Эпителиальные опухоли конъюнктивы — это общий термин для опухолей, возникающих из эпителия конъюнктивы. Они подразделяются на доброкачественные опухоли (папиллома, эпителиальная киста и др.), предраковые поражения (конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия, CIN) и злокачественные опухоли (инвазивный плоскоклеточный рак, SCC).
Концепция плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза также широко используется. Это общий термин для спектра эпителиальных опухолей от дисплазии до конъюнктивальной интраэпителиальной неоплазии и инвазивного плоскоклеточного рака.
Конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия дополнительно классифицируется по степени тяжести.
Легкая конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия (дисплазия): аномальная пролиферация ограничена частью эпителиального слоя
Тяжелая конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия (карцинома in situ): аномальная пролиферация распространяется на всю толщину эпителия. Базальная мембрана сохранена
Инвазивная плоскоклеточная карцинома: проникает через базальную мембрану и инфильтрирует субконъюнктивальную ткань
Заболеваемость конъюнктивальной плоскоклеточной карциномой значительно различается географически. Сообщается о 0,02–3,5 на 100 000 человек (различия в зависимости от широты и воздействия УФ-излучения)1). 75% пациентов — мужчины, 75% — старше 60 лет, и 75% опухолей возникают из лимба роговицы1).
В серии из 771 немеланоцитарной конъюнктивальной опухоли Shields и соавт. плоскоклеточные неоплазии поверхности глаза составили 23% (179 случаев) и были наиболее частой непигментированной опухолью1). Мировой возраст-стандартизованный показатель плоскоклеточных неоплазий поверхности глаза составляет 0,26 на 100 000 человек в год, причем самый высокий показатель в Африке (3,4 на 100 000 человек в год)1).
Классификация конъюнктивальных эпителиальных опухолей представлена ниже.
Классификация
Дети
Взрослые
Доброкачественные
Папиллома (ВПЧ типы 6/11), эпителиальная киста
Папиллома (ассоциированная с ВПЧ), наследственный доброкачественный интраэпителиальный дискератоз, эпителиальная киста
QКак часто встречаются эпителиальные опухоли конъюнктивы?
A
Заболеваемость плоскоклеточным раком варьирует от 0,02 до 3,5 на 100 000 человек в зависимости от региона1). Стандартизованный по возрасту показатель плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза в среднем по миру составляет 0,26 на 100 000 в год, но в Африке он значительно выше — 3,4 на 100 000 в год1).
Фотография папилломы конъюнктивы при щелевой лампе
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
Сидячее розовое папилломатозное поражение лимбальной конъюнктивы до начала лечения. Соответствует папилломе конъюнктивы, рассматриваемой в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».
Гиперемия и ощущение инородного тела: наиболее частая жалоба
Снижение остроты зрения: возникает при распространении поражения на зрачковую область
Бессимптомное течение: может быть обнаружено случайно
Покраснение и дискомфорт в глазу: симптомы плоскоклеточного рака конъюнктивы неспецифичны, при инвазии зрительной оси сопровождаются нарушением зрения1)
Интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы наблюдается как сидячее, слегка непрозрачное, плоское возвышающееся поражение. Оно имеет белый или бледно-розовый цвет и характеризуется аномальным сосудистым рисунком, описываемым как «фейерверкоподобный».
Инвазивная плоскоклеточная карцинома может принимать различные формы.
Папилломатозное поражение в виде цветной капусты или белое возвышающееся поражение с неровной поверхностью
На поверхности может наблюдаться лейкоплакия вследствие гиперкератоза.
Бледно-красный до розовато-красного, студенистый, неровный и бугристый вид
Могут присутствовать отложения кератина.
Морфологические варианты поражений и их клиническое значение приведены ниже.
Студенистый : наиболее частая форма
Лейкоплакический : отражает гиперкератоз
Папиллярный/узловой : связан с более агрессивной патологической степенью1)
Узлово-язвенный : редкий, но сильный признак инвазивной опухоли1)
Аномально извитые расширенные питающие сосуды на опухоли : важный признак, указывающий на злокачественный рост1)
Возвышающиеся поражения, как правило, более злокачественны, чем плоские1). Излюбленные локализации — глазная щель и лимб роговицы, конъюнктива век поражается реже1).
Детская папиллома : гранулярный красный вид, на ножке или с широким основанием, преимущественно в нижнем своде и бульбарной конъюнктиве. Связана с ВПЧ типа 6/11
Папиллома взрослых : бледно-розовая, односторонняя одиночная, преимущественно на лимбе, бульбарной конъюнктиве и карункуле. Связана с ВПЧ
Воздействие ультрафиолета: самый значительный фактор риска. Механизм канцерогенеза через мутацию гена p531).
