أورام الخلايا الصباغية الملتحمية هي أورام حميدة وخبيثة تنشأ من الخلايا الصباغية في الملتحمة. وتصنف إلى ثلاث فئات رئيسية.
يبلغ معدل الإصابة العالمي بورم الميلانيني الملتحمي حوالي 0.3-0.8 لكل مليون شخص سنويًا، وهو الأعلى في شمال أوروبا وأمريكا الشمالية. وقد زاد معدل الإصابة خلال الخمسين عامًا الماضية. تقدر الحالات الجديدة سنويًا بحوالي 130 حالة في الولايات المتحدة وحوالي 320 حالة في أوروبا. معدل الإصابة المعدل حسب العمر لدى الآسيويين منخفض (0.15 لكل مليون سنويًا) 2)، وهو الأكثر شيوعًا لدى البيض (91.2%)، بينما يبلغ لدى الأفروكاريبيين 2.4% فقط.
متوسط عمر ظهور المرض هو 55-65 عامًا، وهو نادر جدًا تحت سن 20 عامًا 5). تشكل حالات الأطفال 1% فقط من جميع أورام الميلانيني الملتحمي 9). يمثل الميلانيني المكتسب الأولي 11% من جميع آفات الملتحمة 8)، وهو الأصل الأكثر شيوعًا للورم الميلانيني (حوالي 60-75%).
توزيع أصل الورم الميلانيني:
ورم الميلانيني الملتحمي هو الورم الميلانيني المخاطي الوحيد الذي يُقترح ارتباطه بالتعرض للأشعة فوق البنفسجية، وذلك لأن الملتحمة البصلية تتعرض مباشرة للأشعة فوق البنفسجية 6). يُعتقد أن تصفية الميلانين للأشعة فوق البنفسجية من النوع B بمقدار الضعف تقريبًا هو السبب في انخفاض معدل الإصابة لدى الأشخاص ذوي البشرة الملونة.
معدل الإصابة بورم الميلانيني الملتحمي هو 0.3-0.8 لكل مليون سنويًا، وهو مرض نادر نسبيًا، لكنه في ازدياد خلال الخمسين عامًا الماضية. في المقابل، الوحمات هي أورام الخلايا الميلانينية الملتحمية الأكثر شيوعًا، وهي حميدة في الغالب.
تظهر الوحمات، والملانينية الأولية المكتسبة، والميلانوما بصور سريرية مختلفة.
الوحمات
الموقع: الأكثر شيوعًا في ملتحمة البصلة في شق الجفن بالقرب من حوف القرنية.
الكيسات: عادةً ما تكون مصحوبة بكيسات انغلاق ملتحمي (يمكن تأكيدها بواسطة المصباح الشقي، الموجات فوق الصوتية، التصوير المقطعي البصري للجزء الأمامي). وجود الكيسات علامة مهمة تشير إلى الحميدة.
المسار: موجودة لفترة طويلة (خلقية). قد يتغير لونها وحجمها خلال البلوغ بسبب التغيرات الهرمونية. التغير المفاجئ في مرحلة البلوغ يثير الشك في التحول الخبيث.
الارتشاح القرني: نادر.
الملانينية الأولية المكتسبة
خلفية المريض: منتصف العمر إلى كبار السن، بشكل رئيسي القوقازيون، دائمًا تقريبًا أحادي الجانب.
المظهر: آفة صبغية مسطحة من البني الفاتح إلى البني الداكن. تظهر بألوان متعددة.
التوزيع: يمكن أن يحدث في أي جزء من الملتحمة. قد يكون مستمرًا أو غير مستمر. نظرًا لأنه قد يكون مخفيًا في قبة الملتحمة أو ملتحمة الجفن، فإن قلب الجفن مهم للتقييم.
المسار: قد يُظهر نمطًا من التزايد والتناقص (wax and wane). لا يعني اختفاء التصبغ اختفاء الميلانينية الأولية المكتسبة 8).
ورم ميلانيني في الملتحمة
الموقع المفضل: حوالي 90% تحدث في ملتحمة المقلة، و63% منها موضعية في الربع الصدغي 4, 6).
