Tumor epitel konjungtiva adalah istilah umum untuk tumor yang berasal dari epitel konjungtiva. Diklasifikasikan menjadi tumor jinak (papiloma, kista epitel, dll.), lesi prakanker (neoplasia intraepitel konjungtiva: CIN), dan tumor ganas (karsinoma sel skuamosa invasif: SCC).
Konsep neoplasia skuamosa permukaan okular juga banyak digunakan. Ini adalah istilah umum untuk spektrum tumor epitel dari displasia hingga neoplasia intraepitel konjungtiva dan karsinoma sel skuamosa invasif.
Neoplasia intraepitel konjungtiva juga diklasifikasikan berdasarkan tingkat keparahan.
Neoplasma intraepitelial konjungtiva ringan (displasia): Pertumbuhan abnormal terbatas pada sebagian lapisan epitel
Neoplasma intraepitelial konjungtiva berat (karsinoma in situ): Pertumbuhan abnormal melibatkan seluruh ketebalan epitel, membran basal masih utuh
Karsinoma sel skuamosa invasif: Menembus membran basal dan menginvasi jaringan subkonjungtiva
Insidensi karsinoma sel skuamosakonjungtiva sangat bervariasi secara geografis. Dilaporkan berkisar antara 0,02 hingga 3,5 per 100.000 orang (tergantung pada garis lintang dan paparan sinar UV)1). 75% pasien adalah laki-laki, 75% berusia di atas 60 tahun, dan 75% berasal dari limbus kornea1).
Dalam studi Shields terhadap 771 kasus tumor konjungtiva non-melanositik, tumor epitel permukaan mata (OSSN) merupakan 23% (179 kasus) dan merupakan tumor non-pigmen paling umum1). Tingkat standarisasi usia global untuk OSSN adalah 0,26 per 100.000 per tahun, dengan tingkat tertinggi di Afrika (3,4 per 100.000 per tahun)1).
Klasifikasi tumor epitel konjungtiva adalah sebagai berikut:
Klasifikasi
Anak-anak
Dewasa
Jinak
Papiloma (HPV tipe 6/11), Kista epitelial
Papiloma (terkait HPV), Diskeratosis intraepitelial jinak herediter, Kista epitelial
Lesi prakanker
Neoplasma intraepitelial konjungtiva (jarang)
Neoplasma intraepitelial konjungtiva (ringan hingga berat)
Ganas
Karsinoma sel skuamosa (jarang)
Karsinoma sel skuamosa invasif, karsinoma mukoepidermoid
QSeberapa sering tumor epitel konjungtiva terjadi?
A
Insidensi karsinoma sel skuamosa berkisar antara 0,02 hingga 3,5 per 100.000 orang, dengan variasi geografis yang besar1). Tingkat standarisasi usia untuk tumor epitel permukaan okular secara global adalah 0,26 per 100.000 per tahun, tetapi di Afrika sangat tinggi yaitu 3,4 per 100.000 per tahun1).
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
Lesi papiloma merah muda bertangkai lebar di limbus kornea dan konjungtiva sebelum pengobatan. Sesuai dengan papiloma konjungtiva yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.
Hiperemia dan sensasi benda asing: Keluhan paling umum
Penurunan penglihatan: Terjadi jika lesi meluas ke area pupil
Tanpa gejala: Kadang ditemukan secara tidak sengaja
Kemerahan dan ketidaknyamanan mata: Gejala karsinoma sel skuamosakonjungtiva tidak spesifik, dan dapat disertai gangguan penglihatan jika mengenai sumbu visual1)
Neoplasia intraepitel konjungtiva terlihat sebagai lesi meninggi yang sessile, agak tembus cahaya, dan datar. Warnanya putih hingga merah muda pucat, dengan pola pembuluh darah abnormal yang khas digambarkan sebagai “seperti kembang api”.
Karsinoma sel skuamosa invasif dapat memiliki berbagai bentuk.
