痣
結膜黑色素細胞腫瘤
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是結膜黑色素細胞腫瘤？
Section titled “1. 什麼是結膜黑色素細胞腫瘤？”結膜黑色素細胞腫瘤是來源於結膜黑色素細胞的良性和惡性腫瘤的總稱。主要分為三類。
- 痣：先天性良性腫瘤。是最常見的結膜黑色素細胞腫瘤，總體惡變風險約為1%。
- 原發性獲得性黑變病：中年以後發病的後天性色素病變。分為無異型性（良性）和有異型性（癌前病變）。近年來也被稱為結膜黑色素細胞上皮內病變（C-MIL）4)，C-MIN評分5分或以上被視為原位黑色素瘤8)。
- 結膜黑色素瘤（惡性黑色素瘤）：佔所有眼腫瘤約2%、所有眼黑色素瘤5~7%的惡性腫瘤1, 4, 5, 6)。
結膜黑色素瘤的全球發生率約為0.3~0.8/百萬人/年，以北歐和北美最高。過去50年發生率呈增加趨勢。美國每年約130例，歐洲約320例新發病例。亞洲人年齡調整發生率為0.15/百萬人/年，較低2)，白人最多（91.2%），非裔加勒比人僅佔2.4%。
平均發病年齡為5565歲，20歲以下極為罕見5)。兒童病例僅佔所有結膜黑色素瘤的1%9)。原發性獲得性黑變病佔所有結膜病變的11%8)，是黑色素瘤最常見的起源（約6075%）。
黑色素瘤起源分類：
- 原發性獲得性黑變病來源：約60~75%（最常見）
- 新發（de novo）：約19%
- 痣來源：7~20%
結膜黑色素瘤是唯一與紫外線暴露相關的黏膜黑色素瘤，因為球結膜直接暴露於紫外線6)。黑色素過濾UVB輻射約兩倍，這被認為是深色人種發生率較低的原因。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.
翻轉下眼瞼時，尤其在瞼板結膜可見瀰漫性PAM，同時可見角膜緣色素沉著。這對應於本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的原發性獲得性黑變病。
- 許多患者因發現新的色素性病變或原有病變增大而就診。
- 自覺斑點或腫塊、刺激感、疼痛4)
- 搔癢感、視力模糊、視力下降（角膜浸潤病例）4)
- 有時接觸時出血6)
- 也可能無症狀，在健康檢查或定期檢查中偶然發現5)
痣、原發性獲得性黑變病和黑色素瘤各自呈現不同的臨床特徵。
原發性獲得性黑變病
患者背景：中老年人，主要為白種人，幾乎總是單側。
外觀：平坦的色素性病變，顏色從淺褐色到深褐色不等，可呈現多種色調。
分佈：可發生於結膜的任何部位。連續或非連續。可能隱藏在穹窿部或眼瞼結膜，因此眼瞼翻轉對評估很重要。
病程：可呈現「wax and wane」（起伏波動）。色素消失並不表示原發性獲得性黑變病消退8)。
結膜黑色素瘤
Q
結膜的色素性病變都是惡性的嗎？
A
不是。在結膜色素性病變中，良性痣最為常見，總體惡變風險僅約1%。病變部位、有無囊腫、發病時間和變化模式對鑑別良惡性很重要，如有可疑變化，建議諮詢專科醫生。
3. 病因和風險因素
Section titled “3. 病因和風險因素”預後不良因素
Section titled “預後不良因素”以下因素與轉移和死亡風險增加相關1, 4, 5, 6, 8)。
- 腫瘤厚度>2毫米：每增加1毫米，HR為1.20
- 深部浸潤：HR 2.35
- 淋巴管浸潤：HR 7.49
- 潰瘍形成：HR 7.01
- T3腫瘤：HR 17.44
- 結節型黑色素瘤：轉移風險RR 6.00～8.44，死亡風險RR 25.49～35.49
- 病變部位：穹窿部/眼瞼結膜 > 球結膜。淚阜病變預後最差，3年死亡率為50%
- 眼眶浸潤
- 不完全切除：不完全切除病例中約49.3%復發
- 低色素性/無色素性黑色素瘤
- 腫瘤相關淋巴管新生5)
AJCC（美國癌症聯合委員會）分期與死亡率
Section titled “AJCC（美國癌症聯合委員會）分期與死亡率”AJCC分期與預後密切相關1)。
| 分期 | 5年累積死亡率 |
|---|---|
| cT1 | 2.5% |
| cT2 | 28.6% |
| cT3 | 31.6% |
| cT3c（眼窩浸潤） | 100% |
T3腫瘤的5年估計遠端轉移率為42%，5年死亡率為23%1)。
