U lympho ác tính kết mạc là u lympho ác tính nguyên phát của kết mạc do tăng sinh đơn dòng tế bào B. Nó phát sinh từ mô lympho liên quan kết mạc (CALT), chiếm 25-30% u lympho phần phụ nhãn cầu. 1)
Phần lớn thuộc u lympho MALT (u lympho mô lympho liên quan niêm mạc). U lympho MALT nguyên phát kết mạc còn được gọi là u lympho CALT, có độ ác tính thấp, tiến triển chậm và có xu hướng khu trú tại niêm mạc, do đó bản chất và tiên lượng khác biệt đáng kể so với u lympho độ ác tính cao. Mặt khác, u lympho tế bào vừa và u lympho tế bào lớn lan tỏa có nhiều hình ảnh phân bào và có khả năng cao là di căn từ u lympho cơ quan khác.
Tỷ lệ mắc hiếm, khoảng 0,2 trên 100.000 người, tương ứng 1-2% tổng số u lympho không Hodgkin. 1) Thường gặp sau tuổi 60, và từ năm 1980 đến 2005, tỷ lệ mắc u lympho vùng rìa ngoài hạch và u lympho nang có xu hướng gia tăng. 1) Mặc dù phổ biến ở người già, đã có báo cáo ca bệnh ở 33 tháng tuổi. Tỷ lệ mắc u lympho phần phụ nhãn cầu ở trẻ em cực kỳ hiếm, khoảng 0,12 trên một triệu người. 1)
Các phân nhóm mô học, trong tổng hợp 1014 trường hợp, là: u lympho vùng rìa ngoài hạch 81%, u lympho nang (FL) 8%, u lympho tế bào áo (MCL) 3%, u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) 3%, và 98% là dòng tế bào B. 1) Hầu hết là u lympho tế bào B không Hodgkin, phù hợp với xu hướng chung của u lympho vùng mắt.
Về mặt lịch sử, lần đầu tiên được báo cáo bởi Arnold và Becker vào năm 1872, và năm 1984 Isaacson đã thiết lập khái niệm mô lympho liên quan đến niêm mạc (MALT). 1) Phân loại WHO 2017 định nghĩa hơn 80 phân nhóm. 1)
Tỷ lệ mắc là 0,2 ca trên 100.000 người, và chiếm 25-30% tổng số u lympho phần phụ nhãn cầu. 1) Đây là một bệnh hiếm gặp, tương ứng với 1-2% tổng số u lympho không Hodgkin. Thường gặp nhất sau tuổi 60, và rất hiếm gặp ở trẻ em với 0,12 ca trên một triệu người. 1)
U lympho MALT (u lympho mô lympho liên quan đến niêm mạc) là thuật ngữ chung cho các u lympho tế bào B độ ác tính thấp phát sinh từ các mô niêm mạc như đường tiêu hóa, tuyến nước bọt, phổi, hốc mắt và kết mạc. Chúng bắt nguồn từ mô lympho thu được tại chỗ do viêm mãn tính hoặc nhiễm trùng, và có đặc điểm là tiến triển chậm và khu trú tại chỗ. Các u lympho phát sinh ở kết mạc được gọi là u lympho CALT, và tiên lượng tương đối tốt.
Triệu chứng chính là khối u kết mạc, thường ít kèm theo cảm giác dị vật. Trong một số trường hợp, được chẩn đoán sau khi điều trị kéo dài như viêm kết mạc mãn tính.
Các tổn thương dạng nổi, bán trong suốt, màu hồng cá hồi xuất hiện ở vùng cùng đồ và kết mạc nhãn cầu. Khó phân biệt về mặt hình thái với tăng sản lympho phản ứng (RLH).
Vị trí ưa thích là kết mạc cùng đồ, và có thể lan rộng ra toàn bộ kết mạc khi tiến triển. Cũng cần kiểm tra kết mạc mi trên bằng cách lật mi. Hơn 90% có màu hồng, đường kính đáy 15 mm, độ dày 3 mm, 2-3 tổn thương mỗi mắt. 1) Hai phần ba là một bên (82% u lympho vùng rìa ngoài hạch), 62% xảy ra ở kết mạc trên hoặc dưới. Chỉ 7% đến được vùng rìa. 1) Có thể xảy ra ở cả hai mắt, đồng thời hoặc sau nhiều năm ở mắt đối diện.