Lesi papilomatosa seperti kembang kol atau lesi menonjol putih dengan permukaan tidak rata
Permukaan dapat disertai leukoplakia akibat hiperkeratosis
Penampilan merah muda pucat hingga merah jambu, seperti gelatin, tidak rata
Mungkin terdapat bahan keratin yang menempel
Variasi morfologi lesi dan signifikansi klinisnya dijelaskan di bawah ini.
Seperti gelatin: bentuk paling umum
Seperti leukoplakia: mencerminkan hiperkeratosis
Papiler/nodular: terkait dengan gradasi patologis yang lebih agresif1)
Nodular ulseratif: jarang namun merupakan indikator kuat tumor invasif1)
Pembuluh darah nutrisi yang berkelok-kelok dan melebar secara abnormal di atas tumor: temuan penting yang menunjukkan pertumbuhan ganas1)
Lesi yang menonjol cenderung lebih ganas dibandingkan lesi datar1). Lokasi predileksi adalah celah kelopak dan limbus kornea, jarang di konjungtiva palpebra1).
Gambaran klinis tumor jinak adalah sebagai berikut:
Papiloma anak: tampilan merah granular, bertangkai atau bertumpu lebar, sering di forniks inferior dan konjungtiva bulbar. Terkait dengan human papillomavirus (HPV) tipe 6/11
Papiloma dewasa: warna merah muda pucat, unilateral soliter, sering di limbus kornea, konjungtiva bulbar, dan karunkula. Terkait HPV
Diskeratosis intraepitelial jinak herediter (HBID): Lesi menonjol bilateral, plak berbentuk V, lesi juga pada mukosa mulut. Pewarisan autosomal dominan.
Paparan sinar ultraviolet: Faktor risiko terbesar. Mekanisme karsinogenesis melalui mutasi gen p531)
Human papillomavirus: Tipe 16 dan 18 diduga terlibat1). Papiloma terkait dengan HPV tipe 6/11. Namun hubungan HPV dengan tumor skuamosa permukaan okular bervariasi secara regional dan masih diperdebatkan1)
Pria dan usia lanjut: Usia rata-rata onset 56 tahun1)
Imunodefisiensi: Sering terjadi pada pasien HIV/AIDS. Terkait dengan insidensi tinggi pada wanita muda di Afrika.
Xeroderma pigmentosum: Menyebabkan SCC dengan frekuensi tinggi.
Lainnya: Merokok, paparan bahan kimia (produk minyak bumi, berilium, arsenik, dll.), defisiensi vitamin A, trauma permukaan okular1)
Faktor risiko rekurensi: Ukuran tumor besar, margin reseksi positif, infeksi HIV, gradasi tumor tinggi, adanya pembuluh darah nutrisi, indeks proliferasi tinggi1)
QApa saja faktor risiko selain sinar ultraviolet?
A
Termasuk: HPV tipe 16/18, imunodefisiensi (HIV/AIDS), xeroderma pigmentosum, merokok, paparan bahan kimia (produk minyak bumi, berilium, arsenik, dll.), dan defisiensi vitamin A1). Infeksi HIV dan margin reseksi positif sangat terkait dengan rekurensi tumor1).
Pemeriksaan slit-lamp: Untuk mengamati ukuran, batas, warna, dan permukaan tumor. Dokumentasi foto dianjurkan.
Pewarnaan fluorescein: Memanfaatkan peningkatan permeabilitas epitel abnormal untuk memperjelas batas antara lesi dan area sehat. Berguna untuk mencegah terlewatnya lesi datar dan kecil. Pada lesi menonjol, juga membantu menemukan bagian tumor datar di sekitarnya.
Scleral scattering (metode hamburan sklera): Untuk memperjelas luas lesi datar pada kornea.
Pewarnaan khusus: Rose bengal, lissamine green, dan methylene blue juga digunakan untuk mewarnai sel epitel skuamosa nekrotik1).
