Nevus kết mạc

Nốt ruồi kết mạc là khối u lành tính sắc tố phổ biến nhất của kết mạc, trong đó tế bào nốt ruồi (nevus cell) tăng sinh ở tế bào đáy kết mạc hoặc dưới biểu mô.
Phần lớn xuất hiện ở tuổi thiếu niên, và ở trẻ em có màu đỏ do ít sắc tố. Khi lớn lên, sắc tố melanin trở nên rõ ràng hơn.
Các nang giống bột sắn trong tổn thương là từ khóa gợi ý mạnh mẽ đến nốt ruồi.
Nguy cơ chuyển dạng ác tính thấp khoảng 1%, nhưng tăng nhanh, thay đổi màu sắc và tăng độ dày là dấu hiệu cảnh báo ác tính hóa.
Khó phân biệt lành tính và ác tính bằng mắt thường, và kiểm tra bệnh lý mẫu cắt bỏ là cơ sở chẩn đoán.
Sinh thiết cắt bỏ được thực hiện khi có vấn đề thẩm mỹ hoặc nghi ngờ ác tính hóa. Đối với vùng cắt bỏ lớn, ghép màng ối được sử dụng kết hợp.

1. Nốt ruồi kết mạc là gì?

Nốt ruồi kết mạc (conjunctival nevus) là sự tăng sinh của các tế bào nốt ruồi (tế bào sắc tố chưa trưởng thành) trong tế bào đáy kết mạc hoặc dưới biểu mô. Đôi khi cũng gặp ở vùng lệ quả (phần nhô ra ở góc trong mắt liên quan đến dẫn lưu nước mắt) hoặc nếp bán nguyệt.

Nốt ruồi kết mạc là u sắc tố lành tính phổ biến nhất của kết mạc, thường gặp trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Phần lớn xuất hiện ở tuổi thiếu niên và sau khi lớn lên có diễn biến ổn định. Hiếm khi ác tính hóa, do đó theo dõi định kỳ rất quan trọng.

Dịch tễ học và đặc điểm tuổi

Phần lớn xuất hiện ở tuổi thiếu niên (bẩm sinh hoặc đầu thời thơ ấu)
Đặc điểm ở trẻ em: Ít sắc tố và có màu đỏ. Khi lớn lên, sắc tố melanin trở nên rõ ràng hơn
Thay đổi nội tiết tố tuổi dậy thì có thể làm thay đổi màu sắc và kích thước
Thay đổi đột ngột sau tuổi trưởng thành là lý do nghi ngờ ác tính hóa
Nguy cơ chuyển dạng ác tính tổng thể khoảng 1%¹⁾

Vị trí trong các khối u hệ thống tế bào hắc tố kết mạc

Nevus kết mạc là loại u tế bào hắc tố lành tính nhất và phổ biến nhất ở kết mạc. Mối quan hệ với các khối u khác như sau:

Nevus kết mạc: Tổn thương sắc tố nổi lên do tăng sinh tế bào nevus (phần này)
Melanosis kết mạc (PAM): Tăng sắc tố dạng đốm do tăng sinh bất thường của tế bào hắc tố. Không nổi lên
U hắc tố ác tính kết mạc: Chuyển dạng ác tính từ PAM hoặc nevus. Chiếm khoảng 2% tổng số khối u mắt

Q Có thể để nevus kết mạc mà không điều trị không?

Hầu hết nevus kết mạc là lành tính, và nếu không có vấn đề thẩm mỹ hoặc dấu hiệu ác tính, chỉ cần theo dõi. Tuy nhiên, nếu có sự phát triển nhanh, thay đổi màu sắc, tăng độ dày tổn thương hoặc nhiều mạch máu khối u, có khả năng ác tính hóa, cần đến chuyên gia ngay để xem xét cắt bỏ và sinh thiết.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Imrankabirhossain. Conjunctival nevus of a 32 years old male. Wikimedia Commons. 2017. Figure 1. Source ID: commons:File:Conjunctival_nevus.jpg. License: CC BY-SA 4.0.

Hình ảnh lâm sàng của nevus kết mạc sắc tố trên kết mạc nhãn cầu của một nam giới 32 tuổi, là tổn thương sắc tố nổi lên màu nâu đen, ranh giới rõ gần rìa giác mạc (kết mạc nhãn cầu vùng khe mi). Tương ứng với tổn thương sắc tố kết mạc nhãn cầu (nevus gần rìa giác mạc, ranh giới rõ kèm nang dạng bột sắn) được thảo luận trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

Hầu hết các triệu chứng chủ quan của nevus kết mạc là khiếu nại về thẩm mỹ. Hiếm khi kèm theo suy giảm chức năng.