المظهر: مصطبغ (70%) أو غير مصطبغ (30%) 5). غير المصطبغ يكون كتلة وردية إلى حمراء، وقد يُشخص خطأً على أنه سرطان الخلايا الحرشفية.
العلامات المميزة: عقيدية أو مسطحة. غالبًا ما تكون مصحوبة بأوعية مغذية. التصاق بالصلبة. متوسط المسافة بين الورم وحافة القرنية 2 مم، و61% تصل إلى حافة القرنية 4).
التقييم التصويري: في التصوير المقطعي التوافقي البصري للجزء الأمامي (AS-OCT) يظهر كآفة شديدة الانعكاس، ويمكن تقييم غشاء بومان 4). في المجهر فوق الصوتي الحيوي (UBM) يمكن تأكيد سمك الورم ووجود غزو للصلبة 5).
لا. من بين الآفات المصطبغة في الملتحمة، تعتبر الوحمات الحميدة الأكثر شيوعًا، وخطر التحول الخبيث يبلغ حوالي 1% فقط بشكل عام. موقع الآفة، وجود الأكياس، وقت الظهور، ونمط التغيير مهمة للتمييز بين الحميد والخبيث، وإذا كانت هناك تغييرات مشبوهة، يُوصى بمراجعة أخصائي.
ترتبط العوامل التالية بزيادة خطر الانتشار والوفاة 1, 4, 5, 6, 8).
يرتبط تصنيف AJCC للمراحل بقوة بالتشخيص1).
| المرحلة | معدل الوفيات التراكمي لمدة 5 سنوات |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c (غزو الحجاج) | 100% |
معدل الانتشار البعيد المقدر بعد 5 سنوات لأورام T3 هو 42%، ومعدل الوفيات بعد 5 سنوات هو 23%1).
الانتشار اللمفاوي هو الطريق الرئيسي. تميل آفات الملتحمة الصدغية إلى الانتشار إلى العقد اللمفاوية أمام الأذن، بينما تميل آفات الملتحمة الأنفية إلى الانتشار إلى العقد اللمفاوية تحت الفك السفلي. يحدث الانتشار البعيد (الدموي) في الدماغ والرئتين والكبد والجلد والغدد الكظرية والقلب والصفاق والبنكرياس والأمعاء والكلى والعظام والطحال وغيرها6, 1). يُلاحظ انتشار العقد اللمفاوية في 15-41% من الحالات بعد 2.3 سنة من التشخيص، ويحدث الانتشار الجهازي في 9-25% بعد 3 سنوات. حتى في حالة عدم اكتشاف انتشار عقدي، يحدث انتشار دموي بعيد في 38% من الحالات8).
سمك الورم (خاصة >2 مم)، موقع الآفة (الزاوية الدمعية هي الأسوأ تشخيصًا)، تصنيف AJCC، الشكل العقدي، الغزو اللمفاوي، وغزو الحجاج هي عوامل تشخيص سيئ رئيسية. تؤثر اكتمالية الاستئصال بشكل كبير أيضًا، حيث يتكرر الورم في حوالي 49.3% من حالات الاستئصال غير الكامل.
في حالات الورم الميلانيني المؤكدة، يلزم إجراء تقييم جهازي منهجي.
لتأكيد التشخيص، يلزم إجراء خزعة.
النتائج النسيجية للوحمة:
النتائج النسيجية للتصبغ الميلانيني الأولي المكتسب:
النتائج النسيجية للورم الميلانيني:
الكيمياء النسيجية المناعية ضرورية للتشخيص النهائي والتمييز بين الحميد والخبيث. اعتمدت الطبعة الخامسة من تصنيف منظمة الصحة العالمية الكيمياء النسيجية المناعية للعلامات الصباغية كمعيار تشخيصي مفضل8).
| العلامة | الوحمة | الورم الميلانيني | ملاحظات |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | شائع في الخلايا الصباغية1) |
| SOX10 | + | + | مشترك بين الخلايا الصباغية1, 4) |
| HMB45 | + | + | مشترك بين الخلايا الصباغية1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | مشترك بين الخلايا الصباغية3, 5, 6) |
| Ki-67 | منخفض | 10-15% أو أكثر | مؤشر التكاثر3, 4) |
| p16 | محفوظ | مفقود | مثبط الورم7) |
| PRAME | − | + | العلامة التفريقية الأكثر قوة7) |
| bcl2 | − | إيجابية متوسطة إلى قوية | مثبط الاستماتة3) |
توجد آفات لا يمكن تصنيفها بوضوح إلى حميدة أو خبيثة7).
