結膜メラノサイト系腫瘍

ひとめでわかるポイント

結膜メラノサイト系腫瘍は、良性の母斑・前がん病変の原発性獲得性メラノーシス・悪性のメラノーマの3カテゴリに大別される。
結膜メラノーマは全眼腫瘍の約2%を占め、発生率は増加傾向にある。
メラノーマの約60〜75%は原発性獲得性メラノーシス（primary acquired melanosis, PAM）に由来する。
治療の基本は「ノータッチ・テクニック」による外科的完全切除と冷凍凝固術の組み合わせである。
腫瘍厚・病変部位・AJCC病期分類が予後を強く左右し、涙丘病変は3年死亡率50%と最も予後不良である。
遺伝学的には皮膚メラノーマと類似し、BRAF・NF1・NRAS・ATRX変異が主要ドライバーとして知られる。
原発性獲得性メラノーシスは「wax and wane」を示すため、色素の消失が治癒を意味せず、定期的な組織学的確認が必要である。

1. 結膜メラノサイト系腫瘍とは

結膜メラノサイト系腫瘍は、結膜のメラノサイトに由来する良性および悪性の新生物の総称である。主に3つのカテゴリに分類される。

母斑（nevus）：先天性の良性腫瘍。最も一般的な結膜メラノサイト系腫瘍であり、悪性転換リスクは全体で約1%。
原発性獲得性メラノーシス：中年以降に発症する後天性の色素病変。異型を伴わないもの（良性）と、異型を伴うもの（前がん病変）に分けられる。近年は結膜メラノサイト上皮内病変（conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL）とも呼ばれ⁴⁾、C-MINスコア5以上はmelanoma in situと見なされる⁸⁾。
結膜メラノーマ（悪性黒色腫）：全眼腫瘍の約2%、全眼メラノーマの5〜7%を占める悪性腫瘍^1)4)5)6)。

疫学

結膜メラノーマの世界的発生率は約0.3〜0.8/100万人/年で、北欧・北米で最も高い。過去50年で発生率は増加傾向にある。米国では年間約130例、欧州では約320例の新規症例が推定される。アジア人の年齢調整発生率は0.15/100万人/年と低く²⁾、白人に最も多く（91.2%）、アフロカリブ系は2.4%にとどまる。

平均発症年齢は55〜65歳で、20歳未満は極めて稀である⁵⁾。小児例は全結膜メラノーマの1%のみを占める⁹⁾。原発性獲得性メラノーシスは全結膜病変の11%を占め⁸⁾、メラノーマの起源としては最も一般的（約60〜75%）である。

メラノーマの起源別内訳：

原発性獲得性メラノーシス由来：約60〜75%（最も一般的）
de novo（新規発生）：約19%
母斑由来：7〜20%

結膜メラノーマは、球結膜が紫外線に直接曝露されるため、粘膜メラノーマの中で唯一、紫外線曝露との関連が示唆される腫瘍である⁶⁾。メラニンがUVB放射線を約2倍フィルタリングすることが、有色人種での発症が少ない理由として考えられている。

Q 結膜メラノサイト系腫瘍はどのくらい一般的な病気か？

結膜メラノーマの発生率は0.3〜0.8/100万人/年と比較的稀な疾患だが、過去50年で増加傾向にある。一方、母斑は最も一般的な結膜メラノサイト系腫瘍であり、良性であることがほとんどである。

2. 主な症状と臨床所見

Koc I, Kiratli H. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020 Oct 30;50(5):293-303. Figure 1. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

前眼部写真で、輪部病変、びまん性色素沈着を伴う病変、円蓋部病変、涙阜・半月ひだに及ぶ病変を並べて示している。結膜メラノサイト系腫瘍は発生部位や色調で見え方が大きく変わることを一度に把握でき、鑑別の入口として有用である。

自覚症状

新しい色素性病変の出現、または既存病変の増大に気づいて受診するケースが多い
斑点やしこりの自覚、刺激感、疼痛⁴⁾
掻痒感、霧視、視力低下（角膜浸潤例）⁴⁾
接触時の出血を伴うこともある⁶⁾
無症状のまま経過し、健診や定期検査で偶然発見される場合もある⁵⁾

