I tumori epiteliali congiuntivali sono un termine generico per i tumori che originano dall’epitelio congiuntivale. Sono classificati in tumori benigni (papilloma, cisti epiteliale, ecc.), lesioni precancerose (neoplasia intraepiteliale congiuntivale, CIN) e tumori maligni (carcinoma squamocellulare invasivo, SCC).
Il concetto di neoplasia squamosa della superficie oculare è ampiamente utilizzato. È un termine generico per lo spettro dei tumori epiteliali che va dalla displasia alla neoplasia intraepiteliale congiuntivale e al carcinoma squamocellulare invasivo.
La neoplasia intraepiteliale congiuntivale è ulteriormente classificata in base alla gravità.
L’incidenza del carcinoma squamocellulare congiuntivale varia notevolmente a livello geografico. È riportata tra 0,02 e 3,5 per 100.000 persone (differenza in base alla latitudine e all’esposizione ai raggi UV)1). Il 75% dei pazienti sono uomini, il 75% ha più di 60 anni e il 75% dei tumori origina dal limbus corneale1).
In una serie di 771 tumori congiuntivali non melanocitici di Shields et al., le neoplasie squamose della superficie oculare rappresentavano il 23% (179 casi), risultando il tumore non pigmentato più frequente1). Il tasso mondiale standardizzato per età delle neoplasie squamose della superficie oculare è di 0,26 per 100.000 persone all’anno, con il tasso più alto in Africa (3,4 per 100.000 persone all’anno)1).
La classificazione dei tumori epiteliali congiuntivali è mostrata di seguito.
| Classificazione | Bambini | Adulti |
|---|---|---|
| Benigno | Papilloma (HPV tipi 6/11), cisti epiteliale | Papilloma (associato a HPV), discheratosi intraepiteliale benigna ereditaria, cisti epiteliale |
| Lesione precancerosa | Neoplasia intraepiteliale congiuntivale (rara) | Neoplasia intraepiteliale congiuntivale (lieve–grave) |
| Maligno | Carcinoma a cellule squamose (raro) | Carcinoma a cellule squamose invasivo, carcinoma mucoepidermoide |
L’incidenza del carcinoma a cellule squamose varia da 0,02 a 3,5 per 100.000 persone a seconda della regione1). Il tasso standardizzato per età della neoplasia squamosa della superficie oculare è in media mondiale di 0,26 per 100.000 all’anno, ma in Africa è significativamente più alto, pari a 3,4 per 100.000 all’anno1).
La neoplasia intraepiteliale congiuntivale si presenta come una lesione sessile, leggermente opaca, piatta e rilevata. È di colore bianco o rosa pallido e presenta un pattern vascolare anomalo descritto come «a fuochi d’artificio».
Il carcinoma squamocellulare infiltrante può assumere forme varie.
Le varianti morfologiche delle lesioni e il loro significato clinico sono riportate di seguito.
Le lesioni rilevate tendono ad essere più maligne di quelle piatte1). Le sedi preferite sono la rima palpebrale e il limbo corneale, mentre la congiuntiva palpebrale è meno colpita1).
Gli aspetti clinici dei tumori benigni sono i seguenti:
HPV tipo 16/18, immunodeficienza (HIV/AIDS), xeroderma pigmentoso, fumo, esposizione a sostanze chimiche (prodotti petroliferi, berillio, arsenico, ecc.) e carenza di vitamina A sono menzionati1). La recidiva tumorale è fortemente correlata all’infezione da HIV e ai margini di resezione positivi1).
La distinzione clinica tra neoplasia intraepiteliale congiuntivale e carcinoma squamocellulare invasivo è difficile, e per la diagnosi definitiva è necessario un esame istopatologico1).
La diagnosi istopatologica si basa sulla fissazione in formalina al 10-20%, inclusione in paraffina e colorazione H&E.
Gli stadi secondo la classificazione TNM sono mostrati di seguito1).
| Stadio | Definizione |
|---|---|
| Stadio 0 | Tis, N0, M0 (carcinoma in situ) |
| Stadio I | T1, N0, M0 (nessuna infiltrazione delle strutture adiacenti) |
| Stadio II | T2, N0, M0 (infiltrazione di cornea, fornice, caruncola, sclera o bulbo) |
| Stadio III | T3, N0, M0 o qualsiasi T, N1, M0 (infiltrazione di orbita, seni paranasali o palpebra, o metastasi linfonodale regionale) |
| Stadio IV | Qualsiasi T, qualsiasi N, M1 (metastasi a distanza) |
Pterigio, pinguecola, degenerazione nodulare di Salzmann, granuloma piogenico, papilloma, nevo, carcinoma sebaceo, melanoma amelanotico, linfoma congiuntivale, cheratoacantoma1).
La distinzione clinica tra neoplasia intraepiteliale congiuntivale e carcinoma squamocellulare è difficile e per la diagnosi definitiva è necessario l’esame istopatologico. La tomografia a coerenza ottica ad alta risoluzione è utile per differenziare le forme invasive da quelle non invasive1), ma la diagnosi finale si basa sull’esame istologico.
La resezione completa del tumore è la prima scelta.
La ricostruzione viene scelta tra sutura congiuntivale primaria, trapianto di membrana amniotica o trapianto congiuntivale autologo.
