Nevus konjungtiva

Nevus konjungtiva adalah tumor jinak berpigmen konjungtiva yang paling umum, di mana sel nevus (nevus cell) berproliferasi di sel basal konjungtiva atau di bawah epitel.
Banyak terjadi pada masa kanak-kanak awal, dan pada masa anak-anak warnanya merah karena kurang pigmen. Seiring pertumbuhan, pigmen melanin menjadi lebih jelas.
Kista seperti tapioka di dalam lesi merupakan kata kunci yang sangat menyarankan nevus.
Risiko transformasi ganas rendah sekitar 1%, namun pertumbuhan cepat, perubahan warna, dan peningkatan ketebalan adalah tanda peringatan keganasan.
Sulit membedakan jinak dan ganas secara makroskopis, dan pemeriksaan patologi spesimen eksisi adalah dasar diagnosis.
Biopsi eksisi dilakukan jika ada masalah kosmetik atau dicurigai keganasan. Untuk area eksisi besar, transplantasi membran amnion digunakan bersamaan.

1. Apa itu Nevus Konjungtiva?

Nevus konjungtiva (conjunctival nevus) adalah proliferasi sel nevus (sel pigmen imatur) di sel basal konjungtiva atau subepitel. Kadang juga ditemukan di karunkula (tonjolan di sudut dalam mata yang terkait drainase air mata) atau lipatan semilunar.

Nevus konjungtiva adalah tumor pigmen jinak konjungtiva yang paling umum, dan sangat sering ditemui dalam praktik klinis sehari-hari. Sebagian besar terjadi pada masa kanak-kanak awal, dan perjalanannya stabil setelah pertumbuhan. Jarang menjadi ganas, sehingga pemantauan rutin penting.

Epidemiologi dan Karakteristik Usia

Banyak terjadi pada masa kanak-kanak awal (bawaan atau awal masa kanak-kanak)
Karakteristik masa kanak-kanak: Kurang pigmentasi dan berwarna merah. Seiring bertambahnya usia, pigmen melanin menjadi lebih jelas
Perubahan hormon pubertas dapat mengubah warna dan ukuran
Perubahan mendadak setelah dewasa menjadi alasan untuk mencurigai keganasan
Risiko transformasi ganas secara keseluruhan sekitar 1%¹⁾

Posisi dalam Tumor Sistem Melanosit Konjungtiva

Nevus konjungtiva adalah tumor sistem melanositik yang paling jinak dan paling sering terjadi pada konjungtiva. Hubungannya dengan tumor lain adalah sebagai berikut:

Nevus konjungtiva: Lesi berpigmen menonjol akibat proliferasi sel nevus (bagian ini)
Melanosis konjungtiva (PAM): Pigmentasi bercak akibat proliferasi abnormal melanosit. Tanpa penonjolan
Melanoma ganas konjungtiva: Transformasi ganas dari PAM atau nevus. Mencakup sekitar 2% dari seluruh tumor mata

Q Apakah nevus konjungtiva dapat dibiarkan saja?

Sebagian besar nevus konjungtiva bersifat jinak, dan jika tidak ada masalah kosmetik atau tanda keganasan, cukup dilakukan observasi. Namun, jika ditemukan pertumbuhan cepat, perubahan warna, peningkatan ketebalan lesi, atau pembuluh darah tumor yang banyak, ada kemungkinan keganasan, dan perlu segera berkonsultasi dengan spesialis untuk mempertimbangkan eksisi biopsi.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Imrankabirhossain. Conjunctival nevus of a 32 years old male. Wikimedia Commons. 2017. Figure 1. Source ID: commons:File:Conjunctival_nevus.jpg. License: CC BY-SA 4.0.

Foto klinis nevus konjungtiva berpigmen pada konjungtiva bulbar pria berusia 32 tahun, yaitu lesi berpigmen menonjol berwarna coklat kehitaman dengan batas tegas di dekat limbus kornea (konjungtiva bulbar interpalpebral). Sesuai dengan lesi konjungtiva bulbar berpigmen (nevus di dekat limbus kornea dengan batas tegas disertai kista seperti tapioka) yang dibahas pada bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Sebagian besar gejala subjektif nevus konjungtiva adalah keluhan kosmetik. Jarang disertai gangguan fungsional.