Hình ảnh lâm sàng theo phân nhóm như sau:
U lympho vùng rìa ngoài hạch
Hình dạng: Tổn thương dạng mảng, phẳng, màu hồng cá hồi, di động.
Phân bố: Thường xảy ra ở cùng đồ và kết mạc nhãn cầu. Phần lớn một bên (82%). 1)
Đặc điểm: Độ ác tính thấp, tiến triển chậm. Phân nhóm phổ biến nhất (81%). Tiên lượng tốt.
U lympho nang / tế bào áo
U lympho nang: Thường biểu hiện dưới dạng tổn thương đa nốt. 1)
U lympho tế bào áo: Khối u lớn, màu đỏ sẫm. 1)
Đặc điểm: U lympho nang có độ ác tính thấp. U lympho tế bào áo thường kèm bệnh toàn thân.
U lympho tế bào B lớn lan tỏa / tế bào T
U lympho tế bào B lớn lan tỏa: Khối u màu xám, phát triển nhanh. 1)
U lympho tế bào T: 30% xảy ra ở vùng rìa. Có thể kèm viêm củng mạc. 1)
Đặc điểm: Mức độ ác tính cao. Cần can thiệp khẩn cấp.
Khối u kết mạc màu hồng cá hồi cũng có thể xuất hiện trong tăng sản mô lympho phản ứng. Khó phân biệt chỉ dựa trên hình dạng bên ngoài, và chẩn đoán xác định luôn cần sinh thiết. Xem phần «Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm» để biết chi tiết.
Cơ chế khởi phát u lympho ác tính kết mạc được cho là do rối loạn điều hòa tế bào B do kích thích kháng nguyên mãn tính. Thông thường, không có mô lympho ở kết mạc, nhưng khi viêm mãn tính kéo dài, mô lympho liên quan đến niêm mạc được hình thành, và từ đó u lympho MALT phát sinh.
Chẩn đoán xác định đòi hỏi xét nghiệm mô bệnh học qua sinh thiết. Không thể chẩn đoán chỉ dựa trên lâm sàng hoặc hình ảnh. U lympho ác tính là đơn dòng, trong khi tăng sản lympho phản ứng là đa dòng, và đây là điểm cốt lõi để phân biệt.
Sinh thiết bao gồm cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ khối u để kiểm tra bệnh lý. Khuyến nghị lấy mẫu ít nhất 250 mg (cần thiết cho xét nghiệm tái sắp xếp gen). Vì u lympho kết mạc phát triển mỏng và lan rộng, có thể cần chia vùng cắt thành hai vị trí để tránh dính mi cầu.
Hồ sơ miễn dịch theo phân nhóm như sau:
| Phân nhóm | Dấu ấn đặc trưng |
|---|---|
| U lympho vùng rìa ngoài hạch (EMZL / MALT) | CD20+, CD5−, CD10−, BCL2+ |
| U lympho nang | CD10+, BCL2+ |
| U lympho tế bào áo | CD5+, CyclinD1+ |
| U lympho nguyên bào lympho tế bào T | CD7+, CD10+, TdT+ |
Khi được chẩn đoán u lympho ác tính, cần tiến hành tìm kiếm toàn thân để xác định có khối u nguyên phát hay không. Điều quan trọng là phối hợp với khoa huyết học để xác định giai đoạn bệnh.