臨床所見

母斑・原発性獲得性メラノーシス・メラノーマはそれぞれ異なる臨床像を呈する。

母斑

部位：角膜縁付近の瞼裂間球結膜に最も多い。

嚢胞：通常、結膜封入嚢胞を伴う（細隙灯・超音波・前眼部光干渉断層計で確認可能）。嚢胞の存在は良性を示唆する重要な所見。

経過：長期間存在（先天性）。思春期にホルモン変化により色・大きさが変わりうる。成人期以降の急激な変化は悪性化を疑う契機となる。

角膜浸潤：稀。

原発性獲得性メラノーシス

患者背景：中年〜高齢者、主に白人、ほぼ常に片側性。

外観：淡褐色〜濃褐色の平坦な色素病変。多様な色調を呈する。

分布：結膜のどの部位にも発生。連続または非連続性。円蓋部・眼瞼結膜に隠れることがあるため、眼瞼翻転が評価に重要。

経過：「wax and wane」（増減の波）を示すことがある。色素消失は原発性獲得性メラノーシスの消失を意味しない⁸⁾。

結膜メラノーマ

好発部位：球結膜に約90%が発生し、側頭象限に63%が局在する⁴⁾⁶⁾。

外観：色素性（70%）または無色素性（30%）⁵⁾。無色素性はピンク〜赤色の腫瘤で、扁平上皮癌と誤診されることがある。

特徴的所見：結節状または平坦。栄養血管（feeder vessels）を伴うことが多い。強膜との癒着。腫瘍と角膜縁の平均距離は2mm、61%が角膜縁に到達する⁴⁾。

画像評価：前眼部光干渉断層計（AS-OCT）では過反射性病変として描出され、ボウマン膜の評価が可能⁴⁾。超音波生体顕微鏡（UBM）では腫瘍厚と強膜浸潤の有無を確認できる⁵⁾。

Q 結膜の色素性病変はすべて悪性なのか？

そうではない。結膜の色素性病変の中では良性の母斑が最も一般的であり、悪性転換リスクは全体で約1%にとどまる。病変の部位・嚢胞の有無・発症時期・変化のパターンが良悪性の鑑別に重要であり、疑わしい変化があれば専門医への受診が推奨される。

3. 原因とリスク要因

予後不良因子

以下の因子は転移・死亡リスクの上昇と関連する^1)4)5)6)8)。

腫瘍厚 >2mm：1mm増加ごとのHR 1.20
深部浸潤：HR 2.35
リンパ管浸潤：HR 7.49
潰瘍形成：HR 7.01
T3腫瘍：HR 17.44
結節型メラノーマ：転移リスクRR 6.00〜8.44、死亡リスクRR 25.49〜35.49
病変部位：円蓋部・眼瞼結膜 > 球結膜。涙丘病変は3年死亡率50%と最も予後不良
眼窩浸潤
不完全切除：不完全切除例では約49.3%が再発
低色素性/無色素性メラノーマ
腫瘍関連リンパ管新生⁵⁾

AJCC（米国がん合同委員会）病期分類と死亡率

AJCC病期分類は予後と強く相関する¹⁾。

病期	5年累積死亡率
cT1	2.5%
cT2	28.6%
cT3	31.6%
cT3c（眼窩浸潤）	100%

T3腫瘍の5年推定遠隔転移率は42%、5年死亡率は23%である¹⁾。

転移パターン

転移はリンパ行性が主要経路である。側頭結膜病変は耳前リンパ節に、鼻側結膜病変は顎下リンパ節に転移しやすい。遠隔転移（血行性）は脳・肺・肝臓・皮膚・副腎・心臓・腹膜・膵臓・腸管・腎臓・骨・脾臓などに生じる⁶⁾¹⁾。リンパ節転移は診断後2.3年で15〜41%に認められ、全身転移は3年で9〜25%に生じる。なお、リンパ節転移が検出されない場合でも38%に遠隔血行性臓器転移が発生する⁸⁾。

Q 結膜メラノーマの予後を最も左右する因子は何か？

腫瘍厚（特に2mm超）、病変部位（涙丘が最も予後不良）、AJCC病期分類、結節型の形態、リンパ管浸潤、眼窩浸潤などが主要な予後不良因子である。切除の完全性も大きく影響し、不完全切除例では約49.3%が再発する。