Optical coherence tomography resolusi tinggi (HR-OCT): Alat non-invasif. Ditandai dengan transisi tajam antara epitel menebal dengan reflektifitas tinggi dan epitel normal. Ketebalan epitel >140 μm dianggap sebagai indikator potensial tumor. Berguna untuk membedakan tipe invasif dan non-invasif1).
Mikroskop confocal in vivo: Berguna untuk membedakan lesi epitel dan subepitel1).
Sitologi impresi dan sitologi eksfoliatif: Minimal invasif tetapi memiliki keterbatasan dalam menilai kedalaman invasi1).
Ultrasonografi biomikroskopi (UBM): Digunakan untuk menilai invasi limbus kornea.
Pencarian metastasis: Palpasi kelenjar getah bening preaurikular adalah dasar. Pada tumor luas, dilakukan skintigrafi gallium dan FDG-PET untuk pencarian sistemik.
Diferensiasi klinis antara neoplasia intraepitel konjungtiva dan karsinoma sel skuamosa invasif sulit, sehingga pemeriksaan histopatologi harus selalu dilakukan untuk diagnosis definitif1).
Biopsi eksisi: Untuk tumor limbus kornea dengan ukuran kurang dari 4 jam arah jam atau diameter basal kurang dari 15 mm.
Biopsi insisi: Untuk tumor yang lebih besar sebagai evaluasi awal sebelum operasi luas.
Diagnosis histopatologi didasarkan pada fiksasi formalin 10-20%, embedding parafin, dan pewarnaan HE.
QDapatkah tumor epitelial intrakonjungtiva dan karsinoma sel skuamosa invasif dibedakan secara klinis?
A
Diferensiasi klinis antara tumor epitelial intrakonjungtiva dan karsinoma sel skuamosa sulit dilakukan, dan pemeriksaan histopatologi diperlukan untuk diagnosis pasti. Optical coherence tomography resolusi tinggi berguna untuk membedakan tipe invasif dan non-invasif1), namun diagnosis akhir tetap berdasarkan pemeriksaan histologis.
Kemoterapi topikal digunakan sebagai terapi lini pertama atau adjuvan. Siklus tipikal adalah “1 minggu pemberian, 1 minggu istirahat”.
Di Jepang, dilaporkan keberhasilan pengobatan tumor dengan tetes mata mitomycin C konsentrasi rendah atau 5-fluorouracil. Namun, ada laporan bahwa hanya efektif untuk lesi intraepitel, dan angka kekambuhan jangka panjang serta komplikasi belum sepenuhnya dipahami.
Interferon alfa-2b digunakan sebagai tetes mata atau injeksi subkonjungtiva, lebih rendah toksisitas dan lebih dapat ditoleransi dibandingkan mitomycin C dan 5-fluorouracil, namun biayanya tinggi.
Papiloma anak-anak: Kriokoagulasi + eksisi tanpa sentuhan dianjurkan. Eksisi tidak lengkap berisiko kekambuhan invasif. Alternatif: interferon alfa, simetidin oral, kemoterapi topikal mitomycin C 0,02%.
Papiloma dewasa: Eksisi bedah + kriokoagulasi.
Diskeratosis intraepitel jinak herediter: Jika bergejala, gunakan air mata buatan dan tetes steroid jangka pendek. Lesi besar: eksisi + transplantasi membran amniotik.
Kista epitel: Jika asimtomatik, observasi. Jika besar, eksisi lengkap + jahitan primer.
Pengobatan Tambahan untuk Tumor Ganas (Karsinoma Sel Skuamosa Invasif)
Metastasis jarang dan prognosis hidup baik. Angka kekambuhan lokal karsinoma sel skuamosa invasif dilaporkan 5%, dan angka metastasis kelenjar getah bening regional 2% 1). Sebaliknya, angka kematian karsinoma sel skuamosa yang tidak diobati adalah 8-24%, dan invasi orbita terjadi pada sekitar 10% kasus 1).
QApakah ada pengobatan selain operasi?
