Konjonktival epitelyal tümörler, konjonktiva epitelinden kaynaklanan tümörlerin genel adıdır. İyi huylu tümörler (papillom, epitelyal kist vb.), prekanseröz lezyonlar (konjonktival intraepitelyal neoplazi: CIN) ve kötü huylu tümörler (invaziv skuamöz hücreli karsinom: SCC) olarak üçe ayrılır.
Oküler yüzey skuamöz neoplazisi kavramı da yaygın olarak kullanılır. Bu terim, epitelyal displaziden konjonktival intraepitelyal neoplaziye ve invaziv skuamöz hücreli karsinoma kadar uzanan epitelyal tümör spektrumunun genel adıdır.
Konjonktival skuamöz hücreli karsinom insidansı coğrafi olarak büyük farklılık gösterir. 100.000 kişide 0,02 ila 3,5 (enlem ve UV maruziyetine bağlı olarak) olarak bildirilmiştir1). Hastaların %75’i erkek, %75’i 60 yaş üstüdür ve %75’i korneal limbus (limbus) kaynaklıdır1).
Shields ve arkadaşlarının 771 non-melanositik konjonktival tümör serisinde, oküler yüzey skuamöz neoplazisi %23 (179 olgu) ile en sık görülen non-pigmente tümördü1). Oküler yüzey skuamöz neoplazisinin dünya genelinde yaşa standardize insidansı 100.000’de 0,26/yıl olup, en yüksek Afrika’da (100.000’de 3,4/yıl) görülmektedir1).
Konjonktival epitelyal tümörlerin sınıflandırması aşağıda gösterilmiştir.
QKonjonktival epitelyal tümörler ne sıklıkta görülür?
A
Skuamöz hücreli karsinom insidansı 100.000’de 0,02 ila 3,5 arasında değişir ve bölgesel farklılıklar büyüktür1). Oküler yüzey skuamöz neoplazilerinin yaşa standardize edilmiş oranı dünya genelinde 100.000’de 0,26/yıl iken, Afrika’da 3,4/yıl ile belirgin şekilde yüksektir1).
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
Tedavi başlangıcından önce korneal limbus geniş tabanlı pembe papillomatöz lezyon. Bu, metnin «2. Ana belirtiler ve klinik bulgular» bölümünde ele alınan konjonktival papilloma karşılık gelmektedir.
Kızarıklık ve yabancı cisim hissi: En sık görülen şikayet
Görme azalması: Lezyon pupil alanını etkilediğinde ortaya çıkar
Asemptomatik: Bazen tesadüfen keşfedilir
Kızarıklık ve göz rahatsızlığı: Konjonktival skuamöz hücreli karsinom belirtileri nonspesifiktir ve görsel aks tutulumunda görme bozukluğu eşlik eder1)
Konjonktival intraepitelyal neoplazi, sapsız, hafif opak, düz kabarık bir lezyon olarak gözlenir. Beyazdan soluk kırmızıya kadar renklenir ve «havai fişek» benzeri anormal damar paterni karakteristiktir.
İnvaziv skuamöz hücreli karsinom çeşitli şekiller alabilir.
Karnabahar benzeri papillomatöz lezyon veya yüzeyi düzensiz beyaz kabarık lezyon
Yüzeyinde hiperkeratoza bağlı lökoplaki (beyaz plak) görülebilir
Üzerinde keratinize materyal (keratin) bulunabilir
Lezyonun morfolojik varyasyonları ve klinik önemi aşağıda gösterilmiştir.
Jelatinimsi: En sık görülen form
Lökoplakik: Hiperkeratozu yansıtır
Papiller/nodüler: Daha agresif patolojik derece ile ilişkili 1)
Nodüler-ülseratif: Nadir ancak invaziv tümörün güçlü bir göstergesi 1)
Tümör üzerinde anormal kıvrımlı genişlemiş besleyici damarlar: Malign büyümeyi düşündüren önemli bulgu 1)
Kabarık lezyonlar düz lezyonlara göre daha yüksek malignite eğilimindedir 1). Sık görülen yerler palpebral fissür ve korneal limbus olup, palpebral konjonktiva daha az tutulur 1).
