اللمفوما الخبيثة في الملتحمة هي لمفوما خبيثة أولية في الملتحمة ناتجة عن تكاثر وحيد النسيلة للخلايا البائية. تنشأ من النسيج اللمفاوي المرتبط بالملتحمة (CALT)، وتشكل 25-30% من لمفوما الزوائد العينية. 1)
معظمها ينتمي إلى لمفوما MALT (لمفوما النسيج اللمفاوي المرتبط بالأغشية المخاطية). تسمى لمفوما MALT الأولية في الملتحمة أيضًا لمفوما CALT، وتتميز بدرجة خبيثة منخفضة، وتقدم بطيء، وميل للبقاء موضعيًا في الغشاء المخاطي، مما يجعل طبيعتها وتشخيصها مختلفين كثيرًا عن اللمفوما عالية الدرجة. من ناحية أخرى، اللمفوما متوسطة الخلايا واللمفوما كبيرة الخلايا المنتشرة تحتوي على العديد من الانقسامات النووية، ومن المحتمل أن تكون نقائل من لمفوما أعضاء أخرى.
معدل الإصابة نادر، حوالي 0.2 حالة لكل 100,000 شخص، وهو ما يمثل 1-2% من جميع اللمفوما اللاهودجكينية. 1) تحدث غالبًا بعد العقد السادس من العمر، وقد أظهرت الفترة من 1980 إلى 2005 زيادة في معدلات الإصابة بلمفوما المنطقة الهامشية خارج العقدية واللمفوما الجريبية. 1) على الرغم من شيوعها لدى كبار السن، فقد تم الإبلاغ عن حالات في عمر 33 شهرًا. معدل إصابة الأطفال بلمفوما الزوائد العينية نادر جدًا، حوالي 0.12 حالة لكل مليون شخص. 1)
الأنواع الفرعية النسيجية، في تجميع 1014 حالة، هي: لمفوما المنطقة الهامشية خارج العقدية 81%، ولمفوما جريبية (FL) 8%، ولمفوما الخلايا الوشاحية (MCL) 3%، ولمفوما الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) 3%، و98% منها من الخلايا البائية. 1) معظمها لمفوما لاهودجكينية من الخلايا البائية، وهذا يتوافق مع الاتجاه العام للأورام اللمفاوية في منطقة العين.
تاريخياً، تم الإبلاغ عنها لأول مرة من قبل أرنولد وبيكر في عام 1872، وفي عام 1984 أسس إيزاكسون مفهوم النسيج اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي (MALT). 1) في تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2017، تم تعريف أكثر من 80 نوعاً فرعياً. 1)
معدل الإصابة هو 0.2 حالة لكل 100,000 شخص، وتمثل 25-30% من جميع الأورام اللمفاوية في زوائد العين. 1) وهو مرض نادر يعادل 1-2% من جميع الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية. يحدث غالباً بعد سن الستين، ونادر جداً في الأطفال بمعدل 0.12 حالة لكل مليون شخص. 1)
لمفوما MALT (لمفوما النسيج اللمفاوي المرتبط بالغشاء المخاطي) هي اسم عام للأورام اللمفاوية منخفضة الدرجة من الخلايا البائية التي تنشأ من الأنسجة المخاطية مثل الجهاز الهضمي والغدد اللعابية والرئتين والمحجر والملتحمة. تنشأ من نسيج لمفاوي مكتسب محلياً بسبب التهاب مزمن أو عدوى، وتتميز بالتقدم البطيء والتوضع الموضعي. تسمى تلك التي تنشأ في الملتحمة لمفوما CALT، ويكون تشخيصها جيداً نسبياً.
العرض الرئيسي هو كتلة في الملتحمة، وغالباً ما تكون مصحوبة بإحساس ضعيف بوجود جسم غريب. في بعض الحالات، يتم تشخيصها بعد علاج طويل الأمد كالتهاب ملتحمة مزمن.
تظهر آفات بارزة شبه شفافة بلون السلمون الوردي في منطقة القبة والملتحمة البصلية. من الصعب تمييزها ظاهريًا عن فرط التنسج اللمفاوي التفاعلي (RLH).
الموقع الأكثر شيوعًا هو ملتحمة القبة، وقد يتوسع ليشمل الملتحمة بأكملها مع تقدم المرض. من المهم أيضًا فحص ملتحمة الجفن العلوي عن طريق قلب الجفن. أكثر من 90% تكون وردية اللون، ويبلغ قطر القاعدة 15 مم وسمك 3 مم، وتظهر 2-3 آفات لكل عين. 1) تكون أحادية الجانب في ثلثي الحالات (82% للورم اللمفاوي الحوفي خارج العقدة)، وتحدث 62% في الملتحمة العلوية أو السفلية. فقط 7% تصل إلى الحوف. 1) قد تحدث في كلتا العينين، إما في وقت واحد أو بعد سنوات في العين المقابلة.