Keluhan kosmetik (lesi berwarna coklat kehitaman atau coklat kemerahan yang mencolok)
Beberapa pasien datang karena menyadari pertumbuhan cepat atau perubahan warna
Kadang disertai sensasi iritasi atau sensasi benda asing

Temuan Klinis (Evaluasi dengan Lampu Celah)

Pemeriksaan dengan lampu celah (slit lamp) sangat penting untuk evaluasi nevus konjungtiva.

Temuan yang menunjukkan keganasan:

Penampilan seperti tapioka: Adanya kista di dalam lesi (kista intraepitel) yang tampak seperti butiran tapioka di bawah lampu celah. Ini adalah temuan kunci untuk nevus, dan jika ditemukan, kemungkinan lesi tersebut adalah nevus sangat tinggi.
Adanya kista inklusi konjungtiva: Dapat dikonfirmasi juga dengan USG atau tomografi koherensi optik segmen anterior (AS-OCT).
Konjungtiva bulbar dekat limbus kornea: Sering terjadi di celah kelopak mata.
Karunkula dan lipatan semilunaris: Lesi yang terbatas di area ini juga dikenali sebagai nevus.

Temuan yang menunjukkan keganasan:

Ketebalan dan penonjolan lesi yang signifikan: Melanoma maligna sering menunjukkan penonjolan yang jelas.
Penyebaran pigmen (pigmentasi difus): Penyebaran pigmen dengan batas tidak jelas.
Pembuluh darah tumor yang kaya (feeder vessels): Sangat menandakan melanoma ganas
Pembesaran cepat: Peningkatan yang jelas dalam waktu singkat

Q Apakah semua lesi berpigmen di konjungtiva bersifat ganas?

Tidak. Lesi berpigmen yang paling umum di konjungtiva adalah nevus jinak, dengan risiko transformasi ganas hanya sekitar 1%. Lokasi lesi, adanya kista seperti tapioka, waktu onset, dan pola perubahan penting untuk membedakan jinak dan ganas. Jika ada perubahan mencurigakan, disarankan untuk berkonsultasi dengan spesialis.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mekanisme Terjadinya

Nevus konjungtiva terjadi akibat proliferasi sel nevus di sel basal konjungtiva atau subepitel pada masa kanak-kanak. Sebagian besar bersifat kongenital, dan tidak ada hubungan yang jelas dengan faktor risiko eksternal.

Sel nevus terakumulasi di konjungtiva pada masa kanak-kanak, membentuk massa proliferatif jinak
Sebagian besar stabil setelah pertumbuhan dan tidak mengalami regresi spontan
Biasanya bersifat kongenital atau muncul pada awal masa kanak-kanak

Risiko Transformasi Ganas

Mekanisme yang menyebabkan transformasi ganas belum sepenuhnya dipahami, namun hal-hal berikut terkait ^{1, 2)}.

Risiko transformasi ganas secara keseluruhan rendah, sekitar 1% ¹⁾
Perubahan hormon seperti pubertas dan kehamilan dapat mengubah warna dan ukuran sementara
Namun perubahan akibat perubahan hormon tidak berarti transformasi ganas
Perubahan cepat pada masa dewasa dan seterusnya (terutama peningkatan ukuran dalam hitungan minggu hingga bulan) merupakan indikator keganasan

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Prosedur Diagnosis Klinis

Ketika melihat lesi menonjol berwarna coklat kehitaman pada konjungtiva secara makroskopis, sulit membedakan nevus, melanosis, dan melanoma maligna hanya dari penampilan luar. Diagnosis pasti dilakukan melalui pemeriksaan patologi spesimen yang diangkat.

Poin evaluasi dengan pemeriksaan slit-lamp:

Adanya kista seperti tapioka: Jika ada, sangat menyarankan nevus
Ketebalan dan elevasi lesi: Peningkatan ketebalan atau elevasi yang kuat menandakan keganasan
Penyebaran pigmen: Penyebaran pigmen dengan batas tidak jelas menandakan keganasan
Adanya pembuluh darah tumor: Pembuluh darah tumor yang banyak menandakan melanoma maligna
Waktu onset dan perjalanan: Lesi stabil sejak masa kanak-kanak menandakan jinak. Pembesaran cepat pada dewasa perlu diwaspadai

Pemeriksaan Pencitraan

Optical Coherence Tomography Segmen Anterior (AS-OCT): Dapat mengevaluasi kedalaman lesi, keberadaan kista, dan membran Bowman
Ultrasound Biomicroscopy (UBM): Mengukur ketebalan tumor dan memeriksa invasi sklera
Pemeriksaan USG: Berguna untuk mendeteksi kista yang terkait dengan nevus