Khiếu nại thẩm mỹ (tổn thương màu nâu đen hoặc nâu đỏ nổi bật)
Một số bệnh nhân đến khám vì nhận thấy sự phát triển nhanh hoặc thay đổi màu sắc
Có thể kèm cảm giác kích ứng hoặc dị vật

Dấu hiệu lâm sàng (Đánh giá bằng đèn khe)

Khám bằng đèn khe (slit lamp) là cần thiết để đánh giá nevus kết mạc.

Các dấu hiệu gợi ý lành tính:

Hình dạng giống bột sắn: Có các nang bên trong tổn thương (nang trong biểu mô) trông giống như hạt bột sắn dưới đèn khe. Đây là dấu hiệu đặc trưng của nevus, và nếu có, khả năng tổn thương là nevus rất cao.
Có nang bao gồm kết mạc: Có thể được xác nhận bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (AS-OCT).
Kết mạc nhãn cầu gần rìa giác mạc: Thường xảy ra ở khe mi.
Lệ khâu và nếp bán nguyệt: Các tổn thương giới hạn ở những vùng này cũng được coi là nevus.

Các dấu hiệu gợi ý ác tính:

Độ dày và độ nhô của tổn thương đáng kể: U hắc tố ác tính thường có độ nhô rõ rệt.
Lan tỏa sắc tố (sắc tố khuếch tán): Phân tán sắc tố với ranh giới không rõ ràng.
Mạch máu nuôi khối u phong phú (feeder vessels): Gợi ý mạnh đến u hắc tố ác tính
Phát triển nhanh: Tăng kích thước rõ rệt trong thời gian ngắn

Q Tất cả các tổn thương sắc tố ở kết mạc có phải là ác tính không?

Không. Tổn thương sắc tố phổ biến nhất ở kết mạc là nốt ruồi lành tính, với nguy cơ chuyển dạng ác tính chỉ khoảng 1%. Vị trí tổn thương, sự hiện diện của nang giống bột sắn, thời điểm khởi phát và kiểu thay đổi rất quan trọng để phân biệt lành tính và ác tính. Nếu có thay đổi đáng ngờ, nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Cơ chế phát sinh

Nốt ruồi kết mạc xảy ra do sự tăng sinh của tế bào nốt ruồi ở tế bào đáy kết mạc hoặc dưới biểu mô ở trẻ nhỏ. Hầu hết là bẩm sinh và không có mối liên quan rõ ràng với các yếu tố nguy cơ bên ngoài.

Tế bào nốt ruồi tích tụ ở kết mạc ở trẻ nhỏ, tạo thành khối tăng sinh lành tính
Hầu hết ổn định sau khi phát triển và không tự thoái lui
Điển hình là bẩm sinh hoặc khởi phát ở trẻ nhỏ

Nguy cơ chuyển dạng ác tính

Cơ chế gây chuyển dạng ác tính chưa được hiểu đầy đủ, nhưng các điểm sau có liên quan ^{1, 2)}.

Nguy cơ chuyển dạng ác tính tổng thể thấp, khoảng 1% ¹⁾
Thay đổi nội tiết tố như dậy thì và mang thai có thể tạm thời thay đổi màu sắc và kích thước
Tuy nhiên, thay đổi do thay đổi nội tiết tố không có nghĩa là chuyển dạng ác tính
Sự thay đổi nhanh chóng ở tuổi trưởng thành trở đi (đặc biệt là tăng kích thước trong vài tuần đến vài tháng) là dấu hiệu của chuyển dạng ác tính

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Quy trình chẩn đoán lâm sàng

Khi nhìn thấy tổn thương dạng nổi màu nâu đen trên kết mạc bằng mắt thường, rất khó để phân biệt nevus, melanosis và u hắc tố ác tính chỉ dựa vào hình dạng bên ngoài. Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng xét nghiệm bệnh lý của mẫu mô cắt bỏ.

Các điểm đánh giá khi khám bằng đèn khe:

Sự hiện diện của nang dạng bột sắn: Nếu có, gợi ý mạnh mẽ nevus
Độ dày và độ nhô của tổn thương: Tăng độ dày hoặc nhô cao gợi ý ác tính
Rò rỉ sắc tố: Lan tỏa sắc tố không rõ ranh giới gợi ý ác tính
Sự hiện diện của mạch máu khối u: Mạch máu khối u phong phú gợi ý u hắc tố ác tính
Thời điểm khởi phát và diễn tiến: Tổn thương ổn định từ thời thơ ấu gợi ý lành tính. Tăng nhanh ở người trưởng thành cần chú ý

Xét nghiệm hình ảnh

Chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (AS-OCT): Có thể đánh giá độ sâu tổn thương, sự hiện diện của nang và màng Bowman
Kính hiển vi sinh học siêu âm (UBM): Đo độ dày khối u và kiểm tra xâm lấn củng mạc
Siêu âm: Hữu ích trong phát hiện nang liên quan đến nốt ruồi