Trattamento chirurgico
Prima linea: Asportazione completa con tecnica no-touch. Margine di almeno 4 mm.
Criocoagulazione: Tecnica del doppio congelamento-scongelamento lento applicata ai margini di resezione.
Ricostruzione: Scelta tra sutura congiuntivale primaria, trapianto di membrana amniotica o trapianto congiuntivale autologo.
Chirurgia estesa: Enucleazione per infiltrazione intraoculare, exenteratio orbitae per infiltrazione orbitaria.
Terapia farmacologica (chemioterapia locale)
Interferone alfa-2b: Collirio o iniezione sottocongiuntivale. Bassa tossicità e buona tollerabilità.
Mitomicina C: Collirio allo 0,04%. Utilizzato come terapia adiuvante pre- e post-operatoria.
5-Fluorouracile: Chemioterapia locale. Terapia di prima linea o adiuvante.
Cidofovir: Una opzione di chemioterapia locale.
La chemioterapia locale viene utilizzata come terapia di prima linea o adiuvante. Il ciclo usuale è ‘1 settimana di trattamento, 1 settimana di riposo’.
In Giappone ci sono segnalazioni di guarigione tumorale con colliri a bassa concentrazione di mitomicina C o 5-fluorouracile. Tuttavia, alcuni studi indicano che è utile solo per lesioni intraepiteliali; il tasso di recidiva a lungo termine e le complicanze non sono completamente chiariti.
L’interferone alfa-2b viene utilizzato come collirio o iniezione sottocongiuntivale. È meno tossico e meglio tollerato rispetto a mitomicina C e 5-fluorouracile, ma ha un costo elevato.
Le metastasi sono rare e la prognosi vitale è buona. Il tasso di recidiva locale del carcinoma squamocellulare invasivo è del 5% e il tasso di metastasi linfonodali regionali è del 2% 1). D’altra parte, la mortalità del carcinoma squamocellulare non trattato è dell’8-24% e l’invasione orbitaria si verifica in circa il 10% dei casi 1).
La chemioterapia locale con mitomicina C, 5-fluorouracile e interferone alfa-2b viene utilizzata come trattamento di prima linea o terapia adiuvante. Tuttavia, ci sono segnalazioni di utilità solo per lesioni intraepiteliali 1), e i risultati a lungo termine e le complicanze non sono sufficientemente stabiliti. La radioterapia viene utilizzata in modo adiuvante nei casi non resecabili o con infiltrazione palpebrale.
La congiuntiva è composta da tre parti: congiuntiva bulbare, fornice congiuntivale e congiuntiva palpebrale. Le aree speciali includono la plica semilunare (residuo della membrana nittitante) e la caruncola lacrimale (struttura congiuntivale e cutanea).
Esposizione ai UV → mutazione del gene p53 → mutazione del complesso proteico regolatore → cancerogenesi è la via principale 1).
Le anomalie molecolari coinvolte sono le seguenti 1):
Si ritiene che il carcinoma a cellule squamose abbia origine dalle cellule staminali del limbus corneale1).
Neoplasia intraepiteliale congiuntivale (lesione precancerosa)
Neoplasia intraepiteliale congiuntivale lieve: una parte dell’epitelio superficiale viene sostituita da cellule anomale prive di maturazione normale.
Neoplasia intraepiteliale congiuntivale grave: l’intero spessore dell’epitelio viene sostituito da cellule anomale prive di maturazione. Le cellule epiteliali perdono la polarità e mostrano atipia su tutto lo spessore.
La membrana basale è preservata: questa è la differenza cruciale rispetto al carcinoma a cellule squamose invasivo.
Carcinoma a cellule squamose invasivo
Rottura della membrana basale: le cellule squamose maligne attraversano la membrana basale e proliferano nello stroma1).
Caratteristiche istologiche: cellule ispessite con atipia e figure mitotiche infiltrano la lamina propria.
Carcinoma mucoepidermoide: sottotipo aggressivo del carcinoma a cellule squamose. Più comune negli anziani e presenta componenti cistiche gialle dovute a cellule secernenti muco1).
L’istopatologia dei tumori benigni è la seguente:
È stata riportata l’applicazione di bevacizumab e ranibizumab per le lesioni congiuntivali1).
Secondo la revisione di Tsatros et al., uno studio con ranibizumab (1,25-2,5 mg, 1-2 iniezioni sottocongiuntivali al mese) ha mostrato una regressione completa nel 34% e una regressione parziale nel 66%, senza recidive a 6 mesi di follow-up1). Il bevacizumab è promettente per le lesioni congiuntivali, ma la sua efficacia nelle lesioni corneali è incerta ed è stato segnalato un rischio di ritardo nella guarigione dell’epitelio corneale. Per entrambi sono necessari studi su larga scala.
Secondo la revisione di Tsatros et al., uno studio pilota che combinava verteporfina e laser ha riportato una regressione tumorale del 100% e nessuna recidiva nel carcinoma squamocellulare congiuntivale1). Costi elevati, necessità di formazione specialistica e difficile reperibilità sono ostacoli alla sua diffusione.
Esiste un case report di un effetto notevole del vaccino HPV su una neoplasia intraepiteliale congiuntivale HPV 16 positiva. Sono necessari studi su larga scala per la verifica.