Benign tümörlerin klinik görünümü aşağıdaki gibidir:
Çocukluk çağı papillomu: Granüler kırmızı görünüm, saplı veya geniş tabanlı, alt forniks ve bulber konjonktivada sık. İnsan papilloma virüsü (HPV) tip 6/11 ile ilişkili
Erişkin papillomu: Soluk pembe, tek taraflı ve tek, korneal limbus, bulber konjonktiva ve karinkülde sık. HPV ile ilişkili
Herediter Benign İntraepitelyal Diskeratoz (HBID): Bilateral kabarık lezyonlar, V şeklinde plaklar, oral mukozada da lezyonlar. Otozomal dominant kalıtım
Ultraviyole ışınlarına maruziyet: En büyük risk faktörü. p53 gen mutasyonu aracılığıyla karsinogenez mekanizması 1)
İnsan papilloma virüsü: Tip 16 ve 18’in rolü olduğu belirtilmektedir 1). Papillom, HPV tip 6/11 ile ilişkilidir. Ancak HPV ile oküler yüzey skuamöz neoplazisi arasındaki ilişki bölgesel farklılıklar gösterir ve tartışmalıdır 1)
Erkek cinsiyet ve ileri yaş: Ortalama başlangıç yaşı 56 1)
İmmün yetmezlik: HIV/AIDS hastalarında sık görülür. Afrika’daki genç kadınlarda yüksek insidansla ilişkilidir
Xeroderma pigmentosum: Yüksek oranda skuamöz hücreli karsinom gelişir
Diğerleri: Sigara içimi, kimyasal maruziyet (petrol ürünleri, berilyum, arsenik vb.), A vitamini eksikliği, oküler yüzey travması 1)
Nüks risk faktörleri: Büyük tümör boyutu, pozitif cerrahi sınır, HIV enfeksiyonu, yüksek tümör derecesi, besleyici damar varlığı, yüksek proliferasyon indeksi 1)
QUltraviyole dışında hangi risk faktörleri vardır?
A
HPV tip 16/18, immün yetmezlik (HIV/AIDS), xeroderma pigmentosum, sigara içimi, kimyasal maruziyet (petrol ürünleri, berilyum, arsenik vb.) ve A vitamini eksikliği sayılabilir 1). Tümör nüksünde HIV enfeksiyonu ve pozitif cerrahi sınır güçlü bir şekilde rol oynar 1).
Yarık lamba biyomikroskopisi: Tümörün boyutu, sınırları, rengi ve pürüzlülüğü gözlenir. Fotoğraflı kayıt tercih edilir.
Floresein boyama: Anormal epitelin artmış geçirgenliğinden yararlanılarak lezyon ile sağlıklı bölge arasındaki sınır belirginleştirilir. Düz ve küçük lezyonların gözden kaçırılmasını önlemede faydalıdır. Kabarık lezyonlarda bile çevredeki düz tümör kısımlarının bulunmasına yardımcı olur.
Skleral saçılma (scleral scattering): Korneadaki düz lezyonların sınırlarını belirginleştirir.
Özel boyalar: Rose bengal, lissamin yeşili, metilen mavisi gibi boyalar da nekrotik skuamöz epitel hücrelerinin boyanmasında kullanılır1).
Yüksek çözünürlüklü optik koherens tomografi (HR-OCT): Non-invaziv bir araçtır. Yüksek yansıtıcılıklı kalınlaşmış epitel ile normal epitel arasındaki keskin geçiş karakteristiktir. 140 μm üzerindeki epitel kalınlığı potansiyel tümör göstergesi olarak kabul edilir. İnvaziv ve non-invaziv tiplerin ayırt edilmesinde faydalıdır1).
