Khối u tế bào hắc tố kết mạc là các tân sinh lành tính và ác tính có nguồn gốc từ tế bào hắc tố kết mạc. Chúng được phân loại chủ yếu thành ba loại.
Tỷ lệ mắc u hắc tố kết mạc trên toàn cầu khoảng 0,3-0,8/1.000.000 người/năm, cao nhất ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Tỷ lệ mắc đã gia tăng trong 50 năm qua. Tại Mỹ, ước tính khoảng 130 ca mới mỗi năm, tại châu Âu khoảng 320 ca. Tỷ lệ mắc điều chỉnh theo tuổi ở người châu Á thấp, 0,15/1.000.000/năm 2), phổ biến nhất ở người da trắng (91,2%), và chỉ 2,4% ở người gốc Phi-Caribe.
Tuổi khởi phát trung bình là 55-65 tuổi, rất hiếm gặp dưới 20 tuổi 5). Các ca ở trẻ em chỉ chiếm 1% tổng số u hắc tố kết mạc 9). Tăng sắc tố mắc phải nguyên phát (PAM) chiếm 11% tổng số tổn thương kết mạc 8) và là nguồn gốc phổ biến nhất của u hắc tố (khoảng 60-75%).
Phân bố theo nguồn gốc u hắc tố:
U hắc tố kết mạc là u hắc tố niêm mạc duy nhất được cho là có liên quan đến phơi nhiễm tia UV, vì kết mạc nhãn cầu tiếp xúc trực tiếp với tia UV 6). Melanin lọc bức xạ UVB khoảng gấp đôi, được cho là lý do tỷ lệ mắc thấp hơn ở người có da màu.
Tỷ lệ mắc u hắc tố kết mạc là 0,3-0,8/1.000.000/năm, một bệnh tương đối hiếm, nhưng đã gia tăng trong 50 năm qua. Trong khi đó, nốt ruồi là khối u hệ thống tế bào hắc tố kết mạc phổ biến nhất và hầu hết là lành tính.
Nevus, Melanosis nguyên phát mắc phải và Melanoma có biểu hiện lâm sàng khác nhau.
Nevus
Vị trí: Thường gặp nhất ở kết mạc nhãn cầu vùng khe mi gần rìa giác mạc.
Nang: Thường kèm theo nang bao gồm kết mạc (có thể xác nhận bằng đèn khe, siêu âm, OCT đoạn trước). Sự hiện diện của nang là dấu hiệu quan trọng gợi ý lành tính.
Diễn tiến: Tồn tại lâu dài (bẩm sinh). Có thể thay đổi màu sắc và kích thước ở tuổi dậy thì do thay đổi nội tiết tố. Thay đổi đột ngột ở tuổi trưởng thành làm nghi ngờ ác tính.
Thâm nhiễm giác mạc: Hiếm.
Melanosis nguyên phát mắc phải
Đối tượng bệnh nhân: Trung niên đến người già, chủ yếu là người da trắng, hầu như luôn một bên.
Hình dạng: Tổn thương sắc tố phẳng màu nâu nhạt đến nâu đậm. Có nhiều màu sắc khác nhau.
Phân bố: Có thể xảy ra ở bất kỳ phần nào của kết mạc. Liên tục hoặc không liên tục. Vì có thể ẩn trong vòm kết mạc hoặc kết mạc mi, nên lật mi rất quan trọng để đánh giá.
Diễn tiến: Có thể có dạng “wax and wane” (lên xuống). Mất sắc tố không có nghĩa là mất melanosis nguyên phát mắc phải 8).
U hắc tố kết mạc
Vị trí ưa thích: Khoảng 90% xảy ra ở kết mạc nhãn cầu, và 63% khu trú ở góc phần tư thái dương 4, 6).
Hình dạng: Có sắc tố (70%) hoặc không sắc tố (30%) 5). Không sắc tố là khối màu hồng đến đỏ, đôi khi bị chẩn đoán nhầm là ung thư biểu mô tế bào vảy.