4. 診断と検査方法

臨床検査

細隙灯顕微鏡検査：病変の形態・色調・境界・嚢胞の有無を評価
前眼部光干渉断層計（AS-OCT）：病変の深達度とボウマン膜の評価。過反射性病変として描出⁴⁾
超音波生体顕微鏡（UBM）：腫瘍厚の計測と強膜浸潤の有無を確認⁵⁾
超音波検査：母斑の嚢胞検出
眼瞼翻転：原発性獲得性メラノーシスが円蓋部・眼瞼結膜に隠れることがあるため必須
写真記録：経過観察における変化の客観的評価

全身検索

メラノーマ確定例では系統的な全身評価が必要である。

PET/CT：全身転移の検索¹⁾⁹⁾
脳・眼窩MRI¹⁾⁴⁾
腹部超音波、胸部X線⁶⁾⁴⁾
リンパ節触診（耳前・顎下・頸部）：毎回の外来受診時
頸部リンパ節超音波（重度の原発性獲得性メラノーシス/メラノーマ症例では年1回）⁸⁾

組織学的診断

確定診断には生検が必要である。

母斑の組織学的所見：

境界部または上皮下領域の母斑細胞巣
結膜封入嚢胞が特徴的

原発性獲得性メラノーシスの組織学的所見：

異型なし：上皮基底層の最小限のメラノサイト増殖
異型あり：異型メラノサイトの孤立/融合巣、パジェット様進展、大型異常細胞、明瞭な核小体、高い核細胞質比、核分裂像

メラノーマの組織学的所見：

上皮下層へのメラノーマ細胞浸潤
多形核、大型核、顕著な核小体、核分裂活性、豊富な細胞質⁵⁾
パジェット様増殖、放射状上皮内進展、基底層の帯状炎症⁵⁾

免疫組織化学マーカー

免疫組織化学は確定診断と良悪性の鑑別に不可欠である。WHO第5版でメラノサイトマーカー免疫組織化学が望ましい診断基準として採用されている⁸⁾。

マーカー	母斑	メラノーマ	備考
S100	+	+	メラノサイト系共通¹⁾
SOX10	+	+	メラノサイト系共通¹⁾⁴⁾
HMB45	+	+	メラノサイト系共通¹⁾³⁾⁹⁾
Melan-A/MART-1	+	+	メラノサイト系共通³⁾⁵⁾⁶⁾
Ki-67	低値	10〜15%以上	増殖指数³⁾⁴⁾
p16	保持	消失	腫瘍抑制⁷⁾
PRAME	−	+	最有力な鑑別マーカー⁷⁾
bcl2	−	中〜強陽性	アポトーシス抑制³⁾

不確定メラノサイト増殖の特殊分類

良悪性に明確に分類できない病変が存在する⁷⁾。

深在性浸潤性母斑（deep penetrating nevus, DPN）：WNT/βカテニン経路の活性化、BRAF V600E変異全例陽性、NRAS変異陰性、PRAME陰性、Ki-67低値。女性:男性 = 1.3:1、平均年齢25歳。切除後の再発・転移報告なし。
母斑様メラノーマ（nevoid melanoma）：形態は母斑様だが悪性の挙動を示す。p16消失、PRAME陽性、Ki-67高値。BAP1不活性化と関連。管理はメラノーマに準ずる。

鑑別診断

人種性色素沈着（complexion-associated melanosis）
色素性アクセンフェルト係蹄
結膜扁平上皮癌→ 無色素性メラノーマとの鑑別が特に重要⁵⁾
二次性色素沈着（マスカラなどの外因性色素沈着）
色素性眼内腫瘍の結膜下進展

5. 標準的な治療法

母斑の管理

通常は写真記録を含む経過観察のみ。増大・色の変化がある場合は切除を検討する。ただし思春期の変化はホルモン変化・炎症・嚢胞増大が原因のことが多く、成人後の急激な変化が悪性化の指標となる。