轉移的主要途徑是淋巴道。顳側結膜病變易轉移至耳前淋巴結，鼻側結膜病變易轉移至頷下淋巴結。遠端轉移（血行性）可發生於腦、肺、肝、皮膚、腎上腺、心臟、腹膜、胰臟、腸道、腎臟、骨骼、脾臟等6, 1)。淋巴結轉移在診斷後平均2.3年出現，發生率為15-41%；全身轉移在3年內發生，發生率為9-25%。即使未檢測到淋巴結轉移，仍有38%發生遠端血行性器官轉移8)。
Q
影響結膜黑色素瘤預後最重要的因素是什麼？
A
主要的不良預後因素包括腫瘤厚度（尤其是>2mm）、病變部位（淚阜預後最差）、AJCC分期、結節型形態、淋巴管浸潤和眼窩浸潤。切除的完整性也影響很大，不完全切除的病例中約49.3%會復發。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”- 裂隙燈顯微鏡檢查：評估病變的形態、顏色、邊界和有無囊腫
- 眼前段光學相干斷層掃描（AS-OCT）：評估病變深度和Bowman膜。表現為高反射性病變4)
- 超音波生物顯微鏡（UBM）：測量腫瘤厚度並檢查有無鞏膜浸潤5)
- 超音波檢查：檢測痣中的囊腫
- 眼瞼翻轉：必須進行，因為原發性獲得性黑變病可能隱藏在穹窿部或眼瞼結膜
- 照片記錄：追蹤觀察中變化的客觀評估
對於確診的黑色素瘤，需要進行系統性的全身評估。
- PET/CT：尋找全身轉移1, 9)
- 腦部和眼眶MRI1, 4)
- 腹部超音波、胸部X光6, 4)
- 淋巴結觸診（耳前、下頷、頸部）：每次門診就診時
- 頸部淋巴結超音波（重度原發性獲得性黑變病/黑色素瘤病例每年一次）8)
確診需要切片檢查。
痣的組織學所見：
原發性獲得性黑變病的組織學所見：
- 無異型：上皮基底層極少量黑色素細胞增生
- 有異型：異型黑色素細胞的孤立/融合巢、派傑樣擴散、大型異常細胞、明顯核仁、高核質比、核分裂像
黑色素瘤的組織學表現：
- 黑色素瘤細胞浸潤上皮下層
- 多形核、大核、顯著核仁、核分裂活性、豐富細胞質5)
- 派傑樣增生、放射狀上皮內擴展、基底層帶狀發炎5)
免疫組織化學標記
Section titled “免疫組織化學標記”免疫組織化學對於確診和良惡性鑑別至關重要。WHO第5版已將黑色素細胞標記的免疫組織化學作為首選診斷標準8)。
| 標記 | 痣 | 黑色素瘤 | 備註 |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | 黑色素細胞系共有1) |
| SOX10 | + | + | 黑色素細胞系通用標記1, 4) |
| HMB45 | + | + | 黑色素細胞系通用標記1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | 黑色素細胞系通用標記3, 5, 6) |
| Ki-67 | 低 | 10～15%以上 | 增殖指數3, 4) |
| p16 | 保留 | 缺失 | 腫瘤抑制因子7) |
| PRAME | − | + | 最有力的鑑別標誌物7) |
| bcl2 | − | 中至強陽性 | 抑制凋亡3) |
不確定黑色素細胞增生的特殊分類
Section titled “不確定黑色素細胞增生的特殊分類”存在無法明確分類為良性或惡性的病變7)。
- 深部穿通痣（DPN）：WNT/β-連環蛋白通路激活，BRAF V600E突變全部陽性，NRAS突變陰性，PRAME陰性，Ki-67低值。女性:男性 = 1.3:1，平均年齡25歲。切除後無復發或轉移報告。
- 痣樣黑色素瘤（nevoid melanoma）：形態類似痣但表現惡性行為。p16缺失、PRAME陽性、Ki-67高值。與BAP1不活化相關。管理比照黑色素瘤。
- 膚色相關黑色素沉著（complexion-associated melanosis）
- 色素性Axenfeld環
- 結膜鱗狀細胞癌→與無色素性黑色素瘤的鑑別尤其重要5)
- 繼發性色素沉著（如睫毛膏等外源性色素沉著）
- 色素性眼內腫瘤的結膜下擴展
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”通常僅進行包含照片記錄的追蹤觀察。若出現增大或顏色變化，考慮切除。但青春期變化多由荷爾蒙變化、發炎或囊腫增大引起，成年後的急劇變化是惡性化的指標。
原發性獲得性黑色素沉著症的管理
Section titled “原發性獲得性黑色素沉著症的管理”- 切片檢查：對可疑病灶謹慎進行切開切片/切除切片/地圖切片
