Меланоцитарные опухоли конъюнктивы

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Меланоцитарные опухоли конъюнктивы подразделяются на три категории: доброкачественный невус, предраковое первичное приобретенное поражение (меланоз) и злокачественная меланома.
• Меланома конъюнктивы составляет около 2% всех опухолей глаза, и ее заболеваемость растет.
• Примерно 60–75% меланом возникают из первичного приобретенного меланоза (ППМ).
• Основой лечения является комбинация полного хирургического удаления с использованием техники «без касания» и криотерапии.
• Толщина опухоли, локализация поражения и стадия по AJCC сильно влияют на прогноз; небульбарные поражения, такие как свод и конъюнктива век, имеют худший прогноз, чем бульбарные.
• Генетически меланома конъюнктивы сходна с меланомой кожи, с мутациями BRAF, NF1, NRAS и ATRX в качестве основных драйверов.
• Первичный приобретенный меланоз демонстрирует феномен «wax and wane»; исчезновение пигментации не означает излечения, и требуется регулярное гистологическое подтверждение.

1. Что такое меланоцитарные опухоли конъюнктивы?

Меланоцитарные опухоли конъюнктивы — это общее название доброкачественных и злокачественных новообразований, происходящих из меланоцитов конъюнктивы. Они в основном делятся на три категории.

• Невус: врожденная доброкачественная опухоль. Это самая распространенная меланоцитарная опухоль конъюнктивы, риск злокачественной трансформации составляет около 1%.
• Первичный приобретенный меланоз: приобретенное пигментное поражение, возникающее в среднем возрасте. Подразделяется на формы без атипии (доброкачественные) и с атипией (предраковые). В последнее время его также называют конъюнктивальным меланоцитарным интраэпителиальным поражением (C-MIL)⁴⁾; оценка C-MIN ≥5 считается меланомой in situ⁸⁾.
• Меланома конъюнктивы (злокачественная меланома) : злокачественная опухоль, составляющая около 2% всех опухолей глаза и 5–7% всех глазных меланом^{1, 4, 5, 6)}.

Эпидемиология

Мировая заболеваемость меланомой конъюнктивы составляет примерно 0,3–0,8 на 1 миллион человеко-лет, с самыми высокими показателями в Северной Европе и Северной Америке. За последние 50 лет заболеваемость увеличилась. В США ежегодно регистрируется около 130 новых случаев, в Европе — около 320. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости у азиатов низкий — 0,15 на 1 миллион человеко-лет²⁾, и наиболее часто она встречается у белых (91,2%), в то время как у афро-карибского населения составляет всего 2,4%.

Средний возраст начала заболевания составляет 55–65 лет, а в возрасте до 20 лет оно крайне редко⁵⁾. Детские случаи составляют лишь 1% всех меланом конъюнктивы⁹⁾. Первичный приобретенный меланоз составляет 11% всех поражений конъюнктивы⁸⁾ и является наиболее частым источником меланомы (примерно 60–75%).

Распределение по происхождению меланомы:

• Из первичного приобретенного меланоза: около 60–75% (наиболее часто)
• De novo (новообразование): около 19%
• Из невуса: 7–20%

Меланома конъюнктивы — единственная меланома слизистой оболочки, для которой предполагается связь с воздействием УФ-излучения, поскольку бульбарная конъюнктива непосредственно подвергается воздействию ультрафиолетовых лучей⁶⁾. Фильтрация УФ-В излучения меланином примерно в два раза считается причиной более низкой заболеваемости у цветных людей.

Q Насколько распространены меланоцитарные опухоли конъюнктивы?