原発性獲得性メラノーシスの管理

生検：疑わしい病変には切開生検/切除生検/マップ生検を慎重に実施
手術：臨床的に疑わしい範囲に応じて切除縁への冷凍凝固術を追加
局所化学療法：組織学的に証明された異型を伴う原発性獲得性メラノーシスにはマイトマイシンCまたはインターフェロンα-2bの局所投与を検討
- マイトマイシンC 0.02%：5回/日 × 1週間のセッションを複数回施行⁸⁾
- 上皮内限定病変のみが対象（浸潤性メラノーマには不適切）
経過管理の注意点：原発性獲得性メラノーシスの「wax and wane」により色素が消失しても病変が消失したとは限らない。マイトマイシンC治療後はマッピング生検で原発性獲得性メラノーシスの根絶を確認すべきである⁸⁾。

結膜メラノーマの手術療法

外科的完全切除が第一選択である。以下の原則が重要である。

切除マージン：3〜5mmの安全域を確保した腫瘍全切除（一部文献では2〜4mm⁵⁾）
ノータッチ・テクニック：器具で腫瘍に直接触れず、腫瘍細胞の播種を防ぐ⁵⁾⁹⁾
ドライ・テクニック：灌流液（BSS）を使用せずに切除する
強膜浸潤例：強膜結膜切除術を施行
角膜浸潤例：アルコール角膜上皮剥離を推奨し、ホッケーナイフで角膜部分を一塊切除する⁴⁾

補助療法

冷凍凝固術： ダブルフリーズソー方式で切除底・縁に施行する。結膜を挙上して行い、強膜損傷を回避する⁵⁾。

マイトマイシンC局所化学療法：

術中：0.02% マイトマイシンC microsponge 180秒間適用⁴⁾
術後：0.02% マイトマイシンC点眼 4回/日 × 7日間、1週間休薬で3サイクル⁴⁾
用量は報告により0.002%〜0.04%と幅がある⁵⁾
一次治療でのマイトマイシンC再発率は33〜100%、補助療法としての再発率は0〜66%⁵⁾

インターフェロンα-2b： 輪部幹細胞障害を生じないため、マイトマイシンCの代替選択肢として位置づけられる⁵⁾。

放射線療法： 小線源治療（brachytherapy）または体外照射⁵⁾。

表面再建

広範切除後の結膜再建には以下が用いられる⁴⁾⁵⁾。

羊膜移植：抗炎症・抗線維化・抗血管新生効果を有する
口腔粘膜移植
対側眼結膜移植

進行例の治療

眼窩内容除去術：広範/再発例に適応。切除後の再建には遊離橈側前腕皮弁、側頭頭頂筋膜弁、前外側大腿皮弁などが使用される²⁾。
眼球摘出術：眼内進展例に適応。

センチネルリンパ節生検

腫瘍厚が2mmを超える症例では、センチネルリンパ節生検の実施を検討すべきである⁹⁾。

Q 結膜メラノーマの手術で「ノータッチ・テクニック」とはどのような手技か？

腫瘍細胞の播種（seedingによる局所再発や転移）を防ぐため、術中に器具で腫瘍に直接触れず、また灌流液（BSS）も使用しないドライな環境で切除する手技である。3〜5mmの安全域を確保して腫瘍全体を一塊で切除することで、不完全切除による再発リスクを低減する。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

皮膚メラノーマとの遺伝学的類似性

結膜メラノーマは、遺伝学的にぶどう膜メラノーマではなく皮膚メラノーマと類似する。紫外線関連のドライバー変異としてBRAF・NF1・RASが主要である。ぶどう膜メラノーマのマーカー（BAP1、GNAQ、GNA11、SF3B1）は結膜メラノーマでは陰性であることが確認されている¹⁾。

主要分子変異

Lally et al.（2022）の101例を対象とした研究では、4つの高頻度変異が同定されている¹⁾。

NF1変異（39%）

頻度：最も多い変異。

予後：NF1変異単独では2年・5年での低転移率と関連する。

特徴：BRAF変異との相互排他性なし（共存しうる）。

BRAF変異（31%）

頻度：2番目に多い変異。V600E変異が80〜90%。

分布：球結膜のメラノーマに多い（日光曝露部位）⁶⁾。

予後：転移・死亡との有意な関連はなし。標的療法（BRAF阻害薬）の治療標的となる。

NRAS変異（26%）

頻度：3番目に多い変異。

予後：転移・死亡リスク増加、特に死亡リスクは約5倍。

特徴：BRAF変異と相互排他的。

ATRX変異（25%）

頻度：4番目に多い変異。

予後：NF1変異と同様、2年・5年での低転移率と関連する。

TERTプロモーター変異

TERT c.-124C>T変異はテロメラーゼ逆転写酵素に影響を与え、転移性結膜メラノーマとの関連が報告されている¹⁾⁸⁾⁶⁾。原発性獲得性メラノーシスの中等度〜重度異型でも検出され、上皮内メラノーマ（melanoma in situ）としての性質を示唆する⁸⁾。また高い腫瘍変異負荷との関連も示されている⁶⁾。

