) 8%, limfoma sel mantel (MCL) 3%, limfoma sel B besar difus (DLBCL) 3%, dan 98% berasal dari sel B. 1) Sebagian besar adalah limfoma sel B non-Hodgkin, yang konsisten dengan kecenderungan umum limfoma di area oftalmologi.
Secara historis, pertama kali dilaporkan oleh Arnold dan Becker pada tahun 1872, dan pada tahun 1984 Isaacson menetapkan konsep jaringan limfoid terkait mukosa (MALT). 1) Klasifikasi WHO 2017 mendefinisikan lebih dari 80 subtipe. 1)
Insidensinya adalah 0,2 kasus per 100.000 orang, dan mencakup 25-30% dari seluruh limfoma adneksa okular. 1) Ini adalah penyakit langka yang setara dengan 1-2% dari seluruh limfoma non-Hodgkin. Paling sering terjadi setelah usia 60 tahun, dan sangat jarang pada anak-anak dengan 0,12 kasus per juta orang. 1)
Limfoma MALT (limfoma jaringan limfoid terkait mukosa) adalah istilah umum untuk limfoma sel B derajat rendah yang timbul dari jaringan mukosa seperti saluran pencernaan, kelenjar ludah, paru-paru, orbita, dan konjungtiva. Berasal dari jaringan limfoid yang didapat secara lokal akibat peradangan kronis atau infeksi, dan ditandai dengan perkembangan lambat dan lokalisasi. Yang berasal dari konjungtiva disebut limfoma CALT, dan prognosisnya relatif baik.
Gejala utama adalah massa konjungtiva, yang seringkali tidak disertai sensasi benda asing yang signifikan. Dalam beberapa kasus, didiagnosis setelah pengobatan jangka panjang sebagai konjungtivitis kronis.
Lesi menonjol semi-transparan berwarna salmon pink muncul di forniks dan konjungtiva bulbar. Secara penampilan sulit dibedakan dari hiperplasia limfoid reaktif (RLH).
Lokasi predileksi adalah konjungtiva forniks, dan dapat meluas ke seluruh konjungtiva seiring perkembangan. Penting juga untuk memeriksa konjungtiva palpebra superior dengan membalik kelopak mata. Lebih dari 90% berwarna merah muda, dengan diameter dasar 15 mm, ketebalan 3 mm, dan 2-3 lesi per mata. 1) Dua pertiga kasus unilateral (82% limfoma zona marginal ekstranodal), 62% terjadi di konjungtiva superior atau inferior. Hanya 7% mencapai limbus. 1) Dapat terjadi bilateral, baik simultan maupun setelah bertahun-tahun pada mata kontralateral.
Gambaran klinis berdasarkan subtipe adalah sebagai berikut:
Limfoma Zona Marginal Ekstranodal
Penampilan: Lesi datar berwarna salmon pink yang dapat digerakkan.
Distribusi: Sering terjadi di forniks dan konjungtiva bulbar. Sebagian besar unilateral (82%). 1)
Karakteristik: Derajat rendah dan progresi lambat. Subtipe paling umum (81%). Prognosis baik.
Limfoma Folikular / Sel Mantel
Limfoma Folikular: Sering muncul sebagai lesi multinodular. 1)
Limfoma Sel Mantel: Massa besar berwarna merah gelap. 1)
Karakteristik: Limfoma folikular derajat rendah. Limfoma sel mantel sering disertai penyakit sistemik.
Limfoma Sel B Besar Difus / Sel T
Limfoma Sel B Besar Difus: Massa keabu-abuan yang tumbuh cepat. 1)
Limfoma Sel T: 30% terjadi di limbus. Dapat disertai skleritis. 1)
Karakteristik: Tingkat keganasan tinggi. Memerlukan penanganan segera.
Massa konjungtiva berwarna salmon pink juga dapat muncul pada hiperplasia limfoid reaktif. Sulit dibedakan hanya dari penampilan, dan diagnosis pasti memerlukan biopsi. Lihat bagian «Diagnosis dan Metode Pemeriksaan» untuk detail.
Mekanisme terjadinya limfoma ganas konjungtiva diduga akibat disregulasi sel B karena stimulasi antigen kronis. Biasanya, tidak ada jaringan limfoid di konjungtiva, tetapi dengan peradangan kronis yang berlangsung, jaringan limfoid terkait mukosa dapat terbentuk, dan dari situlah limfoma MALT muncul.