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh cần phân biệt	Điểm phân biệt
Melanosis kết mạc (PAM)	Không gồ lên, sắc tố dạng đốm lan rộng, khởi phát ở tuổi trung niên trở lên
U hắc tố ác tính kết mạc	Phát triển nhanh, gồ cao, nhiều mạch máu u, rỉ sắc tố
Sắc tố chủng tộc	Hai bên, thường ở khe mi, phẳng không gồ lên
Tổn thương sắc tố ở lệ khâu (mắc phải)	Giới hạn ở lệ khâu, khởi phát sau tuổi trưởng thành

Dấu ấn hóa mô miễn dịch

Xét nghiệm mô bệnh học là cần thiết để chẩn đoán xác định và phân biệt lành tính - ác tính. Trong WHO phiên bản thứ 5, hóa mô miễn dịch với dấu ấn tế bào hắc tố đã được áp dụng làm tiêu chuẩn chẩn đoán.

Dấu ấn	Nốt ruồi	U hắc tố	Ghi chú
S100	+	+	Chung cho tế bào melanocyte
SOX10	+	+	Chung cho tế bào melanocyte
HMB45	+	+	Chung cho tế bào melanocyte
Melan-A/MART-1	+	+	Chung cho tế bào melanocyte
Ki-67	Thấp	≥10-15%	Chỉ số tăng sinh
p16	Được giữ lại	Mất	Dấu ấn ức chế khối u
PRAME	−	+	Dấu ấn mạnh nhất để phân biệt lành tính và ác tính
bcl2	−	Dương tính từ trung bình đến mạnh	Chất ức chế apoptosis

Q Hình dạng giống bột sắn là gì?

Đề cập đến các nang biểu mô hình thành bên trong nốt ruồi kết mạc, trông giống như hạt bột sắn khi quan sát dưới đèn khe. Các nang này là cấu trúc đặc trưng về mô học của nốt ruồi, và nếu dấu hiệu này được xác nhận, khả năng cao đó là nốt ruồi hơn là khối u ác tính. Vì là dấu hiệu lâm sàng có giá trị chẩn đoán, cần luôn kiểm tra khi khám bằng đèn khe.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Quy trình quyết định phác đồ điều trị

Phác đồ điều trị được quyết định dựa trên sự hiện diện của vấn đề thẩm mỹ và sự hiện diện của các dấu hiệu gợi ý ác tính.

Không có vấn đề thẩm mỹ và không có dấu hiệu ác tính → Theo dõi định kỳ bao gồm chụp ảnh tư liệu
Có vấn đề thẩm mỹ hoặc có dấu hiệu gợi ý ác tính → Sinh thiết cắt bỏ
- Tổn thương lớn (khi lo ngại sẹo kết mạc hoặc dính mi-nhãn cầu) → Kết hợp ghép màng ối
Xét nghiệm giải phẫu bệnh mẫu cắt bỏ là bắt buộc (để chẩn đoán xác định lành tính hay ác tính)

Theo dõi

Nếu không có vấn đề thẩm mỹ và không có dấu hiệu ác tính, theo dõi là tiêu chuẩn
Chụp ảnh tư liệu: Chụp ảnh đoạn trước tại mỗi lần tái khám định kỳ để đánh giá thay đổi khách quan
Khoảng cách tái khám: Nếu không có thay đổi rõ ràng, tái khám định kỳ mỗi 6 tháng đến 1 năm là phổ biến
Thay đổi tạm thời về màu sắc hoặc kích thước do thay đổi nội tiết tố ở tuổi dậy thì không nhất thiết là chỉ định cắt bỏ

Sinh thiết cắt bỏ

Được thực hiện khi có vấn đề thẩm mỹ hoặc dấu hiệu gợi ý ác tính (phát triển nhanh, thay đổi màu sắc, tăng độ dày)
Mẫu bệnh phẩm cắt bỏ phải luôn được gửi đi xét nghiệm giải phẫu bệnh ³⁾
Nguyên tắc là cắt bỏ với diện cắt an toàn

Ghép màng ối

Ghép màng ối được sử dụng khi vùng cắt bỏ lớn và có lo ngại về sẹo kết mạc hoặc dính mi-cầu.

Tác dụng của ghép màng ối:

Tác dụng chống viêm: giảm viêm sau phẫu thuật
Tác dụng chống xơ hóa: ức chế hình thành sẹo kết mạc sau phẫu thuật
Tác dụng chống tạo mạch: ức chế hình thành mạch máu mới không mong muốn
Thúc đẩy biểu mô hóa tốt và có hiệu quả trong việc ngăn ngừa dính mi-cầu ²⁾

Q Nốt ruồi kết mạc có tái phát sau khi cắt bỏ không?

