Les tumeurs mélanocytaires conjonctivales sont des néoplasmes bénins et malins dérivés des mélanocytes de la conjonctive. Elles sont principalement classées en trois catégories.
Naevus : tumeur bénigne congénitale. C’est la tumeur mélanocytaire conjonctivale la plus fréquente, avec un risque de transformation maligne d’environ 1 %.
Mélanose acquise primitive : lésion pigmentée acquise survenant après l’âge mûr. Elle se divise en formes sans atypie (bénignes) et avec atypie (lésions précancéreuses). Récemment, elle est également appelée lésion mélanocytaire intraépithéliale conjonctivale (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL)4) ; un score C-MIN ≥ 5 est considéré comme un mélanome in situ8).
Mélanome conjonctival (mélanome malin) : tumeur maligne représentant environ 2 % de toutes les tumeurs oculaires et 5 à 7 % de tous les mélanomes oculaires1, 4, 5, 6).
L’incidence mondiale du mélanome conjonctival est d’environ 0,3 à 0,8 pour 1 million de personnes par an, avec les taux les plus élevés en Europe du Nord et en Amérique du Nord. L’incidence a augmenté au cours des 50 dernières années. On estime à environ 130 nouveaux cas par an aux États-Unis et 320 en Europe. Le taux d’incidence ajusté sur l’âge chez les Asiatiques est faible, à 0,15 pour 1 million de personnes par an2), et il est plus fréquent chez les Blancs (91,2 %), tandis que les Afro-Caribéens ne représentent que 2,4 %.
L’âge moyen d’apparition est de 55 à 65 ans, et il est extrêmement rare avant 20 ans5). Les cas pédiatriques ne représentent que 1 % de tous les mélanomes conjonctivaux9). La mélanose acquise primitive représente 11 % de toutes les lésions conjonctivales8) et est l’origine la plus fréquente du mélanome (environ 60 à 75 %).
Répartition par origine du mélanome :
Dérivé d’une mélanose acquise primitive : environ 60 à 75 % (le plus fréquent)
De novo : environ 19 %
Dérivé d’un naevus : 7 à 20 %
Le mélanome conjonctival est la seule tumeur muqueuse pour laquelle une association avec l’exposition aux UV est suggérée, car la conjonctive bulbaire est directement exposée aux rayons ultraviolets6). La filtration des rayons UVB par la mélanine (environ deux fois plus) est considérée comme la raison pour laquelle l’incidence est plus faible chez les personnes de couleur.
L’incidence du mélanome conjonctival est de 0,3 à 0,8 pour 1 million de personnes par an, ce qui en fait une maladie relativement rare, mais elle a augmenté au cours des 50 dernières années. En revanche, le naevus est la tumeur mélanocytaire conjonctivale la plus fréquente et est presque toujours bénin.
Mélanose acquise primitive diffuse de la conjonctive palpébrale inférieure et pigmentation du limbe cornéen
Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.
Lors de l’éversion de la paupière inférieure, on observe une mélanose acquise primitive diffuse, en particulier au niveau de la conjonctive tarsienne, et une pigmentation du limbe cornéen. Cela correspond à la mélanose acquise primitive décrite dans la section « 2. Principaux symptômes et signes cliniques ».
Le naevus, la mélanose primitive acquise et le mélanome présentent des tableaux cliniques différents.
Naevus
Localisation : le plus souvent sur la conjonctive bulbaire de la fente palpébrale près du limbe.
Kystes : généralement associés à des kystes d’inclusion conjonctivaux (visibles à la lampe à fente, à l’échographie ou à l’OCT du segment antérieur). La présence de kystes est un signe important de bénignité.
Évolution : présence de longue date (congénitale). La couleur et la taille peuvent changer à la puberté sous l’effet des hormones. Un changement rapide à l’âge adulte doit faire suspecter une transformation maligne.
Infiltration cornéenne : rare.
Mélanose primitive acquise
Profil du patient : d’âge moyen à avancé, principalement de race blanche, presque toujours unilatéral.
Aspect : lésion pigmentée plate allant du brun clair au brun foncé. Teintes variées.
Distribution : peut survenir dans n’importe quelle partie de la conjonctive. Continue ou discontinue. Peut être cachée dans le fornix ou la conjonctive palpébrale, donc l’éversion de la paupière est importante pour l’évaluation.