A

Заболеваемость меланомой конъюнктивы составляет 0,3–0,8 на 1 миллион человеко-лет, что является относительно редким заболеванием, но за последние 50 лет наблюдается тенденция к росту. С другой стороны, невус является наиболее распространенной меланоцитарной опухолью конъюнктивы и почти всегда доброкачественный.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

• Пациенты часто обращаются после обнаружения появления нового пигментного образования или увеличения существующего.
• Ощущение пятна или уплотнения, раздражение, боль ⁴⁾
• Зуд, затуманивание зрения, снижение остроты зрения (при инфильтрации роговицы) ⁴⁾
• Иногда сопровождается кровотечением при прикосновении ⁶⁾
• Иногда протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при профилактическом осмотре или регулярном обследовании ⁵⁾

Клинические признаки

Невус, первичная приобретенная меланоз и меланома имеют различные клинические проявления.

Невус

Локализация : чаще всего на бульбарной конъюнктиве глазной щели вблизи лимба.

Кисты : обычно сопровождаются конъюнктивальными инклюзионными кистами (видны при щелевой лампе, УЗИ или ОКТ переднего сегмента). Наличие кист является важным признаком доброкачественности.

Течение : существует длительное время (врожденное). В пубертатном периоде цвет и размер могут меняться под влиянием гормонов. Быстрые изменения во взрослом возрасте заставляют заподозрить злокачественную трансформацию.

Инфильтрация роговицы : редко.

Первичная приобретенная меланоз

Характеристика пациентов : средний и пожилой возраст, преимущественно белые, почти всегда одностороннее.

Внешний вид : плоское пигментное образование от светло-коричневого до темно-коричневого цвета. Разнообразные оттенки.

Распределение : может возникать в любой части конъюнктивы. Непрерывное или прерывистое. Может быть скрыто в своде или пальпебральной конъюнктиве, поэтому выворот века важен для оценки.

Течение : может демонстрировать «wax and wane» (колебания). Депигментация не означает исчезновения первичной приобретенной меланоза ⁸⁾.

Меланома конъюнктивы

Излюбленная локализация : около 90% возникают на бульбарной конъюнктиве, из них 63% локализуются в височном квадранте ^{4, 6)}.

Внешний вид : пигментированные (70%) или беспигментные (30%) ⁵⁾. Беспигментные поражения представляют собой розовые или красные образования, иногда ошибочно принимаемые за плоскоклеточный рак.

Характерные признаки : узловатые или плоские. Часто сопровождаются питающими сосудами (feeder vessels). Сращение со склерой. Среднее расстояние между опухолью и лимбом роговицы составляет 2 мм, 61% достигают лимба ⁴⁾.

Визуализация : при оптической когерентной томографии переднего сегмента (AS-OCT) визуализируется как гиперрефлективное поражение, однако мембрана Боумена не всегда может быть полностью оценена ⁴⁾. Ультразвуковая биомикроскопия (UBM) позволяет оценить толщину опухоли и наличие инфильтрации склеры ⁵⁾.

Q Все ли пигментированные поражения конъюнктивы злокачественны?

A

Нет. Среди пигментированных поражений конъюнктивы доброкачественный невус является наиболее распространенным, риск злокачественной трансформации составляет всего около 1%. Локализация поражения, наличие кист, время возникновения и характер изменений важны для дифференциации доброкачественных и злокачественных; при подозрительных изменениях рекомендуется консультация специалиста.

3. Причины и факторы риска

Факторы неблагоприятного прогноза

Следующие факторы связаны с повышенным риском метастазирования, рецидива и смерти ^{1, 4, 5, 6, 8)}.

• Толщина опухоли > 2 мм : HR 1,20 на каждое увеличение на 1 мм
• Глубокая инфильтрация : HR 2,35
• Лимфатическая инвазия : HR 7,49
• Изъязвление: ОР 7,01
• Опухоль T3: ОР 17,44
• Узловая меланома: риск метастазирования ОР 6,00–8,44, риск смерти ОР 25,49–35,49
• Локализация поражения: свод и конъюнктива век > конъюнктива глазного яблока. Самостоятельное влияние поражения слезного мясца в разных исследованиях неодинаково
• Орбитальная инвазия
• Неполное иссечение: основной фактор риска рецидива (ОР 3,5). В когорте из 69 пациентов рецидив возник примерно в 49,3% случаев
• Гипопигментированная/амеланотическая меланома
• Опухоль-ассоциированный лимфангиогенез⁵⁾

Стадирование AJCC (Объединенный американский комитет по раку) и смертность

Стадирование AJCC сильно коррелирует с прогнозом¹⁾.