Dấu hiệu đặc trưng: Dạng nốt hoặc phẳng. Thường kèm theo các mạch máu nuôi (feeder vessels). Dính vào củng mạc. Khoảng cách trung bình từ khối u đến rìa giác mạc là 2 mm, 61% chạm tới rìa 4).
Đánh giá hình ảnh: Trên chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (AS-OCT) xuất hiện dưới dạng tổn thương tăng phản xạ, cho phép đánh giá màng Bowman 4). Trên kính hiển vi siêu âm sinh học (UBM) có thể xác nhận độ dày khối u và sự xâm lấn củng mạc 5).
Không. Trong số các tổn thương sắc tố kết mạc, nốt ruồi lành tính là phổ biến nhất, và nguy cơ chuyển đổi ác tính tổng thể chỉ khoảng 1%. Vị trí tổn thương, sự hiện diện của nang, thời điểm khởi phát và kiểu thay đổi rất quan trọng để phân biệt lành tính và ác tính, và nếu có thay đổi đáng ngờ, nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.
Các yếu tố sau đây có liên quan đến tăng nguy cơ di căn và tử vong 1, 4, 5, 6, 8).
Phân loại giai đoạn AJCC tương quan chặt chẽ với tiên lượng1).
| Giai đoạn | Tỷ lệ tử vong tích lũy 5 năm |
|---|---|
| cT1 | 2,5% |
| cT2 | 28,6% |
| cT3 | 31,6% |
| cT3c (xâm lấn hốc mắt) | 100% |
Tỷ lệ di căn xa ước tính sau 5 năm đối với khối u T3 là 42%, và tỷ lệ tử vong sau 5 năm là 23%1).
Di căn theo đường bạch huyết là con đường chính. Tổn thương kết mạc vùng thái dương có xu hướng di căn đến hạch bạch huyết trước tai, trong khi tổn thương kết mạc vùng mũi có xu hướng di căn đến hạch dưới hàm. Di căn xa (đường máu) xảy ra ở não, phổi, gan, da, tuyến thượng thận, tim, phúc mạc, tụy, ruột, thận, xương, lách, v.v6, 1). Di căn hạch bạch huyết được ghi nhận ở 15-41% trường hợp trong vòng 2,3 năm sau chẩn đoán, và di căn hệ thống xảy ra ở 9-25% trong vòng 3 năm. Ngay cả khi không phát hiện di căn hạch, di căn nội tạng xa theo đường máu vẫn xảy ra ở 38% trường hợp8).
Độ dày khối u (đặc biệt >2 mm), vị trí tổn thương (lệ khâu có tiên lượng xấu nhất), giai đoạn AJCC, hình thái nốt, xâm lấn mạch bạch huyết và xâm lấn hốc mắt là các yếu tố tiên lượng xấu chính. Tính triệt để của phẫu thuật cắt bỏ cũng ảnh hưởng lớn; ở các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn, khoảng 49,3% tái phát.
Ở những trường hợp u hắc tố đã được xác nhận, cần đánh giá toàn thân một cách có hệ thống.
Để chẩn đoán xác định, cần sinh thiết.
Kết quả mô học của nốt ruồi:
Kết quả mô học của melanosis nguyên phát mắc phải:
Kết quả mô học của u hắc tố:
Hóa mô miễn dịch rất cần thiết để chẩn đoán xác định và phân biệt lành tính-ác tính. WHO phiên bản thứ 5 đã áp dụng hóa mô miễn dịch dấu ấn tế bào hắc tố làm tiêu chuẩn chẩn đoán ưu tiên8).
| Dấu ấn | Nốt ruồi | U hắc tố | Ghi chú |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | Phổ biến ở dòng tế bào hắc tố1) |
| SOX10 | + | + | Chung cho tế bào hắc tố1, 4) |
| HMB45 | + | + | Chung cho tế bào hắc tố1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | Chung cho tế bào hắc tố3, 5, 6) |
| Ki-67 | Thấp | 10–15% hoặc cao hơn | Chỉ số tăng sinh3, 4) |
| p16 | Được giữ lại | Mất | Chất ức chế khối u7) |
| PRAME | − | + | Dấu ấn phân biệt mạnh nhất7) |
| bcl2 | − | Dương tính trung bình đến mạnh | Chất ức chế apoptosis3) |
Có những tổn thương không thể phân loại rõ ràng là lành tính hay ác tính7).
