결막 멜라닌세포 종양

한눈에 보는 포인트

결막 멜라닌세포 종양은 양성 모반, 전암 병변인 원발성 후천성 흑색증, 악성 흑색종의 세 가지 범주로 크게 나뉩니다.
결막 흑색종은 전체 안종양의 약 2%를 차지하며, 발생률은 증가 추세에 있습니다.
흑색종의 약 60~75%는 원발성 후천성 흑색증(PAM)에서 유래합니다.
치료의 기본은 ‘노터치 테크닉’을 이용한 외과적 완전 절제와 냉동 응고술의 병합입니다.
종양 두께, 병변 부위, AJCC 병기 분류가 예후에 큰 영향을 미치며, 눈물언덕 병변은 3년 사망률 50%로 가장 예후가 나쁩니다.
유전학적으로 피부 흑색종과 유사하며, BRAF, NF1, NRAS, ATRX 돌연변이가 주요 드라이버로 알려져 있습니다.
원발성 후천성 흑색증은 ‘왔다 갔다(wax and wane)‘하는 양상을 보이므로 색소의 소실이 치유를 의미하지 않으며, 정기적인 조직학적 확인이 필요합니다.

1. 결막 멜라닌세포 종양이란?

결막 멜라닌세포 종양은 결막의 멜라닌세포에서 유래하는 양성 및 악성 신생물의 총칭입니다. 주로 세 가지 범주로 분류됩니다.

모반(nevus): 선천성 양성 종양입니다. 가장 흔한 결막 멜라닌세포 종양이며, 악성 전환 위험은 전체적으로 약 1%입니다.
원발성 후천성 흑색증: 중년 이후에 발생하는 후천성 색소 병변입니다. 이형성을 동반하지 않은 것(양성)과 이형성을 동반한 것(전암 병변)으로 나뉩니다. 최근에는 결막 멜라닌세포 상피내 병변(C-MIL)이라고도 불리며⁴⁾, C-MIN 점수 5 이상은 상피내 흑색종으로 간주됩니다⁸⁾.
결막 흑색종(악성 흑색종): 전체 안종양의 약 2%, 전체 안흑색종의 5~7%를 차지하는 악성 종양^{1, 4, 5, 6)}.

역학

결막 흑색종의 전 세계 발생률은 약 0.3~0.8/100만 명/년이며, 북유럽과 북미에서 가장 높습니다. 지난 50년 동안 발생률이 증가하는 추세입니다. 미국에서는 연간 약 130건, 유럽에서는 약 320건의 새로운 증례가 추정됩니다. 아시아인의 연령 표준화 발생률은 0.15/100만 명/년으로 낮으며²⁾, 백인에서 가장 흔하고(91.2%), 아프리카계 카리브인은 2.4%에 불과합니다.

평균 발병 연령은 5565세이며, 20세 미만은 극히 드뭅니다⁵⁾. 소아 증례는 전체 결막 흑색종의 1%만을 차지합니다⁹⁾. 원발성 후천성 흑색증은 전체 결막 병변의 11%를 차지하며⁸⁾, 흑색종의 기원으로 가장 흔합니다(약 6075%).

흑색종의 기원별 분류:

원발성 후천성 흑색증 유래: 약 60~75%(가장 흔함)
새로 발생(de novo): 약 19%
모반 유래: 7~20%

결막 흑색종은 구결막이 자외선에 직접 노출되기 때문에 점막 흑색종 중 유일하게 자외선 노출과의 연관성이 시사되는 종양입니다⁶⁾. 멜라닌이 UVB 방사선을 약 2배 여과하는 것이 유색 인종에서 발병이 적은 이유로 생각됩니다.

Q 결막 멜라닌세포 종양은 얼마나 흔한 질병인가요?