Стадия	5-летняя кумулятивная смертность
cT1	2,5%
cT2	28,6%
cT3	31,6 %
cT3c (орбитальная инвазия)	100 %

Расчетная 5-летняя частота отдаленных метастазов для опухолей T3 составляет 42%, а 5-летняя смертность — 23%¹⁾.

Метастазирование

Основной путь метастазирования — лимфогенный. Височные конъюнктивальные поражения часто метастазируют в предушные лимфатические узлы, а носовые — в подчелюстные. Отдаленные метастазы (гематогенные) возникают в головном мозге, легких, печени, коже, надпочечниках, сердце, брюшине, поджелудочной железе, кишечнике, почках, костях, селезенке и др.^{1, 6)} Метастазы в лимфатические узлы выявляются у 15–41% в течение 2,3 лет после диагностики, системные метастазы возникают у 9–25% в течение 3 лет. Даже при отсутствии выявленных метастазов в лимфатические узлы у 38% развиваются отдаленные гематогенные метастазы во внутренние органы⁸⁾.

Q Какой фактор наиболее сильно влияет на прогноз меланомы конъюнктивы?

A

Толщина опухоли (особенно >2 мм), локализация поражения (худший прогноз при небульбарной локализации), стадия по AJCC, узловая форма, лимфатическая инвазия и орбитальная инвазия являются основными неблагоприятными прогностическими факторами. Полнота иссечения также существенно влияет: неполное иссечение является основным фактором риска рецидива (в одном исследовании рецидив возник примерно в 49,3% из всех 69 случаев).

4. Диагностика и методы обследования

Клинические обследования

• Биомикроскопия с щелевой лампой: оценка формы, цвета, границ и наличия кист поражения
• Оптическая когерентная томография переднего сегмента (AS-OCT): оценка глубины поражения (мембрана Боумена не всегда может быть полностью оценена). Визуализируется как гиперрефлективное поражение⁴⁾
• Ультразвуковая биомикроскопия (UBM): измерение толщины опухоли и проверка на склеральную инвазию⁵⁾
• Ультразвуковое исследование: выявление кист в невусах
• Выворот века : обязателен, так как первичный приобретенный меланоз может быть скрыт в своде или конъюнктиве века
• Фотодокументация : объективная оценка изменений при наблюдении

Системное обследование

При подтвержденной меланоме необходимо системное обследование всего организма.

• ПЭТ/КТ: поиск отдаленных метастазов^{1, 9)}
• МРТ головного мозга и орбиты^{1, 4)}
• УЗИ брюшной полости, рентген грудной клетки^{4, 6)}
• Пальпация лимфатических узлов (предушных, подподбородочных, шейных) : при каждом амбулаторном визите
• УЗИ шейных лимфатических узлов (ежегодно при тяжелом первичном приобретенном меланозе/меланоме)⁸⁾

Гистологическая диагностика

Для окончательного диагноза необходима биопсия.