In vivo konfokal mikroskopi: Epitel ve subepitelyal lezyonların ayırt edilmesinde faydalıdır1).
İmpresyon sitolojisi ve eksfolyatif sitoloji: Minimal invazivdir ancak invazyon derinliğini değerlendirmede sınırlıdır1).
Ultrasonik biyomikroskopi (UBM): Korneal limbal invazyonu değerlendirmek için kullanılır.
Metastaz araştırması: Preauriküler lenf nodu palpasyonu temeldir. Yaygın tümörlerde galyum sintigrafisi ve FDG-PET ile sistemik tarama yapılır.
Konjonktival intraepitelyal neoplazi ile invaziv skuamöz hücreli karsinomun klinik olarak ayırt edilmesi zordur ve kesin tanı için mutlaka patolojik doku incelemesi yapılır1).
Eksizyonel biyopsi: Limbal tümörlerde saat dilimi olarak 4 saatten az veya taban çapı 15 mm’den küçük olduğunda.
İnsizyonel biyopsi: Daha büyük tümörlerde geniş cerrahi öncesi ilk değerlendirme için.
Patolojik doku tanısı temel olarak %10-20 formalin fiksasyonu, parafin gömme ve H&E boyama ile yapılır.
QKonjonktival intraepitelyal neoplazi ve invaziv skuamöz hücreli karsinom klinik olarak ayırt edilebilir mi?
A
Konjonktival intraepitelyal neoplazi ile skuamöz hücreli karsinomun klinik ayrımı zordur ve kesin tanı için patolojik inceleme gereklidir. Yüksek çözünürlüklü optik koherens tomografi, invaziv ve non-invaziv tipleri ayırt etmede yararlı olabilir1), ancak kesin tanı histolojik incelemeye dayanır.
Topikal kemoterapi birinci basamak veya adjuvan tedavi olarak kullanılır. Genellikle “bir hafta tedavi, bir hafta ara” döngüsü uygulanır.
Japonya’da düşük konsantrasyonda mitomisin C veya 5-florourasil göz damlaları ile tümörün tamamen iyileştiğine dair raporlar vardır. Ancak, bu tedavinin yalnızca intraepitelyal lezyonlarda etkili olduğuna dair raporlar da mevcuttur ve uzun dönem nüks oranları ile komplikasyonlar tam olarak aydınlatılamamıştır.
İnterferon alfa-2b, göz damlası veya subkonjonktival enjeksiyon olarak kullanılır ve mitomisin C veya 5-florourasile kıyasla daha düşük toksisite ve daha iyi tolerabiliteye sahiptir, ancak maliyeti yüksektir.
Çocukluk çağı papillomu: Kriyoterapi + no-touch tekniği ile eksizyon önerilir. Tam olmayan eksizyon, invaziv nüks riski taşır. Alternatif olarak interferon alfa, oral simetidin, %0.02 mitomisin C topikal kemoterapi.
Erişkin papillomu: Cerrahi eksizyon + kriyoterapi
Herediter benign intraepitelyal diskeratoz: Semptomatikse suni gözyaşı, kısa süreli steroid damla. Büyük lezyonlarda eksizyon + amniyotik membran transplantasyonu.
Epitelyal kist: Asemptomatikse takip. Büyükse tam eksizyon + primer sütür.
Malign Tümörlerde (İnvaziv Skuamöz Hücreli Karsinom) Ek Tedavi
Metastaz nadirdir ve yaşam prognozu iyidir. İnvaziv skuamöz hücreli karsinomda lokal nüks oranı %5, bölgesel lenf nodu metastazı oranı %2 olarak bildirilmiştir1). Tedavi edilmemiş skuamöz hücreli karsinomda mortalite %8-24, orbital invazyon ise yaklaşık %10 olguda görülür1).
QCerrahi dışında tedavi seçenekleri var mı?