결막 흑색종의 발생률은 0.3~0.8/100만 명/년으로 비교적 드문 질환이지만, 지난 50년 동안 증가 추세에 있습니다. 반면, 모반은 가장 흔한 결막 멜라닌세포 종양이며, 거의 항상 양성입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

아래눈꺼풀을 뒤집으면 특히 판결막에 미만성 PAM이 관찰되며, 각막 윤부의 색소 침착도 확인할 수 있습니다. 이는 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 원발성 후천성 흑색증에 해당합니다.

자각 증상

새로운 색소성 병변의 출현이나 기존 병변의 증가를 알아차리고 내원하는 경우가 많습니다.
반점이나 덩어리의 자각, 자극감, 통증⁴⁾
소양감, 시야 흐림, 시력 저하 (각막 침윤 예)⁴⁾
접촉 시 출혈을 동반하기도 함⁶⁾
무증상으로 경과하여 건강검진이나 정기 검사에서 우연히 발견되는 경우도 있음⁵⁾

임상 소견

모반, 원발성 후천성 흑색증, 흑색종은 각각 다른 임상 양상을 보입니다.

모반

위치: 안검열 각막 윤부 근처의 구결막에 가장 흔합니다.

낭종: 일반적으로 결막 봉입 낭종을 동반합니다 (세극등, 초음파, 전안부 빛간섭단층촬영으로 확인 가능). 낭종의 존재는 양성을 시사하는 중요한 소견입니다.

경과: 장기간 존재 (선천성). 사춘기에 호르몬 변화로 색상과 크기가 변할 수 있습니다. 성인 이후 급격한 변화는 악성화를 의심하게 합니다.

각막 침윤: 드물다.

원발성 후천성 흑색증

환자 배경: 중년~노년, 주로 백인, 거의 항상 편측성.

외관: 연한 갈색에서 진한 갈색의 편평한 색소 병변. 다양한 색조를 나타냅니다.

분포: 결막의 모든 부위에서 발생 가능. 연속적 또는 비연속적. 원개부나 안검결막에 숨겨질 수 있으므로 안검반전이 평가에 중요합니다.

경과: ‘wax and wane’(증감의 파동)을 보일 수 있습니다. 색소 소실은 원발성 후천성 흑색증의 소실을 의미하지 않습니다⁸⁾.

결막 흑색종

호발 부위: 구결막에 약 90%가 발생하며, 측두 사분면에 63%가 국한됩니다^{4, 6)}.

외관: 색소성(70%) 또는 무색소성(30%)⁵⁾. 무색소성은 분홍색에서 적색의 종괴로, 편평세포암으로 오진될 수 있습니다.

특징적 소견: 결절형 또는 편평형. 영양혈관(feeder vessels)을 동반하는 경우가 많습니다. 공막과의 유착. 종양과 각막윤부의 평균 거리는 2mm, 61%가 각막윤부에 도달합니다⁴⁾.

영상 평가: 전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT)에서는 과반사성 병변으로 나타나며, 보우만막 평가가 가능합니다⁴⁾. 초음파생체현미경(UBM)에서는 종양 두께와 공막 침윤 유무를 확인할 수 있습니다⁵⁾.

Q 결막의 색소성 병변은 모두 악성인가요?

그렇지 않습니다. 결막의 색소성 병변 중에서는 양성 모반이 가장 흔하며, 악성 전환 위험은 전체적으로 약 1%에 불과합니다. 병변의 위치, 낭종 유무, 발병 시기, 변화 양상이 양성과 악성의 감별에 중요하며, 의심스러운 변화가 있으면 전문의 진료가 권장됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

예후 불량 인자

다음 인자는 전이 및 사망 위험 증가와 관련됩니다^{1, 4, 5, 6, 8)}.