Гистологические признаки невуса:

• Гнезда невусных клеток в зоне соединения или субэпителиальной области
• Характерные конъюнктивальные включенные кисты

Гистологические признаки первичного приобретенного меланоза:

• Без атипии: минимальная пролиферация меланоцитов в базальном слое эпителия
• С атипией: изолированные/сливные гнезда атипичных меланоцитов, пейджетоидное распространение, крупные аномальные клетки, выраженные ядрышки, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, митотические фигуры

Гистологические признаки меланомы:

• Инфильтрация клеток меланомы в субэпителиальный слой
• Плеоморфизм ядер, крупные ядра, выраженные ядрышки, митотическая активность, обильная цитоплазма⁵⁾
• Пейджетоидная пролиферация, радиальное внутриэпителиальное распространение, лентовидное воспаление базального слоя⁵⁾

Иммуногистохимические маркеры

Иммуногистохимия необходима для окончательного диагноза и дифференциации доброкачественных и злокачественных образований. 5-е издание ВОЗ приняло иммуногистохимию меланоцитарных маркеров в качестве предпочтительного диагностического критерия⁸⁾.

Маркер	Невус	Меланома	Примечания
S100	+	+	Общий для меланоцитарной линии1)
SOX10	+	+	Общий для меланоцитов1, 4)
HMB45	+	+	Общий для меланоцитов1, 3, 9)
Melan-A/MART-1	+	+	Общий для меланоцитов3, 5, 6)
Ki-67	Низкий	10–15% и более	Индекс пролиферации3, 4)
p16	сохранен	утрата	супрессор опухоли7)
PRAME	−	+	наиболее мощный дифференциальный маркер7)
bcl2	−	от умеренной до сильной положительности	ингибирование апоптоза3)

Специальные классификации неопределенных меланоцитарных пролифераций

Существуют поражения, которые невозможно четко классифицировать как доброкачественные или злокачественные⁷⁾.

• Глубокий проникающий невус (deep penetrating nevus, DPN) : активация пути WNT/β-катенина, мутация BRAF V600E положительна во всех случаях, мутация NRAS отрицательна, PRAME отрицателен, Ki-67 низкий. Женщины:мужчины = 1,3:1, средний возраст 25 лет. Сообщений о рецидивах или метастазах после иссечения нет.
• Невовидная меланома (nevoid melanoma) : морфология невуса, но злокачественное поведение. Потеря p16, PRAME-положительный, высокий Ki-67. Связана с инактивацией BAP1. Ведение как при меланоме.

Дифференциальный диагноз

• Меланоз, связанный с типом кожи (complexion-associated melanosis)
• Пигментированная петля Аксенфельда
• Плоскоклеточный рак конъюнктивы → особенно важно дифференцировать с амеланотической меланомой⁵⁾
• Вторичная пигментация (экзогенная, например, от туши)
• Субконъюнктивальное распространение пигментированной внутриглазной опухоли

5. Стандартное лечение

Ведение невусов

Обычно только наблюдение с фотодокументацией. При увеличении или изменении цвета рассмотреть иссечение. Однако изменения в пубертатном периоде часто связаны с гормональными колебаниями, воспалением или увеличением кист; быстрые изменения во взрослом возрасте являются признаками злокачественности.

Ведение первичного приобретенного меланоза

• Биопсия : при подозрительных поражениях осторожно выполнить инцизионную/эксцизионную/картографическую биопсию
• Хирургия : добавление криотерапии на края иссечения в зависимости от клинически подозрительной области
• Местная химиотерапия : при гистологически подтвержденной атипии первичного приобретенного меланоза рассмотреть местное применение митомицина C или интерферона альфа-2b
  • Митомицин C 0,02%: сеансы 5 раз/день × 1 неделя, повторять несколько раз⁸⁾
  • Подходят только поражения, ограниченные эпителием (не подходит для инвазивной меланомы)
• Особенности наблюдения: Исчезновение пигментации из-за «wax and wane» первичной приобретенной меланоза не обязательно означает исчезновение поражения. После лечения митомицином C следует подтвердить эрадикацию первичной приобретенной меланоза с помощью картировочной биопсии ⁸⁾.