Thông thường chỉ theo dõi bao gồm chụp ảnh tư liệu. Cân nhắc cắt bỏ nếu có tăng kích thước hoặc thay đổi màu sắc. Tuy nhiên, thay đổi ở tuổi dậy thì thường do thay đổi nội tiết, viêm hoặc nang to; thay đổi đột ngột ở tuổi trưởng thành là dấu hiệu ác tính.
Cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật là lựa chọn đầu tiên. Các nguyên tắc sau đây rất quan trọng:
Phẫu thuật lạnh: Áp dụng vào đáy và rìa vết cắt bằng phương pháp đông lạnh kép. Nâng kết mạc lên để tránh tổn thương củng mạc5).
Hóa trị tại chỗ bằng mitomycin C:
Interferon alfa-2b: Do không gây tổn thương tế bào gốc vùng rìa, được coi là lựa chọn thay thế cho mitomycin C5).
Xạ trị: Xạ trị áp sát (brachytherapy) hoặc xạ trị ngoài5).
Để tái tạo kết mạc sau cắt bỏ rộng, các phương pháp sau được sử dụng4, 5):
Ở những trường hợp có độ dày khối u trên 2 mm, nên xem xét sinh thiết hạch cửa9).
Để ngăn ngừa sự lan tỏa của tế bào u (tái phát tại chỗ hoặc di căn do gieo rắc), kỹ thuật này được thực hiện mà không chạm trực tiếp vào u bằng dụng cụ trong khi phẫu thuật, và trong môi trường khô ráo không sử dụng dịch tưới (BSS). U được cắt bỏ toàn bộ thành một khối với biên an toàn 3-5 mm để giảm nguy cơ tái phát do cắt bỏ không hoàn toàn.
U hắc tố kết mạc về mặt di truyền tương tự u hắc tố da, không phải u hắc tố màng bồ đào. Các đột biến driver liên quan đến tia UV chủ yếu là BRAF, NF1 và RAS. Các dấu ấn của u hắc tố màng bồ đào (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) được xác nhận là âm tính trong u hắc tố kết mạc1).
Trong nghiên cứu của Lally et al. (2022) trên 101 trường hợp, bốn đột biến tần suất cao đã được xác định1).
Đột biến NF1 (39%)
Tần suất: Đột biến phổ biến nhất.
Tiên lượng: Đột biến NF1 đơn lẻ liên quan đến tỷ lệ di căn thấp ở 2 và 5 năm.
Đặc điểm: Không có tính loại trừ lẫn nhau với đột biến BRAF (có thể cùng tồn tại).
Đột biến BRAF (31%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ hai. Đột biến V600E chiếm 80-90%.
Phân bố: Thường gặp hơn ở u hắc tố kết mạc nhãn cầu (vùng tiếp xúc ánh nắng)6).
Tiên lượng: Không có liên quan đáng kể với di căn hoặc tử vong. Là mục tiêu điều trị cho liệu pháp nhắm trúng đích (thuốc ức chế BRAF).
Đột biến NRAS (26%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ ba.
Tiên lượng: Tăng nguy cơ di căn và tử vong, đặc biệt nguy cơ tử vong cao gấp khoảng 5 lần.
Đặc điểm: Loại trừ lẫn nhau với đột biến BRAF.
Đột biến ATRX (25%)
Tần suất: Đột biến phổ biến thứ tư.
Tiên lượng: Tương tự đột biến NF1, liên quan đến tỷ lệ di căn thấp ở 2 năm và 5 năm.