Tìm kiếm toàn thân bao gồm:
Giai đoạn được đánh giá bằng phân loại Ann Arbor (phân loại Lugano đôi khi được áp dụng cho u lympho phần phụ nhãn cầu) và liên quan trực tiếp đến việc xác định chiến lược điều trị.
| Giai đoạn | Định nghĩa | Hướng dẫn chiến lược điều trị |
|---|---|---|
| Giai đoạn IE (khu trú) | Giới hạn ở kết mạc hoặc phần phụ nhãn cầu | Xạ trị là lựa chọn đầu tiên |
| Giai đoạn IIE trở lên | Có tổn thương ở hạch bạch huyết hoặc cơ quan khác | Cân nhắc hóa trị toàn thân |
Chụp cắt lớp quang học độ phân giải cao cung cấp thông tin bổ trợ, nhưng chẩn đoán xác định chỉ có thể thực hiện bằng xét nghiệm mô bệnh học từ sinh thiết. 1) PET/CT hữu ích cho phân giai đoạn toàn thân, nhưng không được sử dụng để chẩn đoán tại chỗ. Xác nhận tính đơn dòng bằng phân tích tái sắp xếp gen (PCR hoặc Southern blot) là cơ sở cho chẩn đoán xác định.
Việc điều trị được thực hiện phối hợp giữa chuyên khoa huyết học và nhãn khoa. Phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn rất khó, khối u nhạy cảm với xạ trị và đáp ứng tốt với hóa trị. Kế hoạch điều trị được xác định dựa trên giai đoạn (phân loại Ann Arbor) và phân typ mô học.
Ở giai đoạn nghi ngờ tăng sản lympho phản ứng, có thể bắt đầu bằng thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0,05% (2-4 lần/ngày) hoặc thuốc nhỏ mắt steroid nồng độ thấp để theo dõi. Một số trường hợp có thể thoái lui, nhưng nếu được chẩn đoán là ác tính, cần chuyển ngay sang điều trị sau.
Xạ trị là lựa chọn đầu tiên. Đặc biệt hiệu quả đối với u lympho vùng rìa ngoài hạch (u lympho MALT). Trong quá trình chiếu xạ, kính áp tròng chì được sử dụng để bảo vệ mắt. Xạ trị bằng chùm electron có thể được sử dụng trong một số trường hợp.
Xạ trị ngoài 24 Gy/12 phân đoạn đã được báo cáo với tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 5 năm là 89-100%. 1) Với xạ trị liều cực thấp (4 Gy/2 phân đoạn) để giảm tác dụng phụ, đã đạt được đáp ứng hoàn toàn 85% và tỷ lệ kiểm soát 2 năm là 75%. 1)
Đơn trị liệu rituximab (375 mg/m² × 4 đợt) cũng là một lựa chọn. 1) Tiêm rituximab tại chỗ vào tổn thương (50 mg) được sử dụng cho các trường hợp tái phát hoặc muốn điều trị tại chỗ, với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 73% đã được báo cáo. 1)
Đối với u lympho dương tính CD20, liệu pháp R-CHOP (rituximab 375 mg/m² + CHOP) được lựa chọn. Interferon alfa-2b (1-1,5 MIU tiêm dưới da 3 lần/tuần) đã được báo cáo với tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm là 85% ở các trường hợp độ thấp và khu trú. 1)
Ở các trường hợp dương tính với Chlamydophila psittaci bằng PCR, điều trị kháng sinh doxycycline 100 mg (hai lần mỗi ngày) đã được thử nghiệm, với tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm là 55% được báo cáo. 1)
Dữ liệu đáp ứng cho từng phương pháp điều trị được trình bày dưới đây.