종양 두께 >2mm: 1mm 증가당 HR 1.20
심부 침윤: HR 2.35
림프관 침윤: HR 7.49
궤양 형성: HR 7.01
T3 종양: HR 17.44
결절형 흑색종: 전이 위험 RR 6.00~~8.44, 사망 위험 RR 25.49~~35.49
병변 부위: 원개부/안검결막 > 구결막. 누구 병변은 3년 사망률 50%로 가장 예후가 나쁨
안와 침윤
불완전 절제: 불완전 절제된 경우 약 49.3%가 재발
저색소성/무색소성 흑색종
종양 관련 림프관 신생⁵⁾

AJCC(미국암합동위원회) 병기 분류와 사망률

AJCC 병기 분류는 예후와 강하게 상관관계가 있습니다¹⁾.

병기	5년 누적 사망률
cT1	2.5%
cT2	28.6%
cT3	31.6%
cT3c (안와 침윤)	100%

T3 종양의 5년 추정 원격 전이율은 42%, 5년 사망률은 23%입니다¹⁾.

전이 패턴

전이는 림프성 경로가 주요 경로입니다. 측두 결막 병변은 이개 전 림프절로, 비측 결막 병변은 악하 림프절로 전이되기 쉽습니다. 원격 전이(혈행성)는 뇌, 폐, 간, 피부, 부신, 심장, 복막, 췌장, 장관, 신장, 뼈, 비장 등에서 발생합니다^{6, 1)}. 림프절 전이는 진단 후 평균 2.3년에 15~~41%에서 발견되며, 전신 전이는 3년에 9~~25%에서 발생합니다. 림프절 전이가 검출되지 않은 경우에도 38%에서 원격 혈행성 장기 전이가 발생합니다⁸⁾.

Q 결막 흑색종의 예후를 가장 좌우하는 인자는 무엇입니까?

종양 두께(특히 2mm 초과), 병변 부위(눈물언덕이 가장 예후 불량), AJCC 병기, 결절형 형태, 림프관 침윤, 안와 침윤 등이 주요 예후 불량 인자입니다. 절제의 완전성도 크게 영향을 미치며, 불완전 절제된 경우 약 49.3%가 재발합니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 검사

세극등 현미경 검사: 병변의 형태, 색조, 경계, 낭종 유무 평가
전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT): 병변의 깊이와 보우만막 평가. 과반사 병변으로 나타남⁴⁾
초음파 생체현미경(UBM): 종양 두께 측정 및 공막 침윤 유무 확인⁵⁾
초음파 검사: 모반의 낭종 검출
안검 반전(眼瞼翻轉)：원발성 후천성 흑색증이 원개부나 안검결막에 숨겨져 있을 수 있으므로 필수
사진 기록：경과 관찰 중 변화의 객관적 평가

전신 검사

흑색종 확진 시 체계적인 전신 평가가 필요합니다.

PET/CT：전신 전이 검색^{1, 9)}
뇌 및 안와 MRI^{1, 4)}
복부 초음파, 흉부 X선^{6, 4)}
림프절 촉진(귀 앞, 턱밑, 목)：매 외래 방문 시
경부 림프절 초음파(중증 원발성 후천성 흑색증/흑색종 환자는 매년 1회)⁸⁾

조직학적 진단

확진을 위해서는 생검이 필요합니다.

모반의 조직학적 소견:

경계부 또는 상피하 영역의 모반 세포 집단
결막 봉입 낭종이 특징적

원발성 후천성 흑색증의 조직학적 소견:

이형성 없음: 상피 기저층의 최소한의 멜라닌세포 증식
이형성 있음: 이형성 멜라닌세포의 고립/융합 집단, 파제트양 진행, 큰 비정상 세포, 뚜렷한 핵소체, 높은 핵세포질비, 유사분열상

흑색종의 조직학적 소견:

상피하층으로의 흑색종 세포 침윤
다형핵, 큰 핵, 현저한 핵소체, 유사분열 활성, 풍부한 세포질⁵⁾
파제트양 증식, 방사상 상피내 진행, 기저층의 대상 염증⁵⁾

면역조직화학 표지자

면역조직화학은 확진과 양성·악성 감별에 필수적입니다. WHO 제5판은 멜라닌세포 표지자 면역조직화학을 선호되는 진단 기준으로 채택했습니다⁸⁾.