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Poin Pembeda
Melanosis konjungtiva (PAM)	Tidak menonjol, pigmentasi bercak luas, onset usia paruh baya ke atas
Melanoma ganas konjungtiva	Pertumbuhan cepat, menonjol kuat, pembuluh darah tumor banyak, rembesan pigmen
Pigmentasi rasial	Bilateral, sering di celah kelopak, datar tanpa penonjolan
Lesi pigmen karunkula (didapat)	Terbatas di karunkula, onset setelah dewasa

Penanda Imunohistokimia

Pemeriksaan histopatologi sangat penting untuk diagnosis pasti dan diferensiasi jinak-ganas. Pada WHO edisi ke-5, imunohistokimia penanda melanosit telah diadopsi sebagai kriteria diagnostik.

Penanda	Nevus	Melanoma	Keterangan
S100	+	+	Umum untuk sel melanosit
SOX10	+	+	Umum untuk sel melanosit
HMB45	+	+	Umum untuk sel melanosit
Melan-A/MART-1	+	+	Umum untuk sel melanosit
Ki-67	Rendah	≥10-15%	Indeks proliferasi
p16	Dipertahankan	Hilang	Penanda supresi tumor
PRAME	−	+	Penanda paling kuat untuk membedakan jinak dan ganas
bcl2	−	Positif sedang hingga kuat	Penghambat apoptosis

Q Apa itu penampilan seperti tapioka?

Mengacu pada kista intraepitelial yang terbentuk di dalam nevus konjungtiva, yang tampak seperti butiran tapioka bila diamati dengan slit lamp. Kista ini merupakan struktur yang khas secara histologis pada nevus, dan jika temuan ini dikonfirmasi, kemungkinan besar itu adalah nevus daripada tumor ganas. Karena merupakan temuan klinis yang bernilai diagnostik, harus selalu diperiksa pada pemeriksaan slit lamp.

5. Terapi Standar

Alur Penentuan Rencana Terapi

Rencana terapi ditentukan berdasarkan ada tidaknya masalah kosmetik dan ada tidaknya temuan yang mengindikasikan keganasan.

Tidak ada masalah kosmetik dan tidak ada temuan keganasan → Observasi berkala termasuk dokumentasi foto
Ada masalah kosmetik atau ada temuan yang mengindikasikan keganasan → Biopsi eksisi
- Lesi besar (bila dikhawatirkan terjadi jaringan parut konjungtiva atau perlengketan kelopak mata dengan bola mata) → Dilakukan bersamaan dengan transplantasi membran amnion
Pemeriksaan patologi spesimen eksisi wajib dilakukan (untuk diagnosis pasti jinak atau ganas)

Observasi

Jika tidak ada masalah kosmetik dan tidak ditemukan temuan keganasan, observasi adalah standar
Dokumentasi foto: Foto segmen anterior diambil pada setiap kunjungan berkala untuk menilai perubahan objektif
Interval kunjungan: Jika tidak ada perubahan yang jelas, kunjungan berkala setiap 6 bulan hingga 1 tahun adalah umum
Perubahan sementara warna atau ukuran akibat perubahan hormonal pada masa pubertas tidak selalu merupakan indikasi untuk eksisi

Biopsi Eksisi

Dilakukan jika terdapat masalah kosmetik atau temuan yang mengindikasikan keganasan (pertumbuhan cepat, perubahan warna, peningkatan ketebalan)
Spesimen yang dieksisi harus selalu dikirim untuk pemeriksaan patologi ³⁾
Prinsipnya adalah eksisi dengan memastikan margin aman

Transplantasi Amnion

Transplantasi amnion dilakukan jika area eksisi besar dan terdapat kekhawatiran akan jaringan parut konjungtiva atau perlengketan palpebra-bola mata.

Efek transplantasi amnion:

Efek anti-inflamasi: mengurangi peradangan pasca operasi
Efek anti-fibrosis: menghambat pembentukan jaringan parut konjungtiva pasca operasi
Efek anti-angiogenesis: menghambat pembentukan pembuluh darah baru yang tidak diinginkan
Mempromosikan epitelisasi yang baik dan efektif dalam mencegah perlengketan palpebra-bola mata ²⁾

Q Apakah nevus konjungtiva dapat kambuh setelah eksisi?