Хирургическое лечение меланомы конъюнктивы

Полное хирургическое иссечение является терапией первой линии. Важны следующие принципы:

• Край резекции: Полное иссечение опухоли с безопасным краем 3–5 мм (в некоторых источниках 2–4 мм⁵⁾)
• Техника «no-touch»: Избегать прямого контакта с опухолью инструментами для предотвращения диссеминации опухолевых клеток ^{5, 9)}
• Сухая техника: Иссечение без использования ирригационного раствора (BSS)
• При инфильтрации склеры: Выполнить склероконъюнктивэктомию
• При инфильтрации роговицы: Рекомендуется алкогольная эпителиэктомия роговицы и иссечение роговичной части единым блоком с помощью хоккейного ножа ⁴⁾

Адъювантная терапия

Криотерапия: Применять на дне и краях резекции методом двойного замораживания-оттаивания. Приподнять конъюнктиву, чтобы избежать повреждения склеры ⁵⁾.

Местная химиотерапия митомицином C:

• Интраоперационно: Аппликация микрогубки с 0,02% митомицином C на 180 секунд ⁴⁾
• Послеоперационно: Глазные капли 0,02% митомицина C 4 раза/день × 7 дней, перерыв 1 неделя, 3 цикла ⁴⁾
• Дозировка варьируется в зависимости от сообщений от 0,002% до 0,04% ⁵⁾
• Частота рецидивов при применении митомицина C в качестве терапии первой линии составляет 33–100%, а в качестве адъювантной терапии — 0–66%⁵⁾

Интерферон альфа-2b: Не вызывает повреждения лимбальных стволовых клеток, поэтому рассматривается как альтернатива митомицину C⁵⁾.

Лучевая терапия: Брахитерапия или дистанционная лучевая терапия⁵⁾.

Реконструкция поверхности

Для реконструкции конъюнктивы после обширного иссечения используются следующие методы^{4, 5)}:

• Трансплантация амниотической мембраны : обладает противовоспалительным, антифибротическим и антиангиогенным действием
• Трансплантация слизистой оболочки полости рта
• Трансплантация конъюнктивы противоположного глаза

Лечение запущенных случаев

• Экзентерация орбиты : показана при обширных/рецидивирующих случаях. Для реконструкции после резекции используются свободные лоскуты, такие как лучевой лоскут предплечья, височно-теменной фасциальный лоскут, переднебоковой лоскут бедра и другие²⁾.
• Энуклеация глазного яблока : показана при интраокулярном распространении.

Биопсия сторожевого лимфатического узла

При опухолях толщиной более 2 мм следует рассмотреть возможность биопсии сторожевого лимфатического узла⁹⁾.

Меры предосторожности и побочные эффекты лечения

Основные побочные эффекты глазных капель митомицина C: К легким относятся местное раздражение, гиперемия, слезотечение, аллергия, кератоконъюнктивит и эрозия роговицы. К тяжелым относятся стеноз слезных точек, катаракта, персистирующий кератоконъюнктивит и недостаточность лимбальных стволовых клеток (до 12%)⁵⁾. Частота рецидивов: 26–60% через 5 лет и 31–66,4% через 10 лет, что остается высоким⁵⁾, поэтому необходимо длительное наблюдение.

Q Что такое «техника без касания» при операции по поводу меланомы конъюнктивы?

A

Для предотвращения диссеминации опухолевых клеток (местного рецидива или метастазирования вследствие обсеменения) это техника, при которой во время операции опухоль не касаются инструментами напрямую, а иссечение проводится в сухой среде без использования ирригационной жидкости (BSS). Иссечение всей опухоли единым блоком с запасом безопасности 3–5 мм снижает риск рецидива из-за неполного удаления.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Генетическое сходство с меланомой кожи

Меланома конъюнктивы генетически сходна с меланомой кожи, а не с увеальной меланомой. Основными УФ-ассоциированными драйверными мутациями являются BRAF, NF1 и RAS. Драйверы увеальной меланомы GNAQ и GNA11 не были обнаружены в нескольких когортах меланомы конъюнктивы^{10, 11)}. С другой стороны, о BAP1 и SF3B1 сообщалось с низкой частотой (в исследовании 28 случаев BAP1 18%, SF3B1 4%), и при определении первичного очага метастатических поражений молекулярные данные следует интерпретировать с осторожностью в сочетании с клинической картиной¹⁰⁾.