표지자	모반	흑색종	비고
S100	+	+	멜라닌세포 계열 공통¹⁾
SOX10	+	+	멜라닌세포 계열 공통 표지자^{1, 4)}
HMB45	+	+	멜라닌세포 계열 공통 표지자^{1, 3, 9)}
Melan-A/MART-1	+	+	멜라닌세포 계열 공통 표지자^{3, 5, 6)}
Ki-67	낮음	10~15% 이상	증식 지수^{3, 4)}
p16	유지	소실	종양 억제자⁷⁾
PRAME	−	+	가장 유용한 감별 마커⁷⁾
bcl2	−	중등도~강양성	세포사멸 억제³⁾

불확정 멜라닌세포 증식의 특수 분류

양성 또는 악성으로 명확히 분류할 수 없는 병변이 존재합니다⁷⁾.

심부 침투 모반 (DPN): WNT/β-카테닌 경로 활성화, BRAF V600E 돌연변이 전례 양성, NRAS 돌연변이 음성, PRAME 음성, Ki-67 낮음. 여성:남성 = 1.3:1, 평균 연령 25세. 절제 후 재발 또는 전이 보고 없음.
모반양 흑색종(nevoid melanoma) : 형태는 모반과 유사하지만 악성 행동을 보입니다. p16 소실, PRAME 양성, Ki-67 높음. BAP1 불활성화와 관련됨. 관리는 흑색종에 준합니다.

감별 진단

피부색 관련 색소 침착(complexion-associated melanosis)
색소성 Axenfeld 고리
결막 편평세포암 → 무색소성 흑색종과의 감별이 특히 중요합니다⁵⁾
이차성 색소 침착(마스카라 등의 외인성 색소 침착)
색소성 안내 종양의 결막하 확장

5. 표준 치료법

모반의 관리

보통 사진 기록을 포함한 경과 관찰만 시행합니다. 크기 증가나 색 변화가 있으면 절제를 고려합니다. 그러나 사춘기 변화는 호르몬 변화, 염증, 낭종 증가로 인한 경우가 많으며, 성인 이후 급격한 변화가 악성화의 지표입니다.

원발성 후천성 흑색증의 관리

생검 : 의심스러운 병변에 대해 절개 생검/절제 생검/지도 생검을 신중히 시행
수술 : 임상적으로 의심되는 범위에 따라 절제연에 냉동 응고술 추가
국소 화학 요법 : 조직학적으로 이형성을 동반한 원발성 후천성 흑색증에 대해 마이토마이신 C 또는 인터페론 알파-2b 국소 투여 고려
- 마이토마이신 C 0.02% : 하루 5회 × 1주일 세션을 여러 번 시행⁸⁾
- 상피내 병변만 대상 (침윤성 흑색종에는 부적합)
경과 관리 주의사항: 원발성 후천성 흑색증의 “wax and wane”으로 인해 색소가 소실되어도 병변이 소실된 것은 아닙니다. 마이토마이신 C 치료 후에는 매핑 생검으로 원발성 후천성 흑색증의 근절을 확인해야 합니다⁸⁾.

결막 흑색종의 수술 치료

외과적 완전 절제가 일차 선택입니다. 다음 원칙이 중요합니다.

절제 마진: 3~~5mm 안전 여백을 확보한 종양 완전 절제 (일부 문헌에서는 2~~4mm⁵⁾)
노터치 기법: 기구로 종양에 직접 접촉하지 않아 종양 세포 파종을 방지^{5, 9)}
드라이 기법: 관류액(BSS)을 사용하지 않고 절제
공막 침윤 예: 공막결막절제술 시행
각막 침윤 예: 알코올 각막 상피 박리를 권장하며, 호키 나이프로 각막 부분을 일괄 절제⁴⁾

보조 요법

냉동 응고술: 이중 동결-해동 방식으로 절제 바닥과 가장자리에 시행합니다. 결막을 들어 올려 시행하여 공막 손상을 피합니다⁵⁾.