الصورة السريرية حسب النوع الفرعي هي كما يلي:
الورم اللمفاوي الحوفي خارج العقدة
المظهر: آفات مسطحة وردية اللون بلون السلمون، قابلة للحركة.
التوزيع: يحدث غالبًا في ملتحمة القبة والملتحمة البصلية. غالبًا ما يكون أحادي الجانب (82%). 1)
الخصائص: منخفض الدرجة ويتقدم ببطء. النوع الفرعي الأكثر شيوعًا (81%). تشخيص جيد.
الورم اللمفاوي الجريبي / خلايا الوشاح
الورم اللمفاوي الجريبي: غالبًا ما يظهر كآفات متعددة العقيدات. 1)
ورم خلايا الوشاح اللمفاوي: كتلة كبيرة حمراء داكنة. 1)
الخصائص: الورم اللمفاوي الجريبي منخفض الدرجة. غالبًا ما يصاحب ورم خلايا الوشاح مرض جهازي.
الورم اللمفاوي المنتشر للخلايا البائية الكبيرة / الخلايا التائية
الورم اللمفاوي المنتشر للخلايا البائية الكبيرة: كتلة رمادية اللون سريعة النمو. 1)
ورم الخلايا التائية اللمفاوي: 30% تحدث في الحوف. قد يصاحبه التهاب الصلبة. 1)
السمة: درجة عالية من الورم الخبيث. تتطلب استجابة فورية.
قد تظهر الكتلة الملتحمية بلون السلمون الوردي أيضًا في فرط التنسج اللمفاوي التفاعلي. من الصعب التمييز بناءً على المظهر فقط، والتشخيص النهائي يتطلب دائمًا خزعة. راجع قسم «طرق التشخيص والفحص» للتفاصيل.
يُعتقد أن آلية حدوث الليمفوما الخبيثة في الملتحمة ناتجة عن خلل في تنظيم الخلايا البائية بسبب التحفيز المستضدي المزمن. عادةً، لا يوجد نسيج لمفاوي في الملتحمة، ولكن مع استمرار الالتهاب المزمن، يتم اكتساب نسيج لمفاوي مرتبط بالغشاء المخاطي، ومنه تنشأ ليمفوما MALT.
التشخيص النهائي يتطلب فحصًا نسيجيًا مرضيًا عن طريق الخزعة. لا يمكن التشخيص بالفحص السريري أو التصوير فقط. الليمفوما الخبيثة أحادية النسيلة، بينما فرط التنسج اللمفاوي التفاعلي متعدد النسيلة، وهذه هي النقطة الأساسية في التمييز.
تتضمن الخزعة استئصال جزء أو كل الورم للفحص النسيجي المرضي. يُوصى بأخذ عينة لا تقل عن 250 ملغ (لأنها ضرورية لفحص إعادة ترتيب الجينات). نظرًا لأن ليمفوما الملتحمة تنمو بشكل رقيق وواسع، قد تكون هناك حاجة لتقسيم منطقة الاستئصال إلى موقعين لتجنب التصاق الجفن بمقلة العين.
الملامح المناعية حسب النوع الفرعي هي كما يلي:
| النوع الفرعي | العلامات المميزة |
|---|---|
| لمفوما المنطقة الهامشية خارج العقدية (EMZL / MALT) | CD20+، CD5−، CD10−، BCL2+ |
| اللمفوما الجريبية | CD10+، BCL2+ |
| لمفوما الخلايا الوشاحية | CD5+، CyclinD1+ |
| لمفوما الخلايا التائية اللمفاوية الأرومية | CD7+، CD10+، TdT+ |
عند تشخيص اللمفوما الخبيثة، يتم إجراء بحث شامل في الجسم للكشف عن وجود ورم أولي. من المهم التعاون مع قسم أمراض الدم لتحديد مرحلة المرض.