Diagnosis pasti memerlukan pemeriksaan histopatologi melalui biopsi. Tidak dapat didiagnosis hanya dengan temuan klinis atau pencitraan. Limfoma ganas bersifat monoklonal, sedangkan hiperplasia limfoid reaktif bersifat poliklonal, dan ini adalah inti dari diferensiasi.
Biopsi dilakukan dengan mengangkat sebagian atau seluruh tumor untuk pemeriksaan patologis. Dianjurkan untuk mengambil sampel minimal 250 mg (karena diperlukan untuk pemeriksaan rearrangment gen). Karena limfoma konjungtiva tumbuh tipis dan luas, mungkin perlu membagi area eksisi menjadi dua lokasi untuk menghindari perlengketan kelopak mata dengan bola mata.
Profil imun berdasarkan subtipe adalah sebagai berikut:
| Subtipe | Penanda karakteristik |
|---|---|
| Limfoma zona marginal ekstranodal (EMZL / MALT) | CD20+, CD5−, CD10−, BCL2+ |
| Limfoma folikular | CD10+, BCL2+ |
| Limfoma sel mantel | CD5+, CyclinD1+ |
| Limfoma limfoblastik sel T | CD7+, CD10+, TdT+ |
Setelah didiagnosis limfoma ganas, dilakukan pencarian sistemik untuk mengetahui apakah ada tumor primer. Penting untuk bekerja sama dengan bagian hematologi dalam menentukan stadium penyakit.
Pencarian sistemik meliputi:
Stadium dievaluasi menggunakan klasifikasi Ann Arbor (klasifikasi Lugano kadang diterapkan pada limfoma adneksa okular), dan ini langsung terkait dengan penentuan strategi pengobatan.
| Stadium | Definisi | Pedoman strategi pengobatan |
|---|---|---|
| Stadium IE (lokal) | Terbatas pada konjungtiva atau adneksa okular | Radioterapi adalah pilihan pertama |
| Stadium IIE atau lebih | Ada lesi di kelenjar getah bening atau organ lain | Pertimbangkan kemoterapi sistemik |
Optical Coherence Tomography Resolusi Tinggi memberikan informasi tambahan, tetapi diagnosis pasti hanya dapat ditegakkan melalui pemeriksaan histopatologi biopsi. 1) PET/CT berguna untuk penentuan stadium sistemik, tetapi tidak digunakan untuk diagnosis lokal. Konfirmasi monoklonalitas melalui analisis rekombinasi gen (PCR atau Southern blot) menjadi dasar diagnosis pasti.
Terapi dilakukan secara kolaboratif antara hematologi dan oftalmologi. Eksisi bedah total sulit dilakukan, tumor sensitif terhadap radiasi dan responsif terhadap kemoterapi. Rencana terapi ditentukan berdasarkan stadium (klasifikasi Ann Arbor) dan subtipe histologis.
Pada tahap dugaan hiperplasia limfoid reaktif, dapat dimulai dengan tetes mata siklosporin A 0,05% (2-4 kali sehari) atau tetes steroid konsentrasi rendah untuk observasi. Regresi dapat terjadi pada beberapa kasus, tetapi jika didiagnosis ganas, segera beralih ke terapi berikut.
Radioterapi adalah pilihan pertama. Sangat efektif terutama pada limfoma zona marginal ekstranodal (limfoma MALT). Selama penyinaran, lensa kontak timbal digunakan untuk melindungi mata. Radiasi elektron dapat digunakan dalam beberapa kasus.
Radiasi eksternal 24 Gy/12 fraksi dilaporkan memberikan tingkat kontrol lokal 5 tahun sebesar 89-100%. 1) Dengan radiasi dosis sangat rendah (4 Gy/2 fraksi) untuk mengurangi efek samping, diperoleh respons komplit 85% dan tingkat kontrol 2 tahun 75%. 1)
Terapi tunggal rituximab (375 mg/m² × 4 siklus) juga merupakan pilihan. 1) Injeksi lokal rituximab intralesi (50 mg) digunakan pada kasus rekuren atau yang menginginkan terapi lokal, dengan tingkat respons komplit 73% dilaporkan. 1)
Untuk limfoma CD20-positif, terapi R-CHOP (rituximab 375 mg/m² + CHOP) dipilih. Interferon alfa-2b (1-1,5 MIU subkutan 3 kali seminggu) dilaporkan memberikan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 5 tahun sebesar 85% pada kasus derajat rendah dan terbatas. 1)
Pada kasus positif Chlamydophila psittaci PCR, terapi antibiotik doksisiklin 100 mg (dua kali sehari) telah dicoba, dengan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 5 tahun sebesar 55% dilaporkan. 1)
Data respons untuk setiap pengobatan ditunjukkan di bawah ini.