Основные молекулярные мутации

В исследовании Lally et al. (2022) на 101 случае были идентифицированы четыре высокочастотные мутации¹⁾.

Мутация NF1 (39%)

Частота: самая частая мутация.

Прогноз: изолированная мутация NF1 связана с низкой частотой метастазирования в течение 2 и 5 лет.

Особенность: отсутствие взаимной исключительности с мутацией BRAF (возможно сосуществование).

Мутация BRAF (31%)

Частота: вторая по частоте мутация. Мутация V600E составляет 80–90%.

Распределение: часто встречается в меланомах бульбарной конъюнктивы (участок, подверженный воздействию солнца)⁶⁾.

Прогноз: нет значимой связи с метастазированием или смертью. Является терапевтической мишенью для таргетной терапии (ингибиторы BRAF).

Мутация NRAS (26%)

Частота : третья по распространенности мутация.

Прогноз : повышенный риск метастазирования и смерти, особенно риск смерти примерно в 5 раз выше.

Особенность : взаимоисключающая с мутацией BRAF.

Мутация ATRX (25%)

Частота : четвертая по распространенности мутация.

Прогноз : как и мутация NF1, связана с низкой частотой метастазирования через 2 и 5 лет.

Мутация промотора TERT

Мутация TERT c.-124C>T влияет на теломеразную обратную транскриптазу и была связана с метастатической меланомой конъюнктивы^{1, 6, 8)}. Она также обнаруживается при первичной приобретенной меланозе с умеренной и тяжелой атипией, что указывает на природу меланомы in situ⁸⁾. Также показана связь с высокой мутационной нагрузкой опухоли⁶⁾.

Chou et al. (2023) проанализировали молекулярный профиль случая T3c меланомы конъюнктивы у 94-летнего мужчины. Они идентифицировали мутацию NF1 (c.4339C>T, VAF 31,5%; c.5606T>A, VAF 32,0%) и мутацию промотора TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), в то время как BRAF, NRAS и cKIT были отрицательными. Комбинация мутации NF1 и отрицательного NRAS обсуждалась как фактор, способствующий относительно благоприятному течению без метастазов¹⁾.

Иммунное микроокружение опухоли

Подтверждена высокая экспрессия PD-L1 и наличие транскрипционного подтипа, богатого генами, связанными с иммунной системой, что является теоретическим обоснованием для использования ингибиторов иммунных контрольных точек. Данные по ингибиторам BRAF, ингибиторам MEK и ингибиторам PD-L1 являются многообещающими, но в настоящее время ограничены.

7. Последние исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследования)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) испытываются при метастатической меланоме конъюнктивы⁵⁾. Также существуют сообщения о неоадъювантных (предоперационных) ингибиторах иммунных контрольных точек⁴⁾.

В случае костных метастазов из первичной приобретенной меланоза, описанном Goemaere et al. (2023), были проведены ниволумаб и лучевая терапия позвоночника, затем добавлены паклитаксел + карбоплатин, и в конечном итоге пациент переведен на паллиативную помощь⁸⁾. Стандартная схема системной терапии метастатической меланомы конъюнктивы до сих пор не установлена.

Таргетная терапия

Применение ингибиторов BRAF испытывается у пациентов с мутацией BRAF. Также изучается возможность синергетического эффекта при одновременном воздействии на пути MAPK и AKT⁵⁾.

Прогресс в диагностических методах

Использование иммуногистохимических панелей (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, бета-катенин, Cyclin D1) позволяет реклассифицировать поражения, ранее считавшиеся «неопределенными»⁷⁾.