Jika eksisi lengkap dilakukan, risiko kekambuhan rendah. Namun, jika eksisi tidak lengkap, ada kemungkinan kekambuhan. Jika pemeriksaan patologi spesimen eksisi menunjukkan temuan ganas, diperlukan terapi tambahan dan pemantauan jangka panjang. Dianjurkan untuk melanjutkan pemantauan berkala pasca operasi.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Proliferasi Sel Nevus dan Karakteristik Histologis

Terjadinya nevus konjungtiva didasarkan pada kelainan diferensiasi dan proliferasi sel pigmen yang berasal dari krista neuralis.

Sel nevus: Sel pigmen imatur (sel melanosit pada tahap diferensiasi dari krista neuralis)
Membentuk sarang sel (theque) di lapisan basal konjungtiva atau di bawah epitel (jaringan subepitel)
Sebagian besar muncul pada masa kanak-kanak awal, dan berhenti tumbuh serta stabil pada masa dewasa
Pembentukan kista: Ciri histologis khas nevus. Terbentuk akibat penjebakan epitel kistik, yang menjadi dasar histologis penampilan seperti tapioka

Mekanisme perubahan warna berdasarkan usia

Alasan mengapa nevus pada anak-anak tampak kemerahan dan pigmen melanin menjadi jelas setelah pertumbuhan adalah karena kemampuan produksi melanin dalam sel nevus matang seiring bertambahnya usia. Pada masa kanak-kanak awal, meskipun banyak sel nevus, produksi melanin tidak mencukupi, sehingga tampak merah hingga coklat muda. Seiring pertumbuhan, kemampuan sintesis melanin meningkat, dan warna coklat kehitaman menjadi jelas.

Kontinuitas dengan PAM dan melanoma maligna

PAM (Primary Acquired Melanosis): Hiperpigmentasi bercak akibat proliferasi melanosit intraepitel. PAM dengan atipia merupakan lesi prekursor melanoma maligna
Transformasi maligna dari nevus: Jarang (sekitar 1%), tetapi melanoma maligna dapat timbul langsung dari nevus¹⁾
Rincian asal melanoma maligna konjungtiva: dari PAM 60-75%, de novo (muncul baru) sekitar 19%, dari nevus 7-20%²⁾

Klasifikasi histologis (jenis nevus)

Nevus dapat diklasifikasikan secara histologis sebagai berikut⁴⁾.

Nevus junctional: Sel nevus terbatas pada lapisan basal epitel
Nevus subepitel: Sel nevus berada di jaringan subepitel
Nevus kompon: Sel nevus terdapat di kedua lapisan basal epitel dan jaringan subepitel
Nevus biru (blue nevus): Sel berbentuk gelendong berpigmen yang terletak di dalam subepitel dalam

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan

Peningkatan Akurasi Diagnostik dengan Panel Imunohistokimia

Lesi proliferatif melanositik konjungtiva yang sebelumnya dianggap “tidak pasti” kini dapat direklasifikasi melalui evaluasi kombinasi panel imunohistokimia (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, dll.). PRAME khususnya menarik perhatian sebagai penanda diferensiasi paling kuat, negatif pada nevus dan positif pada melanoma maligna ⁵⁾.

Diagnosis Non-Invasif dengan Mikroskop Confocal

Evaluasi non-invasif real-time menggunakan mikroskop pemindaian laser confocal (CLSM) sedang diteliti. Ini dapat memberikan informasi tingkat seluler (morfologi nukleus, kepadatan sel) yang tidak diperoleh dari pemeriksaan slit-lamp, sehingga berpotensi untuk diagnosis tanpa biopsi.

Diferensiasi Jinak-Ganas dengan Analisis FISH

Analisis fluoresensi in situ hibridisasi (FISH) dapat mengevaluasi perubahan genomik seperti RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23), MYC (8q24) untuk memprediksi potensi keganasan lesi yang tidak pasti secara histologis. Pada analisis FISH nevus infiltratif dalam (DPN), telah dikonfirmasi BRAF V600E positif pada semua kasus dan NRAS Q61R negatif pada semua kasus, memperjelas karakteristik molekuler nevus ⁵⁾.

8. Referensi

Shields CL, Fasiudden A, Mashayekhi A, et al. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):167-175.
Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49(1):3-24.
Shields CL, Shields JA, Augsburger JJ. Conjunctival nevi. Int Ophthalmol Clin. 1993;33(3):35-44.
Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology. 1989;96(2):147-166.
Kenawy N, Lake SL, Coupland SE, Damato BE. Conjunctival melanoma and melanocytic intra-epithelial neoplasia. Eye (Lond). 2013;27(2):142-152.