| Pengobatan | Indikasi utama | Tingkat respons utama |
|---|---|---|
| Radiasi eksternal 24 Gy/12 sesi | Pilihan pertama untuk kasus lokal | Kontrol 5 tahun 89-100%1) |
| Radiasi eksternal dosis sangat rendah 4 Gy/2 sesi | Kasus yang menginginkan pengurangan efek samping | Respons lengkap 85%1) |
| Rituksimab intralesi 50 mg | Kasus kambuh atau yang menginginkan pengobatan lokal | Respons lengkap 73%1) |
| Interferon alfa-2b 1-1,5 MIU × 3 kali seminggu | Kasus derajat rendah dan lokal | Kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun 85%1) |
| Doxycycline 100mg (C. psittaci+) | Kasus terkait infeksi | Kelangsungan hidup bebas progresi 5 tahun 55%1) |
Dalam uji coba IELSG-19, kelompok rituximab + klorambusil dibandingkan dengan klorambusil tunggal menunjukkan kelangsungan hidup bebas progresi 5 tahun 68% vs 51%, dan tingkat respons 95% vs 86%.1) Krioterapi dilaporkan menyebabkan regresi lesi pada 98% dari 42 kasus.1)
Untuk limfoma limfoblastik sel T, terapi hyper-CVAD+HD-MA dilaporkan memberikan respons komplit 91%, kelangsungan hidup bebas progresi 3 tahun 66%, dan kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun 70%.2)
Limfoma zona marginal ekstranodal dilaporkan berkembang menjadi lesi sistemik pada sekitar 20% kasus setelah pengobatan, dengan beberapa kasus penyebaran setelah lebih dari 10 tahun.1) Pemeriksaan berkala jangka panjang diperlukan untuk deteksi dini kekambuhan atau penyebaran sistemik. Interval dan durasi tindak lanjut ditentukan dengan berkonsultasi dengan dokter yang merawat.
Limfoma ganas konjungtiva berasal dari jaringan limfoid terkait konjungtiva (yang terdapat di limbus dan forniks). Biasanya, tidak ada jaringan limfoid di konjungtiva, tetapi peradangan kronis, infeksi, dan stimulasi autoimun menyebabkan perolehan jaringan limfoid terkait mukosa, yang kemudian mengalami limfomagenesis.
Limfoma MALT berasal dari sel zona marginal (sel B) yang menunjukkan proliferasi neoplastik melalui aktivasi kronis jalur NF-κB.1)
Untuk menentukan apakah suatu lesi bersifat neoplastik (ganas) atau reaktif (jinak), analisis rearransemen gen imunoglobulin/reseptor sel T berguna. Jika proliferasi monoklonal dikonfirmasi, maka dianggap ganas; jika poliklonal, dianggap reaktif. Meskipun temuan klinis serupa, pemeriksaan biologi molekuler ini penting untuk diagnosis pasti.
Sugawara dkk. (2022) melaporkan kasus yang sangat jarang dari limfoma limfoblastik prekursor sel T yang timbul di konjungtiva. Seorang pria berusia 61 tahun menunjukkan massa konjungtiva berwarna salmon pink, dengan CD7+, CD10+, TdT+, CD20−. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pada dewasa dengan limfoma limfoblastik sel T, yang mencakup sekitar 2% dari seluruh limfoma, adalah 26%, yang merupakan prognosis buruk. 2)
Analisis mutasi genetik komprehensif menggunakan sekuensing generasi berikutnya telah mengidentifikasi penanda prognostik. 1) Ekspresi BCL-6, MUM1/IRF4, Ki-67, diameter tumor >30 mm, dan Ki-67 >10% diperhatikan sebagai faktor prognosis buruk. 1)
Kegunaan pemantauan efek terapi non-invasif menggunakan tomografi koherensi optik resolusi tinggi sedang diteliti. 1) Hal ini memungkinkan pelacakan perubahan tumor tanpa perlu biopsi berulang.
Telah disarankan adanya hubungan antara mikrobioma konjungtiva yang mencakup Delftia sp. (basil Gram-negatif) dan perkembangan limfoma konjungtiva, dan penelitian sedang berlangsung sebagai jalur baru stimulasi antigen kronis. 1)
Penerapan obat target molekuler seperti inhibitor BTK pada limfoma konjungtiva sedang diteliti. 1) Diharapkan menjadi pilihan terapi baru untuk kasus kambuh atau refrakter.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