A
Kemoterapi lokal seperti mitomycin C, 5-fluorouracil, dan interferon alfa-2b digunakan sebagai terapi lini pertama atau terapi adjuvan. Namun, ada laporan yang menyatakan manfaatnya hanya pada lesi intraepitel 1), dan hasil jangka panjang serta komplikasinya belum sepenuhnya diketahui. Radioterapi digunakan secara adjuvan pada kasus yang tidak dapat direseksi atau dengan invasi kelopak mata.
Konjungtiva terdiri dari tiga bagian: konjungtiva bulbar, forniks konjungtiva, dan konjungtiva palpebra. Area khusus meliputi plika semilunaris (sisa membran niktitans) dan karunkula lakrimalis (struktur konjungtiva dan kulit).
Epitel terdiri dari 5 lapisan non-keratin. Di dekat limbus kornea berbentuk kolumnar, di forniks berbentuk skuamosa
Sel goblet berada di lapisan dalam dan mensekresi lapisan musin air mata
Stroma terdiri dari lapisan adenoid superfisial (berkembang setelah 3 bulan lahir) dan lapisan fibrosa dalam
Jaringan limfoid terkait mukosa (MALT): limfosit dan sel plasma di antara sel epitel
Mekanisme Karsinogenesis UV dan Abnormalitas Molekuler
Neoplasia Intraepitelial Konjungtiva Berat: Seluruh ketebalan epitel digantikan oleh sel abnormal yang kekurangan maturasi. Sel epitel menunjukkan hilangnya polaritas dan atipia di seluruh ketebalan.
Membran basal tetap utuh: Ini adalah perbedaan kritis dengan karsinoma sel skuamosa invasif.
Karsinoma Sel Skuamosa Invasif
Penembusan Membran Basal: Sel karsinoma sel skuamosa ganas tumbuh melintasi membran basal ke dalam stroma 1).
Ciri Histologis: Sel-sel menebal yang menunjukkan atipia dan mitosis menginfiltrasi lamina propria.
Karsinoma Mukoepidermoid: Subtipe agresif dari karsinoma sel skuamosa. Sering terjadi pada orang tua, mengandung komponen kistik kuning dari sel sekresi mukus 1).
Patologi histologi tumor jinak adalah sebagai berikut:
Papiloma: Tonjolan papiler dengan pembuluh darah, epitel akantotik proliferatif dengan sedikit keratinisasi
Hiperplasia Pseudoepiteliomatous: Akantosis nyata, hiperkeratosis, dan parakeratosis. Tidak ada atipia seluler
Diskeratosis Intraepitelial Jinak Herediter: Membran basal utuh, kongesti stroma, akantosis dan fokus hiperkeratosis
7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)
Aplikasi bevacizumab dan ranibizumab pada lesi konjungtiva telah dilaporkan 1).
Menurut tinjauan Tsatros dkk., sebuah studi menggunakan ranibizumab (1,25-2,5 mg, injeksi subkonjungtiva 1-2 kali per bulan) menunjukkan regresi lengkap pada 34% dan regresi parsial pada 66%, tanpa kekambuhan selama 6 bulan masa tindak lanjut 1). Bevacizumab menjanjikan untuk lesi konjungtiva, tetapi efeknya pada lesi kornea tidak diketahui, dan risiko keterlambatan penyembuhan epitel kornea telah dicatat. Keduanya memerlukan studi skala besar.
Menurut tinjauan Tsatros dkk., sebuah studi percontohan menggunakan verteporfin dan laser melaporkan regresi tumor 100% dan tanpa kekambuhan pada karsinoma sel skuamosakonjungtiva1). Biaya tinggi, kebutuhan pelatihan khusus, dan kesulitan akses menjadi tantangan untuk penyebarannya.
Ada laporan kasus yang menunjukkan efek signifikan vaksin HPV pada neoplasia intraepitelial konjungtiva positif HPV tipe 16. Diperlukan studi skala besar untuk verifikasi.
