La melanosi acquisita primaria (primary acquired melanosis, PAM) è una lesione congiuntivale acquisita caratterizzata da una pigmentazione maculata nero-marrone dovuta a una proliferazione anomala dei melanociti. Può verificarsi in qualsiasi parte della congiuntiva. A differenza del nevo, si presenta come una lesione pigmentata piatta senza rilievo.
Oltre alla melanosi acquisita primaria senza causa specifica, la pigmentazione può anche verificarsi a causa di infiammazione cronica (come malattie allergiche), irritazione da cosmetici o sostanze chimiche, o dopo interventi chirurgici (melanosi secondaria). La PAM si riferisce alla lesione primaria senza queste cause secondarie.
La PAM di per sé non è necessariamente maligna. La PAM senza atipia è benigna con un basso rischio di trasformazione maligna. D’altra parte, la PAM con atipia è una lesione precancerosa che si trasforma in melanoma maligno congiuntivale in circa il 25-50% dei casi. È importante confermare la presenza o assenza di atipia mediante biopsia.
La PAM è divisa in due gruppi principali in base alla presenza o assenza di atipia istologica. Recentemente, viene anche chiamata lesione melanocitaria intraepiteliale congiuntivale (conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, C-MIL) ed è stata riclassificata nella classificazione WHO3).
| Classificazione PAM | C-MIL corrispondente | Rischio di trasformazione maligna |
|---|---|---|
| PAM senza atipia | C-MIL di basso grado | Basso (raramente trasformazione) |
| PAM con atipia lieve | C-MIL di grado intermedio | Moderato |
| PAM con atipia severa | C-MIL di alto grado / melanoma in situ | Circa 25-50% |
Un punteggio C-MIN di 5 o superiore è considerato melanoma in situ e richiede un trattamento più aggressivo2).
Costituisce l’11% di tutte le lesioni congiuntivali2). Si manifesta più frequentemente nei caucasici di mezza età e anziani, ed è quasi sempre unilaterale. Circa il 60-75% dei melanomi maligni congiuntivali ha il PAM come lesione precursore, pertanto è considerato particolarmente importante come lesione precancerosa. Negli asiatici l’incidenza è inferiore rispetto ai caucasici.
Un decorso caratteristico della PAM è il fenomeno del «wax and wane», in cui la pigmentazione aumenta e diminuisce ripetutamente2). Anche se la pigmentazione si schiarisce o scompare, la lesione stessa non è scomparsa. Trascurare questo punto può portare a fraintendere come guarigione e a trascurare il follow-up.
No. La PAM mostra fluttuazioni chiamate «wax and wane». Anche se la pigmentazione si schiarisce, la lesione non è scomparsa e spesso rimane patologicamente. Lo stesso vale dopo il trattamento con mitomicina C; dopo la scomparsa della pigmentazione, è necessaria una biopsia di mappatura per confermare l’eradicazione.
Se si verificano i seguenti cambiamenti, consultare tempestivamente uno specialista e considerare una biopsia:
La causa diretta della PAM non è chiara, ma si basa su una proliferazione anomala dei melanociti nell’epitelio. A differenza della melanosi secondaria (descritta in seguito), insorge senza specifici fattori esterni.
Le lesioni pigmentate con le seguenti cause non sono PAM, ma vengono classificate come melanosi secondaria:
La congiuntiva è esposta direttamente ai raggi ultravioletti, quindi l’esposizione ai UV è considerata un fattore di rischio. Il motivo per cui è più comune nei caucasici è che hanno meno melanina e l’effetto filtrante dei UV è minore.
Innanzitutto, si valuta in dettaglio la morfologia, il colore, i bordi e la presenza di rilievo della lesione con un microscopio a lampada a fessura. È obbligatorio rovesciare la palpebra per esaminare le lesioni del fornice e della congiuntiva palpebrale.
L’OCT del segmento anteriore può valutare la profondità della lesione e la sua limitazione all’epitelio. Viene visualizzata come una lesione iperriflettente.
Poiché il PAM mostra un fenomeno di ‘wax and wane’ (aumento e diminuzione), una documentazione fotografica regolare fin dalla prima visita è fondamentale per il follow-up. Consente di monitorare oggettivamente i cambiamenti nella distribuzione del pigmento.
Questo è il gold standard per la diagnosi definitiva di PAM e la determinazione della strategia terapeutica.
La biopsia cartografica (Map biopsy) è una tecnica bioptica che prevede il prelievo sistematico di campioni da lesioni pigmentate della congiuntiva in più siti. Mappando la distribuzione dell’atipia nell’intera lesione, è possibile valutare con precisione l’estensione e il grado di atipia. La presenza e il grado di atipia sono le informazioni più importanti per determinare la strategia terapeutica (osservazione o resezione).