A
Miyomisin C, 5-florourasil ve interferon alfa-2b gibi topikal kemoterapiler birinci basamak tedavi veya adjuvan tedavi olarak kullanılır. Ancak sadece intraepitelyal lezyonlarda faydalı olduğuna dair raporlar vardır 1) ve uzun dönem sonuçlar ile komplikasyonlar yeterince belirlenmemiştir. Radyoterapi, rezeke edilemeyen veya göz kapağı invazyonu olan vakalarda adjuvan olarak kullanılır.
Konjonktiva üç bölümden oluşur: bulbar konjonktiva, forniks ve palpebral konjonktiva. Özel alanlar arasında plika semilunaris (üçüncü göz kapağı kalıntısı) ve karunkül (konjonktiva + deri yapısı) bulunur.
Epitel, non-keratinize 5 tabakadan oluşur. Limbusa yakın bölgede kolumnar epitel, fornikste ise skuamöz epitel bulunur
Goblet hücreleri iç tabakada yer alır ve gözyaşı müsin tabakasını salgılar
Stroma, yüzeyel adenoid tabaka (3. ayda gelişir) ve derin fibröz tabakadan oluşur
Mukoza ile ilişkili lenfoid doku (MALT): epitel hücreleri arasında lenfositler ve plazma hücreleri
Ultraviyole Karsinogenez Mekanizması ve Moleküler Anormallikler
Şiddetli konjonktival intraepitelyal neoplazi: Epitelin tüm kalınlığı, maturasyonu olmayan anormal hücrelerle yer değiştirir. Epitel hücreleri tüm kalınlık boyunca polaritelerini kaybeder ve atipi gösterir.
Bazal membran korunur: Bu, invaziv skuamöz hücreli karsinomdan belirleyici farktır.
Histolojik özellikler: Atipi ve mitoz içeren kalınlaşmış hücreler lamina propriaya infiltre olur.
Mukoepidermoid karsinom: Skuamöz hücreli karsinomun agresif bir alt tipi. Yaşlılarda daha sık görülür ve müsin salgılayan hücrelerden kaynaklanan sarı kistik bileşenler içerir1).
Benign tümörlerin histopatolojisi aşağıdaki gibidir:
Papillom: Damar içeren papiller çıkıntılar, az keratinizasyonlu akantotik epitel
Psödoepitelyomatöz hiperplazi: Belirgin akantoz, hiperkeratoz ve parakeratoz. Hücresel atipi yok
Bevasizumab ve ranibizumabın konjonktival lezyonlarda kullanımı rapor edilmiştir 1).
Tsatros ve arkadaşlarının derlemesine göre, ranibizumab (1.25-2.5 mg, ayda 1-2 kez subkonjonktival enjeksiyon) ile yapılan bir çalışmada %34 tam gerileme, %66 kısmi gerileme elde edilmiş ve 6 aylık takipte nüks gözlenmemiştir 1). Bevasizumab konjonktival lezyonlar için umut vericidir, ancak korneal lezyonlardaki etkisi belirsizdir ve kornea epitel iyileşmesinde gecikme riski belirtilmiştir. Her ikisi de büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç duymaktadır.
Eksternal radyoterapi (EBRT): Proton veya elektron ışını ile ışınlama. Büyük tümörler veya intraoküler invazyon vakalarında enükleasyonu önlemede faydalıdır 1)
Tsatros ve arkadaşlarının derlemesine göre, verteporfin ve lazerin kombine edildiği bir pilot çalışmada konjonktival skuamöz hücreli karsinomda %100 tümör gerilemesi ve nüks olmadığı rapor edilmiştir 1). Yüksek maliyet, uzman eğitimi gerekliliği ve temin zorluğu yaygınlaşmanın önündeki engeller olarak belirtilmiştir.
HPV tip 16 pozitif konjonktival intraepitelyal neoplazide HPV aşısının belirgin etki gösterdiği bir vaka raporu bulunmaktadır. Büyük ölçekli çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.