يشمل البحث الشامل في الجسم ما يلي:
يتم تقييم المرحلة باستخدام تصنيف آن أربور (قد يُطبق تصنيف لوغانو على لمفوما الملحقات العينية)، ويرتبط ذلك مباشرة بتحديد خطة العلاج.
| المرحلة | التعريف | مؤشر خطة العلاج |
|---|---|---|
| المرحلة IE (موضعية) | مقتصرة على الملتحمة أو الملحقات العينية | العلاج الإشعاعي هو الخيار الأول |
| المرحلة IIE أو أعلى | وجود آفات في العقد اللمفاوية أو أعضاء أخرى | النظر في العلاج الكيميائي الجهازي |
يوفر التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة معلومات مساعدة، لكن التشخيص النهائي يتم فقط عن طريق الفحص النسيجي للخزعة. 1) يُستخدم التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب (PET/CT) لتحديد مرحلة المرض، لكنه لا يُستخدم للتشخيص الموضعي. يعتبر تأكيد وحيدة النسيلة بواسطة تحليل إعادة ترتيب الجينات (PCR أو Southern blot) أساس التشخيص النهائي.
يتم العلاج بالتعاون بين أطباء أمراض الدم وأطباء العيون. الاستئصال الجراحي الكامل صعب، والورم حساس للإشعاع ويستجيب جيدًا للعلاج الكيميائي. يتم تحديد خطة العلاج بناءً على المرحلة (تصنيف Ann Arbor) والنوع النسيجي.
في مرحلة الاشتباه بتضخم النسيج اللمفاوي التفاعلي، يمكن البدء بقطرات العين سيكلوسبورين A 0.05% (2-4 مرات يوميًا) أو قطرات الستيرويد منخفضة التركيز للمراقبة. قد يحدث تراجع في بعض الحالات، لكن إذا تم تشخيص الورم الخبيث، يتم الانتقال فورًا إلى العلاج التالي.
العلاج الإشعاعي هو الخيار الأول. وهو فعال بشكل خاص في سرطان الغدد الليمفاوية الحوفي خارج العقدي (MALT lymphoma). أثناء التشعيع، تُستخدم عدسات لاصقة رصاصية لحماية العين. يمكن استخدام تشعيع الإلكترون في بعض الحالات.
تم الإبلاغ عن معدل تحكم موضعي لمدة 5 سنوات بنسبة 89-100% مع التشعيع الخارجي 24 غراي/12 جزءًا. 1) باستخدام جرعة منخفضة جدًا (4 غراي/جزئين) لتقليل الآثار الجانبية، تم تحقيق استجابة كاملة بنسبة 85% ومعدل تحكم لمدة عامين بنسبة 75%. 1)
العلاج الأحادي بريتوكسيماب (375 ملغ/م² × 4 دورات) هو خيار أيضًا. 1) الحقن الموضعي للريتوكسيماب داخل الآفة (50 ملغ) يُستخدم في الحالات المتكررة أو التي ترغب في العلاج الموضعي، وقد تم الإبلاغ عن معدل استجابة كاملة بنسبة 73%. 1)
في سرطان الغدد الليمفاوية الإيجابي CD20، يُختار علاج R-CHOP (ريتوكسيماب 375 ملغ/م² + CHOP). تم الإبلاغ عن معدل بقاء خالٍ من التقدم لمدة 5 سنوات بنسبة 85% مع إنترفيرون ألفا-2ب (1-1.5 مليون وحدة دولية تحت الجلد 3 مرات أسبوعيًا) في الحالات منخفضة الدرجة والموضعية. 1)
في الحالات الإيجابية لـ Chlamydophila psittaci بواسطة PCR، تم تجربة العلاج بالمضادات الحيوية دوكسيسيكلين 100 ملغ (مرتين يوميًا)، وتم الإبلاغ عن معدل بقاء خالٍ من التقدم لمدة 5 سنوات بنسبة 55%. 1)
بيانات الاستجابة لكل علاج موضحة أدناه.
| العلاج | المؤشرات الرئيسية | معدل الاستجابة الرئيسي |
|---|---|---|
| العلاج الإشعاعي الخارجي 24 غراي/12 جلسة | الخيار الأول للحالات الموضعية | السيطرة لمدة 5 سنوات 89-100%1) |
| العلاج الإشعاعي الخارجي بجرعة منخفضة جدًا 4 غراي/جلستان | الحالات التي ترغب في تقليل الآثار الجانبية | استجابة كاملة 85%1) |
| ريتوكسيماب داخل الآفة 50 ملغ | الحالات المتكررة أو التي تفضل العلاج الموضعي | استجابة كاملة 73%1) |
| إنترفيرون ألفا-2ب 1-1.5 مليون وحدة دولية × 3 مرات أسبوعيًا | الحالات منخفضة الدرجة والموضعية | معدل البقاء بدون تقدم لمدة 5 سنوات 85%1) |
| دوكسيسيكلين 100 ملغ (C. psittaci+) | الحالات المرتبطة بالعدوى | معدل البقاء بدون تقدم لمدة 5 سنوات 55%1) |
في تجربة IELSG-19، أظهرت مجموعة ريتوكسيماب + كلورامبوسيل مقارنة بمجموعة كلورامبوسيل وحده معدل بقاء بدون تقدم لمدة 5 سنوات 68% مقابل 51%، ومعدل استجابة 95% مقابل 86%.1) تم الإبلاغ عن تراجع الآفات بنسبة 98% في 42 حالة مع العلاج بالتبريد.1)
بالنسبة لليمفوما الأرومات اللمفاوية التائية، تم الإبلاغ عن استجابة كاملة بنسبة 91%، ومعدل بقاء بدون تقدم لمدة 3 سنوات 66%، ومعدل بقاء إجمالي لمدة 3 سنوات 70% مع علاج hyper-CVAD+HD-MA.2)
تم الإبلاغ عن تطور الليمفوما الهامشية خارج العقدية إلى آفات جهازية في حوالي 20% من الحالات بعد العلاج، مع حالات متفرقة من الانتشار بعد أكثر من 10 سنوات.1) يلزم إجراء فحوصات دورية طويلة الأمد للكشف المبكر عن الانتكاس أو الانتشار الجهازي. يتم تحديد فترات ومدة المتابعة بالتشاور مع الطبيب المعالج.