마이토마이신 C 국소 화학 요법:

수술 중: 0.02% 마이토마이신 C 마이크로스펀지 180초 적용⁴⁾
수술 후: 0.02% 마이토마이신 C 점안액 하루 4회 × 7일, 1주 휴약, 3주기⁴⁾
용량은 보고에 따라 0.002% ~ 0.04%로 다양함⁵⁾
1차 치료에서 마이토마이신 C의 재발률은 33~~100%이며, 보조 요법으로서의 재발률은 0~~66%입니다⁵⁾

인터페론 알파-2b: 윤부줄기세포 결핍을 유발하지 않으므로 마이토마이신 C의 대안으로 간주됩니다⁵⁾.

방사선 요법: 근접치료(brachytherapy) 또는 외부 조사⁵⁾.

표면 재건

광범위 절제 후 결막 재건에는 다음이 사용됩니다^{4, 5)}:

양막 이식: 항염증, 항섬유화, 항혈관신생 효과가 있습니다
구강 점막 이식
반대안 결막 이식

진행된 경우의 치료

안와 내용물 제거술: 광범위/재발 사례에 적응됩니다. 절제 후 재건에는 유리 요측 전완 피판, 측두두정 근막 피판, 전외측 대퇴 피판 등이 사용됩니다²⁾.
안구 적출술: 안내 침범 사례에 적응됩니다.

감시 림프절 생검

종양 두께가 2mm를 초과하는 경우 감시 림프절 생검을 고려해야 합니다⁹⁾.

Q 결막 흑색종 수술에서 '노터치 테크닉'이란 어떤 술기인가?

종양 세포의 파종(seeding으로 인한 국소 재발이나 전이)을 방지하기 위해, 수술 중 기구로 종양에 직접 닿지 않고, 또한 관류액(BSS)을 사용하지 않는 건조한 환경에서 절제하는 술기이다. 3~5mm의 안전 여백을 확보하여 종양 전체를 일괄 절제함으로써 불완전 절제로 인한 재발 위험을 낮춘다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

피부 흑색종과의 유전학적 유사성

결막 흑색종은 유전학적으로 포도막 흑색종이 아니라 피부 흑색종과 유사하다. 자외선 관련 드라이버 변이로 BRAF·NF1·RAS가 주요하다. 포도막 흑색종의 마커(BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1)는 결막 흑색종에서 음성임이 확인되었다¹⁾.

주요 분자 변이

Lally et al.(2022)의 101예를 대상으로 한 연구에서는 4가지 고빈도 변이가 확인되었다¹⁾.

NF1 변이(39%)

빈도: 가장 흔한 변이.

예후: NF1 변이 단독은 2년·5년에서 낮은 전이율과 관련된다.

특징: BRAF 변이와 상호 배타성 없음(공존 가능).

BRAF 변이(31%)

빈도: 두 번째로 흔한 변이. V600E 변이가 80~90%.

분포: 구결막의 흑색종에 많음(일광 노출 부위)⁶⁾.

예후: 전이·사망과의 유의한 관련 없음. 표적 치료(BRAF 억제제)의 치료 표적이 된다.

NRAS 돌연변이 (26%)

빈도: 세 번째로 흔한 돌연변이.

예후: 전이 및 사망 위험 증가, 특히 사망 위험 약 5배 증가.

특징: BRAF 돌연변이와 상호 배타적.

ATRX 돌연변이 (25%)

빈도: 네 번째로 흔한 돌연변이.

예후: NF1 돌연변이와 유사하게 2년 및 5년 낮은 전이율과 관련.

TERT 프로모터 돌연변이

TERT c.-124C>T 돌연변이는 텔로머라제 역전사효소에 영향을 미치며 전이성 결막 흑색종과의 연관성이 보고되었습니다^{1, 8, 6)}. 원발성 후천성 흑색증의 중등도~중증 이형성에서도 검출되며, 상피내 흑색종(melanoma in situ)의 특성을 시사합니다⁸⁾. 또한 높은 종양 돌연변이 부담과의 연관성도 나타났습니다⁶⁾.

