Primer edinsel melanoz (primary acquired melanosis, PAM), melanositlerin anormal çoğalması sonucu benekli siyah-kahverengi pigmentasyon gösteren edinsel bir konjonktiva lezyonudur. Konjonktivanın herhangi bir bölgesinde oluşabilir. Nevüsten farklı olarak, kabarık olmayan düz bir pigment lezyonudur.
Belirgin bir nedeni olmayan primer edinsel melanozun yanı sıra, alerjik hastalıklar gibi kronik inflamasyon, kozmetikler veya kimyasallarla tahriş ya da cerrahi sonrası pigment birikimi de olabilir (sekonder melanoz). PAM, bu sekonder nedenleri olmayan primer lezyonları ifade eder.
PAM, histolojik atipi varlığına göre iki ana gruba ayrılır. Son zamanlarda konjonktival melanositik intraepitelyal lezyon (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL) olarak da adlandırılmakta ve WHO sınıflandırmasında yeniden düzenlenmiştir 3).
| PAM Sınıflandırması | Karşılık gelen C-MIL | Malign dönüşüm riski |
|---|---|---|
| PAM atipisiz (atipi yok) | Düşük dereceli C-MIL | Düşük (nadiren dönüşüm) |
| Hafif atipili PAM | Orta dereceli C-MIL | Orta |
| Şiddetli atipili PAM | Yüksek dereceli C-MIL / in situ melanom | Yaklaşık %25-50 |
C-MIN skoru 5 ve üzeri in situ melanom olarak kabul edilir ve daha agresif tedavi gerektirir2).
Tüm konjonktival lezyonların %11’ini oluşturur2). En sık orta yaş ve üzeri beyazlarda görülür ve neredeyse her zaman tek taraflıdır. Konjonktival malign melanomların yaklaşık %60-75’i PAM’den öncül lezyon olarak geliştiğinden, prekanseröz bir lezyon olarak özellikle önemlidir. Asyalılarda beyazlara göre görülme sıklığı daha düşüktür.
PAM’in karakteristik seyri, pigmentasyonun tekrarlayan artış ve azalış gösterdiği «wax and wane» fenomenidir2). Pigment açılsa veya kaybolsa bile lezyonun kendisi kaybolmamıştır. Bu nokta gözden kaçırılırsa, iyileştiği sanılarak takibin ihmal edilmesi riski vardır.
Hayır. PAM, «wax and wane» adı verilen artış ve azalış dalgaları gösterir. Pigment açılsa bile lezyon kaybolmamıştır ve patolojik olarak sıklıkla lezyon kalır. Mitomisin C tedavisinden sonra da aynıdır; pigment kaybolduktan sonra haritalama biyopsisi ile eradikasyonun doğrulanması gerekir.
Aşağıdaki değişiklikler meydana gelirse derhal bir uzmana başvurun ve biyopsi düşünün:
PAM’ın doğrudan nedeni net değildir, ancak melanositlerin epitel içinde anormal çoğalması temel oluşturur. Sekonder melanozdan (aşağıda açıklanmıştır) farklı olarak, belirli bir dış etken olmaksızın ortaya çıkar.
Aşağıdaki tetikleyicilere sahip pigmentli lezyonlar PAM değildir ve sekonder melanoz olarak sınıflandırılır:
Konjonktiva doğrudan ultraviyole ışınlarına maruz kaldığından, ultraviyole maruziyeti risk faktörlerinden biri olarak kabul edilir. Beyaz ırkta daha sık görülmesinin nedeni, melanin miktarının az olması ve ultraviyole filtreleme etkisinin düşük olmasıdır.
Öncelikle yarık lamba biyomikroskopisi ile lezyonun şekli, rengi, sınırları ve kabarıklık olup olmadığı ayrıntılı olarak değerlendirilir. Göz kapağı mutlaka çevrilerek forniks ve palpebral konjonktiva lezyonları kontrol edilir.
Ön segment OCT ile lezyonun derinliği ve intraepitelyal sınırlılığı değerlendirilebilir. Hiperreflektif bir lezyon olarak görüntülenir.
PAM “wax and wane” (artıp azalma) gösterdiğinden, ilk muayeneden itibaren düzenli fotoğraf kaydı takibin temelidir. Pigment dağılımındaki değişiklikler objektif olarak izlenir.
PAM’nin kesin tanısı ve tedavi planının belirlenmesinde altın standarttır.
Map biopsy (haritalama biyopsisi), konjonktivanın pigmentli lezyonlarından sistematik olarak birden fazla bölgeden örnek alınması işlemidir. Lezyonun tamamındaki atipi dağılımının haritalanması, atipinin kapsamını ve derecesini doğru bir şekilde belirlemeyi sağlar. Atipinin varlığı ve derecesi, tedavi planını (izlem veya eksizyon) belirleyen en önemli bilgidir.