La valutazione dei marcatori mediante immunoistochimica è utile per la diagnosi definitiva e la differenziazione tra benigno e maligno3).
| Marcatore | Significato | Note |
|---|---|---|
| PRAME | Marcatore di malignità più potente | Positivo in PAM con atipia / melanoma1) |
| Ki-67 | Indice di proliferazione | Un valore elevato suggerisce malignità |
| p16 | Soppressore tumorale | La perdita suggerisce malignità1) |
| S100, SOX10, HMB45 | Marcatori melanocitari comuni | Non utilizzabile per distinguere benigno/maligno |
La strategia terapeutica della PAM è determinata dalla presenza e dal grado di atipia istologica.
PAM senza atipia
Strategia : Osservazione.
Contenuto : Continuare con regolari esami con lampada a fessura e documentazione fotografica.
Frequenza : Si raccomandano visite ogni 3-6 mesi.
Considerazione per l’escissione : In caso di problemi estetici o cambiamenti durante il follow-up, si procede con escissione ed esame patologico.
PAM con atipia
Strategia : Intervento terapeutico attivo.
Atipia lieve : Escissione ± crioterapia.
Atipia severa (melanoma in situ) : Escissione ampia + crioterapia + terapia locale con MMC.
Comune : Follow-up regolare per tutti i casi (rilevamento precoce della trasformazione maligna).
Per PAM con atipia istologicamente provato, si esegue chemioterapia locale.
Come alternativa alla mitomicina C, viene utilizzata la somministrazione locale di IFNα-2b. Il vantaggio rispetto alla MMC è che non causa insufficienza delle cellule staminali limbari.
Non necessariamente. In caso di PAM senza atipia, il follow-up regolare è la regola di base. D’altra parte, la PAM con atipia è una lesione precancerosa, quindi si raccomanda un trattamento attivo come l’escissione o la chemioterapia locale. La procedura standard è determinare la strategia terapeutica dopo aver confermato la presenza o l’assenza di atipia mediante biopsia.
La natura della PAM è una proliferazione anomala dei melanociti nell’epitelio congiuntivale. Lo stadio senza invasione del tessuto sottoepiteliale è chiamato lesione ‘intraepiteliale’; quando si verifica l’invasione, viene diagnosticato il melanoma maligno.
Nei concetti moderni, la PAM è compresa come uno spettro chiamato C-MIL (lesione melanocitaria intraepiteliale congiuntivale) 3).
Melanosi benigna → C-MIL di basso grado → C-MIL di alto grado → melanoma in situ → melanoma invasivo
Esiste uno spettro e la PAM con atipia corrisponde a C-MIL di grado medio-alto.
È stato riportato il coinvolgimento della mutazione del promotore TERT (c.-124C>T) nella trasformazione maligna del PAM con atipia 2). Questa mutazione porta all’attivazione della telomerasi trascrittasi inversa, promuovendo l’immortalizzazione cellulare e la trasformazione maligna. È stata anche mostrata un’associazione con un’elevata carica mutazionale tumorale.
Il PAM rappresenta circa il 60-75% delle origini del melanoma maligno congiuntivale. Ciò indica che il PAM non trattato o trascurato può progredire in melanoma maligno invasivo, sottolineando l’importanza di una diagnosi precoce e di una gestione appropriata.
La standardizzazione internazionale del sistema di classificazione C-MIL e del punteggio C-MIN sta progredendo 3). Ciò dovrebbe migliorare la riproducibilità diagnostica tra i patologi e aumentare la precisione della scelta terapeutica in base al grado di atipia.
Panel immunoistochimici che combinano marcatori come PRAME, p16 e Ki-67 stanno consentendo la riclassificazione di lesioni precedentemente considerate ‘indeterminate’ 1). Ciò potrebbe consentire di determinare con maggiore precisione la necessità e i tempi di una biopsia.
Lo sviluppo di tecniche di monitoraggio non invasive mediante OCT del segmento anteriore e microscopia confocale in vivo è in corso. Sono promettenti come mezzo per valutare in tempo reale la progressione del PAM senza biopsia.
Eder et al. (2024) hanno dimostrato che in 5 casi di lesioni proliferative melanocitiche congiuntivali atipiche difficili da valutare con il normale esame istologico, la riclassificazione è stata possibile utilizzando un panel immunoistochimico (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, ecc.) combinato con l’analisi FISH 1). È stata anche suggerita la possibilità di discriminare tra lesioni benigne e maligne mediante profilazione dei microRNA.
La ricerca sta progredendo per prevedere individualmente il rischio di trasformazione del PAM in melanoma mediante profilazione molecolare, inclusa la mutazione del promotore TERT 2). In futuro, si prevedono strategie terapeutiche personalizzate basate sulla valutazione molecolare del rischio.