Évolution : peut montrer un phénomène de « wax and wane » (fluctuations). La dépigmentation ne signifie pas la disparition de la mélanose primaire acquise8).
Mélanome conjonctival
Localisation préférentielle : environ 90 % surviennent sur la conjonctive bulbaire, dont 63 % dans le quadrant temporal 4, 6).
Aspect : pigmenté (70 %) ou non pigmenté (30 %) 5). Les lésions non pigmentées sont des masses roses à rouges, parfois confondues avec un carcinome épidermoïde.
Signes caractéristiques : nodulaire ou plat. Souvent accompagné de vaisseaux nourriciers (feeder vessels). Adhérence à la sclère. Distance moyenne entre la tumeur et le limbe cornéen de 2 mm, 61 % atteignent le limbe4).
Évaluation d’imagerie : en tomographie par cohérence optique du segment antérieur (AS-OCT), elle apparaît comme une lésion hyperréflective, permettant d’évaluer la membrane de Bowman 4). L’échographie biomicroscopique (UBM) permet de vérifier l’épaisseur de la tumeur et l’infiltration sclérale 5).
QToutes les lésions pigmentées de la conjonctive sont-elles malignes ?
A
Non. Parmi les lésions pigmentées de la conjonctive, le naevus bénin est le plus courant, avec un risque de transformation maligne d’environ 1 % seulement. La localisation de la lésion, la présence de kystes, le moment d’apparition et le schéma d’évolution sont importants pour distinguer le bénin du malin ; en cas de changement suspect, une consultation chez un spécialiste est recommandée.
Les facteurs suivants sont associés à un risque accru de métastase et de décès 1, 4, 5, 6, 8).
Épaisseur tumorale > 2 mm : HR 1,20 par augmentation de 1 mm
Infiltration profonde : HR 2,35
Invasion lymphatique : HR 7,49
Ulcération : HR 7,01
Tumeur T3 : HR 17,44
Mélanome nodulaire : risque de métastase RR 6,00–8,44, risque de décès RR 25,49–35,49
Site de la lésion : fornix et conjonctive palpébrale > conjonctive bulbaire. Les lésions de la caroncule ont le pire pronostic avec un taux de mortalité à 3 ans de 50 %
Invasion orbitaire
Résection incomplète : environ 49,3 % des résections incomplètes récidivent
Mélanome hypopigmenté/amélanotique
Lymphangiogenèse associée à la tumeur5)
Classification AJCC (American Joint Committee on Cancer) et mortalité
La voie lymphatique est la principale voie de métastase. Les lésions conjonctivales temporales métastasent souvent aux ganglions pré-auriculaires, tandis que les lésions nasales métastasent aux ganglions sous-mandibulaires. Les métastases à distance (hématogènes) surviennent dans le cerveau, les poumons, le foie, la peau, les glandes surrénales, le cœur, le péritoine, le pancréas, l’intestin, les reins, les os, la rate, etc.6, 1) Les métastases ganglionnaires sont observées chez 15 à 41 % des patients dans les 2,3 ans suivant le diagnostic, et les métastases systémiques surviennent chez 9 à 25 % dans les 3 ans. Même en l’absence de métastases ganglionnaires détectées, des métastases viscérales hématogènes à distance surviennent dans 38 % des cas8).
QQuel est le facteur qui influence le plus le pronostic du mélanome conjonctival ?
A
L’épaisseur de la tumeur (en particulier > 2 mm), le site de la lésion (la caroncule étant le plus mauvais pronostic), la classification AJCC, la morphologie nodulaire, l’invasion lymphatique et l’invasion orbitaire sont les principaux facteurs de mauvais pronostic. La complétude de l’excision a également un impact important : environ 49,3 % des cas d’excision incomplète récidivent.
L’immunohistochimie est essentielle pour le diagnostic définitif et la distinction entre bénin et malin. La 5e édition de l’OMS a adopté l’immunohistochimie des marqueurs mélanocytaires comme critère diagnostique de référence8).
Il existe des lésions qui ne peuvent pas être clairement classées comme bénignes ou malignes7).