İmmünohistokimya ile belirteç değerlendirmesi, kesin tanı ve iyi huylu/kötü huylu ayrımında faydalıdır3).
| Belirteç | Anlamı | Notlar |
|---|---|---|
| PRAME | En güçlü malignite belirteci | PAM with atypia / melanomda pozitiftir1) |
| Ki-67 | Proliferasyon indeksi | Yüksek değerler maligniteyi düşündürür |
| p16 | Tümör baskılayıcı | Kaybı maligniteyi düşündürür1) |
| S100, SOX10, HMB45 | Melanositik seri ortak | İyi huylu-kötü huylu ayrımında kullanılamaz |
PAM tedavi stratejisi, histolojik atipinin varlığı ve derecesine göre belirlenir.
Atipisiz PAM
Strateji: İzlem.
İçerik: Düzenli yarık lamba muayenesi ve fotoğraf kaydına devam edilir.
Sıklık: 3-6 ayda bir kontrole gelinmesi önerilir.
Eksizyon düşüncesi: Kozmetik sorun varsa veya takipte değişiklik olursa, eksizyon ve patolojik inceleme yapılır.
PAM with atypia
Yaklaşım: Aktif tedavi müdahalesi.
Hafif atipi: Eksizyon ± kriyoterapi.
Şiddetli atipi (melanoma in situ): Geniş eksizyon + kriyoterapi + MMC lokal tedavisi.
Ortak: Tüm vakalarda düzenli takip (malign dönüşümün erken tespiti).
Histolojik olarak kanıtlanmış PAM with atypia için lokal kemoterapi uygulanır.
Mitomisin C’ye alternatif olarak IFNα-2b’nin topik uygulaması kullanılır. MMC’ye göre avantajı, limbal kök hücre hasarına yol açmamasıdır.
PAM’ın özü, konjonktiva epiteli içinde melanositlerin anormal proliferasyonudur. Subepitelyal dokuya invazyon olmayan evre “intraepitelyal” lezyondur ve invazyon meydana geldiğinde malign melanom tanısı konur.
Modern kavramda PAM, C-MIL (konjonktival melanositik intraepitelyal lezyon) adı verilen bir spektrum olarak anlaşılır 3).
Benign melanoz → Düşük dereceli C-MIL → Yüksek dereceli C-MIL → In situ melanom → İnvaziv melanom
şeklinde bir spektrum mevcuttur ve atipili PAM, orta-yüksek dereceli C-MIL’e karşılık gelir.
PAM with atypia’dan malign dönüşümde TERT promotör mutasyonunun (c.-124C>T) rol oynadığı bildirilmiştir 2). Bu mutasyon, telomeraz ters transkriptazın aktivasyonuna yol açarak hücresel ölümsüzleşmeyi ve malign dönüşümü teşvik eder. Ayrıca yüksek tümör mutasyon yükü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Konjonktival malign melanomun kaynağı olarak PAM, vakaların yaklaşık %60-75’ini oluşturur. Bu, PAM’ın ihmal edilmesi veya gözden kaçırılması durumunda invaziv malign melanomaya ilerleyebileceğini gösterir ve erken tanı ile uygun yönetimin önemini vurgular.
C-MIL sınıflandırma sistemi ve C-MIN skorlamasının uluslararası standardizasyonu ilerlemektedir 3). Bunun, patologlar arasında tanısal tekrarlanabilirliği artırması ve atipi derecesine göre tedavi seçiminin doğruluğunu yükseltmesi beklenmektedir.
PRAME, p16, Ki-67 gibi belirteçleri birleştiren immünohistokimya panelleri, daha önce “belirsiz” olarak sınıflandırılan lezyonların yeniden sınıflandırılmasını mümkün kılmaktadır 1). Bu, biyopsi gerekliliği ve zamanlamasının daha doğru belirlenmesine yardımcı olabilir.
Ön segment OCT ve in vivo konfokal mikroskopi kullanılarak noninvaziv izleme teknolojileri geliştirilmektedir. Bu yöntemler, biyopsi yapmadan PAM’ın ilerlemesini gerçek zamanlı değerlendirmek için umut vaat etmektedir.
Eder ve ark. (2024), rutin histolojik inceleme ile değerlendirilmesi zor olan 5 atipik konjonktival melanositik proliferasyon olgusunda, immünohistokimya paneli (PRAME, p16, HMB45, Ki-67 vb.) ile FISH analizinin kombinasyonunun yeniden sınıflandırmayı mümkün kıldığını göstermiştir 1). MicroRNA profillemesinin iyi huylu-kötü huylu ayrımında potansiyeli de öne sürülmüştür.
TERT promotör mutasyonu başta olmak üzere moleküler profilleme ile PAM’dan melanomaya dönüşüm riskinin bireysel olarak tahmin edilmesine yönelik araştırmalar devam etmektedir 2). Gelecekte, moleküler risk değerlendirmesine dayalı kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri mümkün olabilecektir.