تنشأ الليمفوما الخبيثة في الملتحمة من النسيج اللمفاوي المرتبط بالملتحمة (الموجود في الحوف والقبو). عادةً، لا يوجد نسيج لمفاوي في الملتحمة، ولكن الالتهاب المزمن والعدوى والتحفيز المناعي الذاتي يؤدي إلى اكتساب نسيج لمفاوي مرتبط بالغشاء المخاطي، والذي يتحول بعد ذلك إلى ليمفوما.
تنشأ ليمفوما MALT من خلايا المنطقة الهامشية (الخلايا البائية) التي تظهر تكاثرًا ورميًا من خلال التنشيط المزمن لمسار NF-κB.1)
لتحديد ما إذا كان الورم ورميًا (خبيثًا) أم تفاعليًا (حميدًا)، يكون تحليل إعادة ترتيب جينات الغلوبولين المناعي/مستقبلات الخلايا التائية مفيدًا. إذا تم تأكيد التكاثر وحيد النسيلة، يُعتبر خبيثًا، بينما إذا كان متعدد النسيلة، يُعتبر تفاعليًا. حتى لو كانت النتائج السريرية متشابهة، فإن هذا الفحص الجزيئي ضروري للتشخيص النهائي.
أبلغ Sugawara وآخرون (2022) عن حالة نادرة جدًا من اللمفوما اللمفاوية الأرومية السليفة للخلايا التائية في الملتحمة. ظهرت لدى رجل يبلغ من العمر 61 عامًا كتلة ملتحمة بلون السلمون الوردي، وأظهرت CD7+ وCD10+ وTdT+ وCD20−. يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لدى البالغين المصابين باللمفوما اللمفاوية الأرومية للخلايا التائية، والتي تشكل حوالي 2% من جميع اللمفوما، 26%، وهو إنذار سيئ. 2)
يؤدي التحليل الشامل للطفرات الجينية باستخدام التسلسل من الجيل التالي إلى تحديد علامات التنبؤ بالتشخيص. 1) يُعتبر تعبير BCL-6 وMUM1/IRF4 وKi-67، وقطر الورم أكبر من 30 مم وKi-67 أكبر من 10% عوامل إنذار سيئة. 1)
يجري دراسة فائدة المراقبة غير الجراحية لفعالية العلاج باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة. 1) قد يكون من الممكن تتبع تغيرات الورم دون الحاجة إلى تكرار الخزعات.
يُقترح وجود علاقة بين الميكروبيوم الملتحمي الذي يشمل Delftia sp. (عصيات سالبة الجرام) والإصابة بلمفوما الملتحمة، ويجري البحث في هذا كمسار جديد للتحفيز المستضدي المزمن. 1)
يجري دراسة تطبيق الأدوية الموجهة جزيئياً مثل مثبطات BTK على لمفوما الملتحمة. 1) يُتوقع أن تكون خياراً علاجياً جديداً للحالات المنتكسة أو المقاومة للعلاج.
McGrath LA, Ryan DA, Warrier SK, Coupland SE, Glasson WJ. Conjunctival Lymphoma. Eye. 2023;37:837-848.
Sugawara R, Usui Y, Takahashi R, Nagao T, Goto H. A case of conjunctival precursor T cell lymphoblastic lymphoma presenting with salmon colored conjunctival mass. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101382.
Baltă AC, Mihai MA, Ionescu AM, Radu M, Chițac I, Murgoi G, et al. Conjunctival lymphoma: case report. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):440-449. PMID: 41189780.