В обзоре Eder et al. (2024) из 34 зарегистрированных случаев DPN все 24 поддающихся оценке случая были положительны по BRAF V600E, а 25 — отрицательны по NRAS Q61R. Кроме того, была предложена возможность дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений с помощью профилирования микроРНК^{7, 8)}. FISH-анализ оценивает RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) и MYC (8q24).

Ведение педиатрических случаев

Vishnevskia-Dai et al. (2023) сообщили о случае амеланотической de novo меланомы (8 мм × 2,5 мм) на носовой бульбарной конъюнктиве у 7-летнего мальчика. Были выполнены резекция по технике «no-touch» с отступом 4 мм, криокоагуляция и трансплантация амниотической мембраны, с безрецидивным периодом 73 месяца⁹⁾. У детей особенно важно гистологическое отличие от невуса Шпица.

Долгосрочные результаты трансплантации амниотической мембраны

Трансплантация амниотической мембраны после обширной резекции приводит к хорошей эпителизации, однако сообщается о легкой недостаточности лимбальных стволовых клеток, бессимптомном симблефароне и редких местных рецидивах⁵⁾.

Q Можно ли использовать иммунотерапию при меланоме конъюнктивы?

A

На основании генетического сходства с меланомой кожи (мутации BRAF, NF1, NRAS, высокая экспрессия PD-L1) ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб и др.) и ингибиторы BRAF испытываются при метастатических случаях. Однако крупномасштабные клинические испытания не проводились, доказательства в настоящее время ограничены, и стандартная схема не установлена.

8. Ссылки

1. Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101837. doi:10.1016/j.ajoc.2023.101837. PMID:37096131; PMCID:PMC10121375.
2. Tan JA, Khoo ET, Al-Chalabi MMM, Mohd Zainal H, Wan Sulaiman WA. Orbital Exenteration and Reconstruction Using a Free Radial Forearm Flap in Conjunctival Melanoma: Old but Gold. Cureus. 2023;15(7):e42572. doi:10.7759/cureus.42572. PMID:37637587. PMCID:PMC10460132.
3. Montazer F, Heshmati SM, Asgari S, Mollazadehghomi S. Conjunctival Melanoma: A Case Presentation. Iran J Pathol. 2023;18(4):488-491. doi:10.30699/IJP.2023.557981.2941. PMID:38024555; PMCID:PMC10646746.
4. Englisch CN, Berger T, Flockerzi F, Bofferding M, Seitz B. Conjunctival melanoma with pronounced central corneal invasion: One-year relapse free follow-up. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102162. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102162. PMID:39286547; PMCID:PMC11403272.
5. Menna F, Tschopp M, Meyer P, Papazoglou A. A Case of Conjunctival Melanoma Presenting as a Squamous Cell Carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024;15(1):742-750. doi:10.1159/000541860. PMID:39464315; PMCID:PMC11509494.
6. Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, Soremekun AI, Ayodele SO, Abdullahi YO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland: a case report and review of the literature. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):130. doi:10.1186/s12886-025-03949-5. PMID:40082862. PMCID:PMC11905526.
7. Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations. Report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024;69(2):230-240. doi:10.1016/j.survophthal.2023.10.012. PMID:37890676; PMCID:PMC12208716.
8. Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctiva melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101730. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101730. PMID:36561878; PMCID:PMC9763362.
9. Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101735. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101735. PMID:36582844; PMCID:PMC9792290.
10. van Poppelen NM, van Ipenburg JA, van den Bosch Q, et al. Molecular Genetics of Conjunctival Melanoma and Prognostic Value of TERT Promoter Mutation Analysis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5784. doi:10.3390/ijms22115784. PMID:34071371; PMCID:PMC8198138.
11. Cisarova K, Folcher M, El Zaoui I, et al. Genomic and transcriptomic landscape of conjunctival melanoma. PLoS Genet. 2020;16(12):e1009201. doi:10.1371/journal.pgen.1009201. PMID:33383577; PMCID:PMC7775126.