Вирус папилломы человека: типы 16 и 18 вовлечены1). Папилломы связаны с ВПЧ типов 6/11. Однако связь между ВПЧ и плоскоклеточными опухолями поверхности глаза варьирует в разных регионах и оспаривается1).
Мужской пол и пожилой возраст: средний возраст начала 56 лет1).
Иммунодефицит: высокая частота у пациентов с ВИЧ/СПИД. Связано с высокой заболеваемостью среди молодых женщин в Африке.
Пигментная ксеродерма: высокая частота развития плоскоклеточного рака.
Прочие: курение, воздействие химических веществ (нефтепродукты, бериллий, мышьяк и др.), дефицит витамина A, травма поверхности глаза1).
Факторы риска рецидива: большой размер опухоли, положительные края резекции, ВИЧ-инфекция, высокая степень злокачественности, наличие питающих сосудов, высокий пролиферативный индекс1).
QКакие еще факторы риска существуют помимо ультрафиолета?
A
ВПЧ типов 16/18, иммунодефицит (ВИЧ/СПИД), пигментная ксеродерма, курение, воздействие химических веществ (нефтепродукты, бериллий, мышьяк и др.), дефицит витамина A1). Рецидив опухоли тесно связан с ВИЧ-инфекцией и положительными краями резекции1).
Щелевая биомикроскопия : наблюдение размера, границ, цвета и неровности опухоли. Желательна фотофиксация.
Окрашивание флуоресцеином : использует повышенную проницаемость аномального эпителия для четкого delineation границы между поражением и здоровой тканью. Полезно для предотвращения пропуска плоских и мелких поражений. Также помогает выявить плоские опухолевые участки вокруг возвышающихся поражений.
Специальные окраски : бенгальский розовый, лиссаминовый зеленый и метиленовый синий также используются для окрашивания некротических плоскоклеточных эпителиальных клеток1).
Оптическая когерентная томография высокого разрешения (HR-OCT) : неинвазивный инструмент. Характеризуется резким переходом между гиперрефлективным утолщенным эпителием и нормальным эпителием. Толщина эпителия более 140 мкм считается показателем потенциальной опухоли. Полезна для дифференциации инвазивного и неинвазивного типов1).
Конфокальная микроскопия in vivo : полезна для дифференциации эпителиальных и субэпителиальных поражений1).
Импрессионная цитология и эксфолиативная цитология : малоинвазивны, но ограничены в оценке глубины инвазии1).
Ультразвуковая биомикроскопия (УБМ) : используется для оценки инвазии лимба роговицы.
Поиск метастазов : пальпация предушных лимфатических узлов является основой. При обширных опухолях проводится системный поиск с помощью галлиевой сцинтиграфии и ПЭТ-ФДГ.
Клиническое различие между конъюнктивальной интраэпителиальной неоплазией и инвазивным плоскоклеточным раком затруднено, и для окончательного диагноза обязательно гистопатологическое исследование1).
Эксцизионная биопсия : для лимбальных опухолей размером менее 4 часов по часовому циферблату или диаметром основания менее 15 мм.
Инцизионная биопсия : для более крупных опухолей, предварительная оценка перед обширной операцией.
Гистопатологическая диагностика основана на фиксации в 10-20% формалине, парафиновой заливке и окраске гематоксилином и эозином.
QМожно ли клинически различить конъюнктивальную интраэпителиальную неоплазию и инвазивный плоскоклеточный рак?
A
Клиническое различие между конъюнктивальной интраэпителиальной неоплазией и плоскоклеточным раком затруднительно, и для окончательного диагноза необходимо патоморфологическое исследование. Высокоразрешающая оптическая когерентная томография полезна для различения инвазивных и неинвазивных форм1), но окончательный диагноз ставится на основании гистологического исследования.
Иссечение с безопасным краем 2–3 мм от края опухоли
При нечетких границах интраоперационное срочное гистологическое исследование для подтверждения отрицательных краев
Опухоль часто можно отслоить от роговицы и склеры шпателем
Для профилактики рецидива аппликация 0,04% митомицина С на место иссечения или криокоагуляция краев резекции
При резекции более половины окружности лимба роговицы выполнение трансплантации эпителия роговицы (эпителиопластика роговицы/лимбальная трансплантация)
При обширной резекции конъюнктивы глазного яблока и век выполнение трансплантации амниотической мембраны
Местная химиотерапия используется в качестве первой линии или адъювантной терапии. Обычный цикл: «1 неделя лечения, 1 неделя отдыха».