Đột biến TERT c.-124C>T ảnh hưởng đến telomerase reverse transcriptase và đã được báo cáo liên quan đến u hắc tố kết mạc di căn 1, 8, 6). Nó cũng được phát hiện trong tình trạng nhiễm sắc tố mắc phải nguyên phát với loạn sản từ trung bình đến nặng, cho thấy bản chất là u hắc tố tại chỗ (melanoma in situ) 8). Nó cũng được chứng minh có liên quan đến gánh nặng đột biến khối u cao 6).
Chou et al. (2023) đã phân tích hồ sơ phân tử của một trường hợp u hắc tố kết mạc T3c ở một người đàn ông 94 tuổi. Họ xác định đột biến NF1 (c.4339C>T, VAF 31,5%; c.5606T>A, VAF 32,0%) và đột biến vùng khởi động TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), với BRAF, NRAS và cKIT đều âm tính. Sự kết hợp giữa đột biến NF1 và NRAS âm tính được thảo luận như một yếu tố góp phần vào diễn biến tương đối thuận lợi không có di căn 1).
Biểu hiện PD-L1 cao và sự hiện diện của một phân nhóm phiên mã giàu gen liên quan đến hệ miễn dịch đã được xác nhận, cung cấp cơ sở lý luận cho việc sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Dữ liệu về các chất ức chế BRAF, chất ức chế MEK và chất ức chế PD-L1 rất hứa hẹn nhưng hiện tại còn hạn chế.
Thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) đang được thử nghiệm trên u hắc tố kết mạc di căn 5). Cũng có báo cáo về thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tân bổ trợ (trước phẫu thuật) 4).
Trong trường hợp di căn xương từ melanosis mắc phải nguyên phát của Goemaere et al. (2023), đã sử dụng nivolumab và xạ trị cột sống, sau đó bổ sung paclitaxel + carboplatin, và cuối cùng chuyển sang chăm sóc giảm nhẹ 8). Phác đồ tiêu chuẩn cho điều trị toàn thân u hắc tố kết mạc di căn vẫn chưa được thiết lập.
Việc sử dụng thuốc ức chế BRAF ở các trường hợp có đột biến BRAF dương tính đang được thử nghiệm. Khả năng tác dụng hiệp đồng thông qua nhắm mục tiêu đồng thời con đường MAPK và AKT cũng đang được nghiên cứu 5).
Nhờ sử dụng bảng hóa mô miễn dịch (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenin, Cyclin D1), các tổn thương trước đây được coi là “không xác định” đang được phân loại lại 7).
Eder et al. (2024) đã xác nhận qua phân tích FISH trên 34 trường hợp DPN rằng tất cả đều dương tính với BRAF V600E và âm tính với NRAS Q61R. Khả năng phân biệt lành-ác thông qua hồ sơ microRNA cũng đã được gợi ý 7, 8). Phân tích FISH bao gồm đánh giá RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23), MYC (8q24).
Vishnevskia-Dai et al. (2023) báo cáo một bé trai 7 tuổi bị u hắc tố de novo không sắc tố (8 mm × 2,5 mm) ở kết mạc nhãn cầu mũi. Đã thực hiện cắt bỏ bằng kỹ thuật không chạm với biên 4 mm, đông lạnh và ghép màng ối, theo dõi không tái phát trong 73 tháng 9). Ở trẻ em, phân biệt mô học với nevus Spitz đặc biệt quan trọng.
Ghép màng ối sau cắt bỏ rộng mang lại biểu mô hóa tốt, nhưng đã có báo cáo về suy tế bào gốc vùng rìa nhẹ, viêm kết giác mạc sẹo và tái phát tại chỗ hiếm gặp 5).
Dựa trên sự tương đồng di truyền với u hắc tố da (đột biến BRAF, NF1, NRAS, biểu hiện PD-L1 cao), thuốc ức chế PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, v.v.) và thuốc ức chế BRAF đang được thử nghiệm trên các trường hợp di căn. Tuy nhiên, chưa có thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn, bằng chứng hiện tại còn hạn chế và phác đồ tiêu chuẩn chưa được thiết lập.