Naevus pénétrant profond (deep penetrating nevus, DPN) : activation de la voie WNT/β-caténine, mutation BRAF V600E positive dans tous les cas, mutation NRAS négative, PRAME négatif, Ki-67 faible. Femme:homme = 1,3:1, âge moyen 25 ans. Aucun rapport de récidive ou de métastase après excision.
Mélanome naevoïde (nevoid melanoma) : morphologie de naevus mais comportement malin. Perte de p16, PRAME positif, Ki-67 élevé. Associé à l’inactivation de BAP1. Prise en charge similaire au mélanome.
Habituellement, simple surveillance avec documentation photographique. En cas d’augmentation de taille ou de changement de couleur, envisager l’excision. Cependant, les changements à la puberté sont souvent dus à des variations hormonales, à l’inflammation ou à l’augmentation de kystes ; les changements rapides à l’âge adulte sont des indicateurs de malignité.
Biopsie : pour les lésions suspectes, réaliser avec précaution une biopsie incisionnelle, excisionnelle ou cartographique
Chirurgie : ajout d’une cryothérapie sur les marges d’excision en fonction de l’étendue cliniquement suspecte
Chimiothérapie locale : envisager l’administration topique de mitomycine C ou d’interféron alpha-2b pour la mélanose primitive acquise avec atypie prouvée histologiquement
Mitomycine C 0,02 % : sessions de 5 fois/jour pendant 1 semaine, répétées plusieurs fois8)
Seules les lésions limitées à l’épithélium sont concernées (inapproprié pour le mélanome invasif)
Points de vigilance dans le suivi : La disparition de la pigmentation due au « wax and wane » de la mélanose acquise primaire ne signifie pas nécessairement la disparition de la lésion. Après un traitement à la mitomycine C, une biopsie cartographique doit confirmer l’éradication de la mélanose acquise primaire 8).
La résection chirurgicale complète est le traitement de première intention. Les principes suivants sont importants :
Marge de résection : Résection complète de la tumeur avec une marge de sécurité de 3 à 5 mm (certaines publications mentionnent 2 à 4 mm5))
Technique sans contact : Éviter tout contact direct avec la tumeur à l’aide d’instruments pour prévenir la dissémination des cellules tumorales 5, 9)
Technique sèche : Résection sans utilisation de solution d’irrigation (BSS)
Cas d’infiltration sclérale : Réaliser une scléroconjonctivectomie
Cas d’infiltration cornéenne : Recommander une ablation de l’épithélium cornéen à l’alcool et résection en bloc de la partie cornéenne au couteau hockey 4)
Cryothérapie :
Appliquer sur la base et les bords de la résection selon la méthode de double gel-dégel. Soulever la conjonctive pour éviter les lésions sclérales 5).
Chimiothérapie locale à la mitomycine C :
Peropératoire : Application de micro-éponge de mitomycine C à 0,02 % pendant 180 secondes 4)
Postopératoire : Collyre de mitomycine C à 0,02 % 4 fois/jour pendant 7 jours, avec 1 semaine de repos, pour 3 cycles 4)
Les doses varient selon les publications de 0,002 % à 0,04 % 5)
Le taux de récidive avec la mitomycine C en traitement de première intention est de 33 à 100 %, et en traitement adjuvant de 0 à 66 %5)
Interféron alpha-2b :
N’endommageant pas les cellules souches limbiques, il est considéré comme une alternative à la mitomycine C5).
Radiothérapie :
Curiethérapie ou radiothérapie externe5).
Énucléation orbitaire : indiquée dans les cas étendus/récidivants. Pour la reconstruction après résection, on utilise des lambeaux libres comme le lambeau radial de l’avant-bras, le lambeau temporal pariétal, ou le lambeau antérolatéral de la cuisse2).
Énucléation du globe : indiquée en cas d’extension intraoculaire.
Pour les tumeurs d’épaisseur supérieure à 2 mm, une biopsie du ganglion sentinelle doit être envisagée9).
QDans la chirurgie du mélanome conjonctival, qu'est-ce que la « technique sans contact » ?
A
Pour éviter la dissémination des cellules tumorales (récidive locale ou métastase par ensemencement), il s’agit d’une technique d’excision en environnement sec, sans toucher directement la tumeur avec des instruments et sans utiliser de solution de perfusion (BSS). En réséquant la tumeur en un seul bloc avec une marge de sécurité de 3 à 5 mm, on réduit le risque de récidive lié à une résection incomplète.