| Phương pháp điều trị | Chỉ định chính | Tỷ lệ đáp ứng chính |
|---|---|---|
| Xạ trị ngoài 24 Gy/12 phân liều | Lựa chọn đầu tiên cho trường hợp khu trú | Kiểm soát 5 năm 89-100%1) |
| Xạ trị ngoài liều cực thấp 4 Gy/2 phân liều | Trường hợp muốn giảm tác dụng phụ | Đáp ứng hoàn toàn 85%1) |
| Rituximab trong tổn thương 50 mg | Trường hợp tái phát hoặc muốn điều trị tại chỗ | Đáp ứng hoàn toàn 73%1) |
| Interferon alfa-2b 1-1,5 MIU × 3 lần/tuần | Trường hợp độ thấp và khu trú | Tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm 85%1) |
| Doxycycline 100mg (C. psittaci+) | Trường hợp liên quan đến nhiễm trùng | Tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm 55%1) |
Trong thử nghiệm IELSG-19, nhóm rituximab + chlorambucil so với chlorambucil đơn thuần cho thấy tỷ lệ sống không tiến triển 5 năm là 68% so với 51%, và tỷ lệ đáp ứng là 95% so với 86%.1) Liệu pháp áp lạnh được báo cáo làm thoái lui tổn thương ở 98% trong số 42 trường hợp.1)
Đối với u lympho nguyên bào lympho tế bào T, liệu pháp hyper-CVAD+HD-MA được báo cáo cho đáp ứng hoàn toàn 91%, tỷ lệ sống không tiến triển 3 năm 66% và tỷ lệ sống toàn bộ 3 năm 70%.2)
U lympho vùng rìa ngoài hạch được báo cáo tiến triển thành tổn thương toàn thân trong khoảng 20% trường hợp sau điều trị, với một số trường hợp lan rộng sau hơn 10 năm.1) Cần kiểm tra định kỳ dài hạn để phát hiện sớm tái phát hoặc lan rộng toàn thân. Khoảng cách và thời gian theo dõi được quyết định khi tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị.
U lympho ác tính kết mạc bắt nguồn từ mô lympho liên quan đến kết mạc (tồn tại ở rìa và cùng đồ). Thông thường, không có mô lympho trong kết mạc, nhưng viêm mạn tính, nhiễm trùng và kích thích tự miễn dẫn đến thu nhận mô lympho liên quan đến niêm mạc, sau đó xảy ra quá trình lymphomagenesis.
U lympho MALT bắt nguồn từ tế bào vùng rìa (tế bào B) cho thấy sự tăng sinh tân sinh thông qua hoạt hóa mạn tính con đường NF-κB.1)
Để xác định tổn thương là tân sinh (ác tính) hay phản ứng (lành tính), phân tích tái sắp xếp gen globulin miễn dịch/thụ thể tế bào T rất hữu ích. Nếu xác nhận tăng sinh đơn dòng, được coi là ác tính; nếu đa dòng, được coi là phản ứng. Ngay cả khi các biểu hiện lâm sàng tương tự, xét nghiệm sinh học phân tử này là cần thiết để chẩn đoán xác định.
Sugawara và cộng sự (2022) đã báo cáo một trường hợp cực kỳ hiếm gặp của u lympho nguyên bào lympho tiền thân tế bào T phát sinh ở kết mạc. Một người đàn ông 61 tuổi có khối u kết mạc màu hồng cá hồi, với CD7+, CD10+, TdT+, CD20−. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở người lớn mắc u lympho nguyên bào lympho tế bào T, chiếm khoảng 2% tổng số u lympho, là 26%, một tiên lượng xấu. 2)
Phân tích đột biến gen toàn diện bằng giải trình tự thế hệ mới đang xác định các dấu ấn tiên lượng. 1) Biểu hiện BCL-6, MUM1/IRF4, Ki-67, đường kính khối u >30 mm và Ki-67 >10% được chú ý là yếu tố tiên lượng xấu. 1)
Tính hữu ích của việc theo dõi hiệu quả điều trị không xâm lấn bằng chụp cắt lớp quang học độ phân giải cao đang được nghiên cứu. 1) Có thể theo dõi sự thay đổi của khối u mà không cần sinh thiết nhiều lần.
Mối liên quan giữa hệ vi sinh vật kết mạc bao gồm Delftia sp. (trực khuẩn Gram âm) và sự phát triển của u lympho kết mạc đã được gợi ý, và nghiên cứu đang được tiến hành như một con đường mới của kích thích kháng nguyên mạn tính. 1)
Việc ứng dụng các thuốc nhắm mục tiêu phân tử như thuốc ức chế BTK trong u lympho kết mạc đang được nghiên cứu. 1) Được kỳ vọng là lựa chọn điều trị mới cho các trường hợp tái phát hoặc kháng trị.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