Khi cắt bỏ hoàn toàn, nguy cơ tái phát thấp. Tuy nhiên, nếu cắt bỏ không hoàn toàn, có khả năng tái phát. Nếu xét nghiệm giải phẫu bệnh của mẫu cắt bỏ cho thấy dấu hiệu ác tính, cần điều trị bổ sung và theo dõi lâu dài. Nên tiếp tục theo dõi định kỳ sau phẫu thuật.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sự tăng sinh tế bào nốt ruồi và đặc điểm mô học

Sự xuất hiện của nốt ruồi kết mạc dựa trên sự bất thường trong biệt hóa và tăng sinh của tế bào sắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh.

Tế bào nevus: Tế bào sắc tố chưa trưởng thành (tế bào hắc tố ở giai đoạn biệt hóa từ mào thần kinh)
Hình thành các ổ tế bào (theque) ở lớp đáy của kết mạc hoặc dưới biểu mô (mô dưới biểu mô)
Hầu hết xuất hiện ở thời thơ ấu, và ngừng phát triển và ổn định ở tuổi trưởng thành
Hình thành nang: Đặc điểm mô học đặc trưng của nevus. Được hình thành do sự chèn ép biểu mô dạng nang, là cơ sở mô học của hình dạng giống bột sắn

Cơ chế thay đổi màu sắc theo tuổi

Lý do nevus ở trẻ em có màu đỏ và sắc tố melanin trở nên rõ ràng sau khi lớn lên là do khả năng sản xuất melanin trong tế bào nevus trưởng thành theo tuổi tác. Ở thời thơ ấu, mặc dù có nhiều tế bào nevus, nhưng sản xuất melanin không đủ, khiến chúng có màu đỏ đến nâu nhạt. Khi lớn lên, khả năng tổng hợp melanin tăng lên, và màu nâu đen trở nên rõ ràng.

Tính liên tục với PAM và u hắc tố ác tính

PAM (Tăng sắc tố melanin mắc phải nguyên phát): Tăng sắc tố dạng đốm do tăng sinh tế bào hắc tố trong biểu mô. PAM có không điển hình là tổn thương tiền thân của u hắc tố ác tính
Chuyển dạng ác tính từ nevus: Hiếm (khoảng 1%), nhưng u hắc tố ác tính có thể phát sinh trực tiếp từ nevus¹⁾
Phân bố nguồn gốc của u hắc tố ác tính kết mạc: từ PAM 60-75%, de novo (phát sinh mới) khoảng 19%, từ nevus 7-20%²⁾

Phân loại mô học (các loại nevus)

Nevus có thể được phân loại về mặt mô học như sau⁴⁾.

Nevus tiếp giáp (junctional nevus): Tế bào nevus giới hạn ở lớp đáy của biểu mô
Nevus dưới biểu mô (subepithelial nevus): Tế bào nevus hiện diện trong mô dưới biểu mô
Nevus hỗn hợp (compound nevus): Tế bào nevus hiện diện ở cả lớp đáy của biểu mô và mô dưới biểu mô
Nevus xanh (blue nevus): Tế bào hình thoi có sắc tố nằm sâu dưới biểu mô

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Cải thiện độ chính xác chẩn đoán bằng bảng hóa mô miễn dịch

Các tổn thương tăng sinh tế bào hắc tố kết mạc trước đây được coi là “không xác định” có thể được phân loại lại thông qua đánh giá kết hợp bảng hóa mô miễn dịch (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, v.v.). Đặc biệt, PRAME được chú ý như một dấu ấn phân biệt mạnh nhất, âm tính ở nevus và dương tính ở u hắc tố ác tính ⁵⁾.

Chẩn đoán không xâm lấn bằng kính hiển vi đồng tiêu

Đánh giá không xâm lấn thời gian thực bằng kính hiển vi quét laser đồng tiêu (CLSM) đang được nghiên cứu. Nó có thể cung cấp thông tin cấp độ tế bào (hình thái nhân, mật độ tế bào) mà không thu được từ khám đèn khe, mở ra tiềm năng chẩn đoán mà không cần sinh thiết.

Phân biệt lành tính-ác tính bằng phân tích FISH

Phân tích lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) có thể đánh giá các thay đổi hệ gen như RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23), MYC (8q24) để dự đoán tiềm năng ác tính của các tổn thương không xác định về mô học. Trong phân tích FISH của nevus xâm nhập sâu (DPN), đã xác nhận BRAF V600E dương tính ở tất cả các trường hợp và NRAS Q61R âm tính ở tất cả các trường hợp, làm sáng tỏ đặc điểm phân tử của nevus ⁵⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, et al. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):167-175.
Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49(1):3-24.
Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Conjunctival nevi. Int Ophthalmol Clin. 1993;33(3):35-44.
Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96(2):147-166.
Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27(2):142-152.