В Японии есть сообщения о полном излечении опухоли с помощью глазных капель с низкой концентрацией митомицина C или 5-фторурацила. Однако есть данные, что это эффективно только при интраэпителиальных поражениях; долгосрочная частота рецидивов и осложнения полностью не изучены.
Интерферон альфа-2b используется в виде глазных капель или субконъюнктивальных инъекций. Он менее токсичен и лучше переносится, чем митомицин C или 5-фторурацил, но дороже.
Метастазы редки, и прогноз для жизни благоприятный. Частота местного рецидива инвазивного плоскоклеточного рака составляет 5%, частота регионарного метастазирования в лимфоузлы — 2% 1). С другой стороны, смертность от нелеченого плоскоклеточного рака составляет 8–24%, а орбитальная инвазия возникает примерно в 10% случаев 1).
QСуществуют ли другие методы лечения, кроме хирургического?
A
Местная химиотерапия митомицином C, 5-фторурацилом и интерфероном альфа-2b используется в качестве терапии первой линии или адъювантной терапии. Однако есть сообщения о пользе только при интраэпителиальных поражениях 1), а долгосрочные результаты и осложнения недостаточно изучены. Лучевая терапия применяется адъювантно при неоперабельных случаях или при инфильтрации век.
Конъюнктива состоит из трех частей: бульбарной конъюнктивы, конъюнктивального свода и пальпебральной конъюнктивы. К особым областям относятся полулунная складка (остаток мигательной перепонки) и слезное мясцо (структура конъюнктивы и кожи).
Эпителий неороговевающий, 5-слойный. Около лимба роговицы он цилиндрический, в своде - плоский.
Бокаловидные клетки находятся во внутреннем слое и секретируют муциновый слой слезной пленки.
Строма состоит из поверхностного аденоидного слоя (развивается после 3 месяцев жизни) и глубокого фиброзного слоя.
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MALT): лимфоциты и плазматические клетки между эпителиальными клетками.
Легкая конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия: Часть поверхностного эпителия замещается аномальными клетками, лишенными нормального созревания.
Тяжелая конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия: Вся толщина эпителия замещается аномальными клетками, лишенными созревания. Эпителиальные клетки по всей толщине теряют полярность и проявляют атипию.
Базальная мембрана сохраняется: Это решающее отличие от инвазивного плоскоклеточного рака.
Инвазивный плоскоклеточный рак
Прорыв базальной мембраны: Злокачественные плоскоклеточные клетки проникают через базальную мембрану и пролиферируют в строму1).
Гистологические особенности: Утолщенные клетки с атипией и митотическими фигурами инфильтрируют собственную пластинку.
Мукоэпидермоидный рак: Агрессивный подтип плоскоклеточного рака. Чаще встречается у пожилых людей и содержит желтые кистозные компоненты из-за слизеобразующих клеток1).
Сообщалось о применении бевацизумаба и ранибизумаба при поражениях конъюнктивы1).
Согласно обзору Tsatros и соавт., исследование с использованием ранибизумаба (1,25–2,5 мг, 1–2 субконъюнктивальные инъекции в месяц) показало полный регресс в 34% случаев и частичный регресс в 66%, без рецидивов в течение 6 месяцев наблюдения1). Бевацизумаб перспективен для поражений конъюнктивы, но его эффективность при поражениях роговицы неясна, и отмечен риск замедления заживления эпителия роговицы. Для обоих препаратов необходимы крупномасштабные исследования.
Дистанционная лучевая терапия (external beam radiation therapy, EBRT) : Облучение протонным или электронным пучком. Полезна для избежания энуклеации при больших опухолях или внутриглазной инфильтрации1)
Послеоперационная протонная терапия : Сообщалось о снижении рецидивов плоскоклеточного рака1)
Брахитерапия : Sr-90, I-125, Ru-106. Сообщается о хорошем контроле опухоли даже при положительных краях резекции1)
Согласно обзору Tsatros и соавт., пилотное исследование с использованием вертепорфина и лазера показало 100% регресс опухоли и отсутствие рецидивов при плоскоклеточном раке конъюнктивы1). Высокая стоимость, необходимость специального обучения и труднодоступность являются препятствиями для его распространения.
Имеется сообщение о случае выраженного эффекта вакцины против ВПЧ при ВПЧ 16-положительной интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы. Требуется проверка в крупномасштабных исследованиях.