- 手術：根據臨床可疑範圍，在切除邊緣附加冷凍凝固術
- 局部化學治療：對組織學證實伴有異型的原發性獲得性黑色素沉著症，考慮局部使用絲裂黴素C或干擾素α-2b
- 絲裂黴素C 0.02%：每日5次×1週為一個療程，可多次進行8)
- 僅適用於上皮內病變（不適用於浸潤性黑色素瘤）
- 追蹤管理注意事項：原發性獲得性黑變病因「wax and wane」現象導致色素消失，並不代表病變已消失。絲裂黴素C治療後，應透過定位切片確認原發性獲得性黑變病已根除8)。
結膜黑色素瘤的手術治療
Section titled “結膜黑色素瘤的手術治療”完全手術切除是首選。以下原則很重要：
- 切除邊緣：確保3-5mm安全邊緣的腫瘤全切除（部分文獻建議2-4mm5)）
- 無接觸技術：避免器械直接接觸腫瘤，防止腫瘤細胞播散5, 9)
- 乾燥技術：不使用灌注液（BSS）進行切除
- 鞏膜浸潤病例：施行鞏膜結膜切除術
- 角膜浸潤病例：推薦酒精角膜上皮剝離，用角膜刀將角膜部分整塊切除4)
冷凍凝固術： 採用雙凍融方式應用於切除底部和邊緣。提起結膜進行操作，避免鞏膜損傷5)。
絲裂黴素C局部化學治療：
- 術中：0.02%絲裂黴素C微海綿應用180秒4)
- 術後：0.02%絲裂黴素C眼藥水，每日4次×7天，停藥1週，共3個週期4)
- 劑量因報告而異，範圍0.002%至0.04%5)
- 初次治療使用絲裂黴素C的復發率為33%~100%；作為輔助治療，復發率為0%~66%5)
干擾素α-2b： 由於不會引起角膜緣幹細胞缺乏，被視為絲裂黴素C的替代選擇5)。
放射治療： 近距離放射治療或體外照射5)。
廣泛切除後的結膜重建採用以下方法4, 5)：
- **羊膜移植：**具有抗發炎、抗纖維化和抗血管新生作用
- 口腔黏膜移植
- 對側眼結膜移植
進展期病例的治療
Section titled “進展期病例的治療”- **眼眶內容物剜除術：**適用於廣泛/復發病例。切除後重建可使用游離橈側前臂皮瓣、顳頂筋膜瓣、前外側大腿皮瓣等2)。
- **眼球摘除術：**適用於眼內侵犯病例。
前哨淋巴結活檢
Section titled “前哨淋巴結活檢”對於腫瘤厚度超過2mm的病例，應考慮進行前哨淋巴結活檢9)。
Q
結膜黑色素瘤手術中的「無接觸技術」是什麼操作？
A
為防止腫瘤細胞播種（因播種導致局部復發或轉移），該技術是指在手術中不直接用器械接觸腫瘤，並在不使用灌注液（BSS）的乾燥環境下進行切除。通過確保3~5毫米的安全邊界，將整個腫瘤整塊切除，從而降低因不完全切除導致的復發風險。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”與皮膚黑色素瘤的遺傳學相似性
Section titled “與皮膚黑色素瘤的遺傳學相似性”結膜黑色素瘤在遺傳學上與皮膚黑色素瘤相似，而非葡萄膜黑色素瘤。紫外線相關的驅動突變主要為BRAF、NF1和RAS。葡萄膜黑色素瘤的標誌物（BAP1、GNAQ、GNA11、SF3B1）在結膜黑色素瘤中已被證實為陰性1)。
主要分子突變
Section titled “主要分子突變”Lally等人（2022年）對101例病例的研究中，確定了四種高頻突變1)。
NF1突變（39%）
BRAF突變（31%）
NRAS突變（26%）
頻率：第三常見的突變。
預後：轉移和死亡風險增加，尤其是死亡風險約增加5倍。
特徵：與BRAF突變互斥。
ATRX突變（25%）
頻率：第四常見的突變。
預後：與NF1突變類似，與2年和5年低轉移率相關。
TERT啟動子突變
Section titled “TERT啟動子突變”TERT c.-124C>T突變影響端粒酶逆轉錄酶，據報導與轉移性結膜黑色素瘤相關1, 8, 6)。在原發性獲得性黑變病的中度至重度非典型增生中也可檢測到，提示其具有原位黑色素瘤的性質8)。也顯示與高腫瘤突變負荷相關6)。
Chou等人（2023）分析了一名94歲男性T3c結膜黑色素瘤病例的分子特徵。他們發現了NF1突變（c.4339C>T，VAF 31.5%；c.5606T>A，VAF 32.0%）和TERT啟動子突變（c.-124C>T，VAF 31.4%），而BRAF、NRAS和cKIT均為陰性。NF1突變與NRAS陰性的組合被認為是無轉移相對良好病程的一個促成因素1)。