عادةً ما تكون المتابعة فقط بما في ذلك التوثيق بالصور. يُنظر في الاستئصال في حالة النمو أو تغير اللون. لكن التغيرات خلال سن البلوغ غالبًا ما تكون بسبب التغيرات الهرمونية أو الالتهاب أو تضخم الكيس، بينما التغيرات الحادة في البلوغ هي مؤشر على الورم الخبيث.
الاستئصال الجراحي الكامل هو الخيار الأول. المبادئ التالية مهمة:
التجميد: يُطبق على قاع وحواف الاستئصال بطريقة التجميد المزدوج. يتم رفع الملتحمة لتجنب تلف الصلبة5).
العلاج الكيميائي الموضعي بالميتومايسين C:
إنترفيرون ألفا-2ب: نظرًا لعدم تسببه في تلف الخلايا الجذعية للقرنية، يُعتبر بديلاً للميتوميسين C5).
العلاج الإشعاعي: العلاج الإشعاعي الموضعي (brachytherapy) أو الإشعاع الخارجي5).
لإعادة بناء الملتحمة بعد الاستئصال الواسع، تُستخدم الطرق التالية4, 5):
في الحالات التي يزيد فيها سمك الورم عن 2 مم، يجب النظر في إجراء خزعة العقدة الليمفاوية الحارسة9).
لمنع انتشار الخلايا السرطانية (الانتشار الموضعي أو النقائل عن طريق البذر)، يتم الاستئصال دون لمس الورم مباشرة بالأدوات أثناء الجراحة، وفي بيئة جافة دون استخدام سائل الري (BSS). يتم استئصال الورم بالكامل ككتلة واحدة مع هامش أمان يتراوح بين 3-5 مم لتقليل خطر التكرار بسبب الاستئصال غير الكامل.
سرطان الملتحمة الميلانيني يشبه جينيًا سرطان الجلد الميلانيني وليس سرطان العنبية الميلانيني. الطفرات المحركة المرتبطة بالأشعة فوق البنفسجية هي BRAF وNF1 وRAS بشكل رئيسي. وقد تم التأكد من أن علامات سرطان العنبية الميلانيني (BAP1 وGNAQ وGNA11 وSF3B1) سلبية في سرطان الملتحمة الميلانيني1).
في دراسة أجراها Lally et al. (2022) على 101 حالة، تم تحديد أربع طفرات عالية التكرار1).
طفرة NF1 (39%)
التكرار: الطفرة الأكثر شيوعًا.
الإنذار: ترتبط طفرة NF1 وحدها بمعدل نقائل منخفض في سنتين وخمس سنوات.
السمة: لا يوجد استبعاد متبادل مع طفرة BRAF (يمكن أن تتعايش).
طفرة BRAF (31%)
التكرار: ثاني أكثر الطفرات شيوعًا. طفرة V600E تمثل 80-90%.
التوزيع: أكثر شيوعًا في سرطان الملتحمة البصلي (مناطق التعرض للشمس)6).
الإنذار: لا يوجد ارتباط كبير مع النقائل أو الوفاة. يعتبر هدفًا علاجيًا للعلاج الموجه (مثبطات BRAF).
طفرة NRAS (26%)
التكرار: ثالث أكثر الطفرات شيوعًا.
الإنذار: زيادة خطر الانتشار والوفاة، خاصة أن خطر الوفاة يزيد بحوالي 5 أضعاف.
السمة: متنافية مع طفرة BRAF.
طفرة ATRX (25%)
التكرار: رابع أكثر الطفرات شيوعًا.
الإنذار: مثل طفرة NF1، ترتبط بانخفاض معدل الانتشار في سنتين و5 سنوات.
تؤثر طفرة TERT c.-124C>T على إنزيم التيلوميراز العكسي، وقد ارتبطت بسرطان الملتحمة النقيلي 1, 8, 6). كما تم اكتشافها في حالات التصبغ الميلانيني الأولي غير النمطي المتوسط إلى الشديد، مما يشير إلى طبيعتها كسرطانة ميلانينية موضعية (melanoma in situ) 8). كما أظهرت ارتباطًا بارتفاع الحمل الطفري الورمي 6).