Chou et al.（2023）は94歳男性のT3c結膜メラノーマ症例で分子プロファイルを解析した。NF1変異（c.4339C>T、VAF 31.5%；c.5606T>A、VAF 32.0%）とTERTプロモーター変異（c.-124C>T、VAF 31.4%）を同定し、BRAF・NRAS・cKITはすべて陰性であった。NF1変異とNRAS陰性の組み合わせが、転移なしという比較的良好な経過の一因として考察されている¹⁾。

免疫腫瘍微小環境

高いPD-L1発現と免疫系関連遺伝子が豊富な転写サブタイプの存在が確認されており、これが免疫チェックポイント阻害薬使用の理論的根拠となっている。BRAF阻害薬・MEK阻害薬・PD-L1阻害薬のデータは有望だが、現時点では限定的である。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

免疫チェックポイント阻害薬

PD-1阻害薬（pembrolizumab、nivolumab）が転移性結膜メラノーマに試みられている⁵⁾。ネオアジュバント（術前）免疫チェックポイント阻害薬の報告も存在する⁴⁾。

Goemaere et al.（2023）の原発性獲得性メラノーシス由来の骨転移症例では、nivolumabと脊椎への放射線療法が施行されたが、その後paclitaxel + carboplatinが追加され、最終的に緩和ケアへ移行した⁸⁾。転移性結膜メラノーマに対する全身療法の標準レジメンはいまだ未確立である。

標的療法

BRAF変異陽性例へのBRAF阻害薬の使用が試みられている。MAPK経路とAKT経路の同時標的による相乗効果の可能性も検討中である⁵⁾。

診断技術の進歩

免疫組織化学パネル（PRAME、p16、HMB45、Ki-67、beta-catenin、Cyclin D1）の活用により、従来「不確定」とされた病変が再分類可能となりつつある⁷⁾。

Eder et al.（2024）はDPN 34例のFISH解析でBRAF V600E全例陽性、NRAS Q61R全例陰性を確認した。また、microRNA profilingによる良悪性鑑別の可能性も示唆されている⁷⁾⁸⁾。FISH解析ではRREB1（6p25）、CCND1（11q13）、MYB（6q23）、MYC（8q24）の評価が行われている。

小児例への対応

Vishnevskia-Dai et al.（2023）は7歳男児の鼻側球結膜に発生した無色素性de novoメラノーマ（8mm×2.5mm）を報告した。ノータッチ・テクニックと4mmマージンによる切除、冷凍凝固術、羊膜移植を施行し、73ヶ月の無再発経過が得られた⁹⁾。小児例では組織学的にSpitz母斑との鑑別が特に重要である。

羊膜移植の長期成績

広範切除後の羊膜移植は良好な上皮化をもたらすが、軽度の輪部幹細胞不全、瘢痕性角結膜炎、稀な局所再発が報告されている⁵⁾。

Q 結膜メラノーマに免疫療法は使えるか？

皮膚メラノーマとの遺伝学的類似性（BRAF・NF1・NRAS変異、高PD-L1発現）を根拠に、PD-1阻害薬（pembrolizumab、nivolumabなど）やBRAF阻害薬が転移性症例に試みられている。ただし大規模な臨床試験は行われておらず、現時点でエビデンスは限定的であり、標準レジメンは未確立である。

8. 参考文献

Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MM, et al. Orbital exenteration and reconstruction using a free radial forearm flap in conjunctival melanoma. Cureus. 2023; PMC10460132.
Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, et al. Conjunctival melanoma: a case presentation. Iran J Pathol. 2023; PMC10646746.
Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, et al. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: one-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024; PMC11403272.
Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland. BMC Ophthalmol. 2025; PMC11905526.
Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.