免疫腫瘤微環境
Section titled “免疫腫瘤微環境”已確認高PD-L1表現和富含免疫相關基因的轉錄亞型的存在，這為使用免疫檢查點抑制劑提供了理論依據。BRAF抑制劑、MEK抑制劑和PD-L1抑制劑的數據令人鼓舞，但目前仍有限。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”免疫檢查點抑制劑
Section titled “免疫檢查點抑制劑”PD-1抑制劑（pembrolizumab、nivolumab）正在轉移性結膜黑色素瘤中進行嘗試5)。新輔助（術前）免疫檢查點抑制劑的報告也存在4)。
Goemaere等人（2023）報告的一例原發性獲得性黑變病骨轉移病例中，使用了nivolumab和脊椎放射治療，隨後加用paclitaxel + carboplatin，最終轉為緩和醫療8)。轉移性結膜黑色素瘤的全身治療標準方案尚未確立。
BRAF突變陽性病例正在嘗試使用BRAF抑制劑。同時標靶MAPK路徑和AKT路徑產生協同效應的可能性也在研究中5)。
診斷技術的進步
Section titled “診斷技術的進步”利用免疫組織化學組合（PRAME、p16、HMB45、Ki-67、beta-catenin、Cyclin D1），以往被視為「不確定」的病變正在被重新分類7)。
Eder等人（2024）透過FISH分析確認34例DPN全部BRAF V600E陽性、NRAS Q61R全部陰性。此外，microRNA分析用於鑑別良惡性的可能性也被提出7, 8)。FISH分析評估RREB1（6p25）、CCND1（11q13）、MYB（6q23）和MYC（8q24）。
兒童病例的處理
Section titled “兒童病例的處理”Vishnevskia-Dai等人（2023）報告了一名7歲男孩鼻側球結膜發生的無色素性de novo黑色素瘤（8mm×2.5mm）。採用無接觸技術、4mm切緣切除、冷凍凝固術和羊膜移植，獲得73個月無復發9)。兒童病例中，組織學上與Spitz痣的鑑別尤為重要。
羊膜移植的長期結果
Section titled “羊膜移植的長期結果”廣泛切除後的羊膜移植可帶來良好的上皮化，但已有輕度角膜緣幹細胞缺乏、瘢痕性角結膜炎和罕見局部復發的報導5)。
Q
結膜黑色素瘤可以使用免疫治療嗎？
A
基於與皮膚黑色素瘤的遺傳學相似性（BRAF、NF1、NRAS突變，高PD-L1表現），PD-1抑制劑（pembrolizumab、nivolumab等）和BRAF抑制劑正在轉移性病例中進行嘗試。然而，尚未進行大規模臨床試驗，目前證據有限，標準方案尚未確立。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
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- Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, Soremekun AI, Ayodele SO, Abdullahi YO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland: a case report and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):130. doi:10.1186/s12886-025-03949-5. PMID:40082862. PMCID:PMC11905526.
- Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
- Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctiva melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101730. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101730. PMID:36561878; PMCID:PMC9763362.
- Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.