قام Chou et al. (2023) بتحليل الملف الجزيئي لحالة سرطان ملتحمة T3c لرجل يبلغ من العمر 94 عامًا. تم تحديد طفرة NF1 (c.4339C>T، VAF 31.5%؛ c.5606T>A، VAF 32.0%) وطفرة محفز TERT (c.-124C>T، VAF 31.4%)، وكانت BRAF وNRAS وcKIT جميعها سلبية. تمت مناقشة أن مزيج طفرة NF1 وسلبية NRAS قد يكون أحد أسباب المسار الجيد نسبيًا دون انتشار 1).
تم تأكيد وجود تعبير عالٍ لـ PD-L1 ونمط نسخي غني بالجينات المرتبطة بالجهاز المناعي، مما يشكل الأساس المنطقي لاستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية. بيانات مثبطات BRAF ومثبطات MEK ومثبطات PD-L1 واعدة ولكنها محدودة حاليًا.
يتم تجربة مثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب، نيفولوماب) في سرطان الملتحمة النقيلي 5). كما توجد تقارير عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية المساعدة (قبل الجراحة) 4).
في حالة Goemaere وآخرون (2023) لورم ميلانيني أولي مكتسب مع نقائل عظمية، تم استخدام نيفولوماب والعلاج الإشعاعي للعمود الفقري، ثم أضيف باكليتاكسيل + كاربوبلاتين، وانتقل في النهاية إلى الرعاية التلطيفية 8). لا يزال النظام العلاجي القياسي للعلاج الجهازي لسرطان الملتحمة النقيلي غير محدد.
يتم تجربة استخدام مثبطات BRAF في الحالات الإيجابية لطفرة BRAF. كما يتم دراسة إمكانية التأثير التآزري من خلال الاستهداف المتزامن لمسار MAPK ومسار AKT 5).
بفضل استخدام لوحة الكيمياء الهيستولوجية المناعية (PRAME، p16، HMB45، Ki-67، beta-catenin، Cyclin D1)، أصبح من الممكن إعادة تصنيف الآفات التي كانت تُعتبر سابقًا “غير محددة” 7).
أكد Eder وآخرون (2024) في تحليل FISH لـ 34 حالة من DPN أن جميع الحالات إيجابية لـ BRAF V600E وسلبية لـ NRAS Q61R. كما تم اقتراح إمكانية التمييز بين الأورام الحميدة والخبيثة باستخدام تحليل microRNA 7, 8). يتضمن تحليل FISH تقييم RREB1 (6p25)، CCND1 (11q13)، MYB (6q23)، MYC (8q24).
أبلغ Vishnevskia-Dai وآخرون (2023) عن حالة صبي يبلغ من العمر 7 سنوات مصاب بورم ميلانيني جديد غير مصطبغ (8 مم × 2.5 مم) في الملتحمة البصلية الأنفية. تم إجراء الاستئصال بتقنية عدم اللمس وبهامش 4 مم، والتجميد، وزرع الغشاء الأمنيوسي، وتمت متابعة خالية من الانتكاس لمدة 73 شهرًا 9). في حالات الأطفال، يكون التمييز النسيجي عن وحمة سبيتز مهمًا بشكل خاص.
يؤدي زرع الغشاء الأمنيوسي بعد الاستئصال الواسع إلى ظهارة جيدة، ولكن تم الإبلاغ عن قصور خفيف في الخلايا الجذعية للحوف، والتهاب القرنية والملتحمة الندبي، وانتكاسات موضعية نادرة 5).
بناءً على التشابه الجيني مع سرطان الجلد (طفرات BRAF وNF1 وNRAS، وارتفاع تعبير PD-L1)، يتم تجربة مثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب، نيفولوماب، إلخ) ومثبطات BRAF في الحالات النقيلية. ومع ذلك، لم يتم إجراء تجارب سريرية واسعة النطاق، والأدلة محدودة حاليًا، ولم يتم تحديد نظام علاجي قياسي.