Chou et al. (2023)은 94세 남성의 T3c 결막 흑색종 증례에서 분자 프로파일을 분석했습니다. NF1 돌연변이(c.4339C>T, VAF 31.5%; c.5606T>A, VAF 32.0%)와 TERT 프로모터 돌연변이(c.-124C>T, VAF 31.4%)를 확인했으며, BRAF, NRAS, cKIT은 모두 음성이었습니다. NF1 돌연변이와 NRAS 음성의 조합이 전이 없이 비교적 양호한 경과에 기여하는 요인으로 고려됩니다¹⁾.

면역 종양 미세환경

높은 PD-L1 발현과 면역 관련 유전자가 풍부한 전사 하위유형의 존재가 확인되었으며, 이는 면역관문억제제 사용의 이론적 근거가 됩니다. BRAF 억제제, MEK 억제제, PD-L1 억제제에 대한 데이터는 유망하지만 현재 제한적입니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

면역관문억제제

PD-1 억제제(pembrolizumab, nivolumab)가 전이성 결막 흑색종에 시도되고 있습니다⁵⁾. 신보강(수술 전) 면역관문억제제에 대한 보고도 존재합니다⁴⁾.

Goemaere 등(2023)의 원발성 후천성 흑색증 유래 골전이 증례에서는 nivolumab과 척추 방사선 요법이 시행되었고, 이후 paclitaxel + carboplatin이 추가되었으며, 최종적으로 완화 치료로 전환되었습니다⁸⁾. 전이성 결막 흑색종에 대한 전신 요법의 표준 요법은 아직 확립되지 않았습니다.

표적 치료

BRAF 돌연변이 양성 증례에 BRAF 억제제 사용이 시도되고 있습니다. MAPK 경로와 AKT 경로의 동시 표적을 통한 상승 효과 가능성도 검토 중입니다⁵⁾.

진단 기술의 발전

면역조직화학 패널(PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenin, Cyclin D1)의 활용으로 기존에 “불확정”으로 분류되었던 병변이 재분류 가능해지고 있습니다⁷⁾.

Eder 등(2024)은 DPN 34예의 FISH 분석에서 BRAF V600E 전례 양성, NRAS Q61R 전례 음성을 확인했습니다. 또한 microRNA 프로파일링을 통한 양성·악성 감별 가능성도 제시되었습니다^{7, 8)}. FISH 분석에서는 RREB1(6p25), CCND1(11q13), MYB(6q23), MYC(8q24)를 평가합니다.

소아 증례의 대응

Vishnevskia-Dai 등(2023)은 7세 남아의 비측 구결막에 발생한 무색소성 de novo 흑색종(8mm×2.5mm)을 보고했습니다. 노터치 기법과 4mm 마진 절제, 냉동응고술, 양막 이식을 시행하여 73개월 무재발 경과를 얻었습니다⁹⁾. 소아 증례에서는 조직학적으로 Spitz 모반과의 감별이 특히 중요합니다.

양막 이식의 장기 성적

광범위 절제 후 양막 이식은 양호한 상피화를 가져오지만, 경도의 윤부 줄기세포 부전, 반흔성 각결막염, 드문 국소 재발이 보고되었습니다⁵⁾.

Q 결막 흑색종에 면역 요법을 사용할 수 있나요?

피부 흑색종과의 유전학적 유사성(BRAF, NF1, NRAS 돌연변이, 높은 PD-L1 발현)을 근거로 PD-1 억제제(pembrolizumab, nivolumab 등)와 BRAF 억제제가 전이성 증례에 시도되고 있습니다. 그러나 대규모 임상 시험은 수행되지 않았으며, 현재 증거는 제한적이고 표준 요법은 확립되지 않았습니다.

8. 참고문헌

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