Le mélanome conjonctival est génétiquement similaire au mélanome cutané plutôt qu’au mélanome uvéal. Les mutations driver liées aux UV sont principalement BRAF, NF1 et RAS. Les marqueurs du mélanome uvéal (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) sont négatifs dans le mélanome conjonctival1).
La mutation TERT c.-124C>T affecte la télomérase transcriptase inverse et a été rapportée comme étant associée au mélanome conjonctival métastatique1, 8, 6). Elle est également détectée dans les mélanoses acquises primaires avec atypie modérée à sévère, suggérant une nature de mélanome in situ8). Une association avec une charge mutationnelle tumorale élevée a également été démontrée6).
Chou et al. (2023) ont analysé le profil moléculaire d’un cas de mélanome conjonctival T3c chez un homme de 94 ans. Ils ont identifié une mutation NF1 (c.4339C>T, VAF 31,5% ; c.5606T>A, VAF 32,0%) et une mutation du promoteur TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), tandis que BRAF, NRAS et cKIT étaient tous négatifs. La combinaison d’une mutation NF1 et d’une négativité NRAS a été discutée comme un facteur contribuant à l’évolution relativement favorable sans métastase1).
Une expression élevée de PD-L1 et la présence d’un sous-type transcriptionnel riche en gènes liés au système immunitaire ont été confirmées, ce qui constitue la base théorique de l’utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Les données sur les inhibiteurs de BRAF, les inhibiteurs de MEK et les inhibiteurs de PD-L1 sont prometteuses mais encore limitées à ce jour.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Les inhibiteurs de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) sont testés dans le mélanome conjonctival métastatique5). Des rapports d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires néoadjuvants (préopératoires) existent également4).
Dans un cas de métastase osseuse provenant d’une mélanose acquise primitive rapporté par Goemaere et al. (2023), le nivolumab et la radiothérapie vertébrale ont été administrés, suivis de paclitaxel + carboplatine, et finalement le patient est passé aux soins palliatifs8). Le schéma thérapeutique systémique standard pour le mélanome conjonctival métastatique n’est pas encore établi.
L’utilisation d’inhibiteurs de BRAF est tentée chez les patients présentant une mutation BRAF positive. La possibilité d’un effet synergique par ciblage simultané des voies MAPK et AKT est également à l’étude5).
L’utilisation de panels d’immunohistochimie (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, bêta-caténine, Cycline D1) permet de reclassifier des lésions auparavant considérées comme « indéterminées »7).
Eder et al. (2024) ont confirmé par analyse FISH de 34 cas de DPN que tous étaient positifs pour BRAF V600E et tous négatifs pour NRAS Q61R. De plus, la possibilité de distinguer les lésions bénignes des malignes par profilage des microARN a été suggérée7, 8). L’analyse FISH évalue RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) et MYC (8q24).
Vishnevskia-Dai et al. (2023) ont rapporté un cas de mélanome de novo amélanotique (8 mm × 2,5 mm) survenant sur la conjonctive bulbaire nasale d’un garçon de 7 ans. Une résection par technique sans contact avec une marge de 4 mm, une cryocoagulation et une greffe de membrane amniotique ont été réalisées, avec une rémission sans récidive pendant 73 mois9). Chez les enfants, la distinction histologique avec le naevus de Spitz est particulièrement importante.
Résultats à long terme de la greffe de membrane amniotique
La greffe de membrane amniotique après résection large permet une bonne épithélialisation, mais une insuffisance limbique légère, une kératoconjonctivite cicatricielle et de rares récidives locales ont été rapportées5).
QL'immunothérapie peut-elle être utilisée pour le mélanome conjonctival ?
A
Sur la base des similitudes génétiques avec le mélanome cutané (mutations BRAF, NF1, NRAS, forte expression de PD-L1), les inhibiteurs de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, etc.) et les inhibiteurs de BRAF sont testés dans les cas métastatiques. Cependant, aucun essai clinique à grande échelle n’a été mené, les preuves sont actuellement limitées et le schéma thérapeutique standard n’est pas établi.
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