Tumori melanocitici della congiuntiva

Punti chiave a colpo d’occhio

I tumori melanocitici congiuntivali si dividono in tre categorie: nevo benigno, melanosi acquisita primaria (lesione precancerosa) e melanoma maligno.
Il melanoma congiuntivale rappresenta circa il 2% di tutti i tumori oculari e la sua incidenza è in aumento.
Circa il 60-75% dei melanomi deriva da melanosi acquisita primaria (PAM).
Il trattamento di base è la combinazione di resezione chirurgica completa con tecnica “no-touch” e crioterapia.
Lo spessore del tumore, la sede della lesione e la stadiazione AJCC influenzano fortemente la prognosi; le lesioni della caruncola hanno la prognosi peggiore con una mortalità a 3 anni del 50%.
Geneticamente, il melanoma congiuntivale è simile al melanoma cutaneo, con mutazioni di BRAF, NF1, NRAS e ATRX come principali driver.
La melanosi acquisita primaria mostra un fenomeno di “wax and wane”; la scomparsa della pigmentazione non significa guarigione ed è necessaria una regolare conferma istologica.

1. Cosa sono i tumori melanocitici congiuntivali?

I tumori melanocitici congiuntivali sono neoplasie benigne e maligne derivanti dai melanociti della congiuntiva. Sono principalmente classificati in tre categorie.

Nevo: tumore benigno congenito. È il tumore melanocitico congiuntivale più comune, con un rischio di trasformazione maligna di circa l’1%.
Melanosi acquisita primaria: lesione pigmentata acquisita che insorge dopo la mezza età. Si divide in forme senza atipia (benigne) e con atipia (precancerose). Recentemente viene anche chiamata lesione melanocitica intraepiteliale congiuntivale (C-MIL)⁴⁾; un punteggio C-MIN ≥5 è considerato melanoma in situ⁸⁾.
Melanoma congiuntivale (melanoma maligno) : tumore maligno che rappresenta circa il 2% di tutti i tumori oculari e il 5-7% di tutti i melanomi oculari^{1, 4, 5, 6)}.

Epidemiologia

L’incidenza mondiale del melanoma congiuntivale è di circa 0,3-0,8 per milione di persone-anno, con i tassi più elevati in Nord Europa e Nord America. Negli ultimi 50 anni l’incidenza è aumentata. Negli Stati Uniti si stimano circa 130 nuovi casi all’anno, in Europa circa 320. Il tasso di incidenza aggiustato per età negli asiatici è basso, pari a 0,15 per milione di persone-anno²⁾, ed è più frequente nei bianchi (91,2%), mentre gli afro-caraibici rappresentano solo il 2,4%.

L’età media di insorgenza è di 55-65 anni, ed è estremamente raro al di sotto dei 20 anni⁵⁾. I casi pediatrici rappresentano solo l’1% di tutti i melanomi congiuntivali⁹⁾. La melanosi acquisita primaria costituisce l’11% di tutte le lesioni congiuntivali⁸⁾ ed è l’origine più comune del melanoma (circa 60-75%).

Distribuzione per origine del melanoma:

Derivato da melanosi acquisita primaria: circa 60-75% (più comune)
De novo (nuova insorgenza): circa 19%
Derivato da nevo: 7-20%

Il melanoma congiuntivale è l’unico melanoma mucoso per cui è suggerita un’associazione con l’esposizione ai raggi UV, poiché la congiuntiva bulbare è direttamente esposta alle radiazioni ultraviolette⁶⁾. La filtrazione delle radiazioni UVB da parte della melanina (circa il doppio) è considerata la ragione della minore incidenza nelle persone di colore.

Q Quanto sono comuni i tumori melanocitici della congiuntiva?

L’incidenza del melanoma congiuntivale è di 0,3-0,8 per milione di persone-anno, una malattia relativamente rara, ma è aumentata negli ultimi 50 anni. D’altra parte, il nevo è il tumore melanocitico congiuntivale più comune ed è quasi sempre benigno.

2. Principali sintomi e segni clinici

PAM diffusa della congiuntiva palpebrale inferiore e pigmentazione del limbo corneale

Koç İ, et al. Current Management of Conjunctival Melanoma Part 1: Clinical Features, Diagnosis and Histopathology. Turk J Ophthalmol. 2020. Figure 2. PMCID: PMC7610047. License: CC BY.

Con l’eversione della palpebra inferiore, si osserva una PAM diffusa, specialmente sulla congiuntiva tarsale, e si può anche notare una pigmentazione del limbo corneale. Ciò corrisponde alla melanosi acquisita primaria descritta nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

I pazienti spesso si presentano dopo aver notato la comparsa di una nuova lesione pigmentata o l’aumento di dimensioni di una lesione esistente.
Percezione di macchie o noduli, irritazione, dolore ⁴⁾
Prurito, visione offuscata, diminuzione dell’acuità visiva (in caso di infiltrazione corneale) ⁴⁾
Può essere accompagnato da sanguinamento al contatto ⁶⁾
Talvolta asintomatico e scoperto incidentalmente durante controlli di routine o screening ⁵⁾

Reperti clinici

Nevo, melanosi primaria acquisita e melanoma presentano quadri clinici diversi.

Nevo

Sede : più frequente sulla congiuntiva bulbare della rima palpebrale vicino al limbo.

Cisti : solitamente associate a cisti di inclusione congiuntivale (visibili con lampada a fessura, ecografia o OCT del segmento anteriore). La presenza di cisti è un importante segno di benignità.

Decorso : presente da lungo tempo (congenito). In pubertà, colore e dimensioni possono cambiare per variazioni ormonali. Un cambiamento rapido in età adulta fa sospettare una trasformazione maligna.

Infiltrazione corneale : rara.

Melanosi primaria acquisita

Profilo del paziente : età media o avanzata, prevalentemente caucasici, quasi sempre unilaterale.

Aspetto : lesione pigmentata piatta dal marrone chiaro al marrone scuro. Toni di colore vari.

Distribuzione : può verificarsi in qualsiasi parte della congiuntiva. Continua o discontinua. Può essere nascosta nel fornice o nella congiuntiva palpebrale, quindi l’eversione della palpebra è importante per la valutazione.

Decorso : può mostrare un andamento «wax and wane» (fluttuazioni). La depigmentazione non significa la scomparsa della melanosi primaria acquisita ⁸⁾.

Melanoma congiuntivale

Sede preferenziale : circa il 90% si verifica sulla congiuntiva bulbare, di cui il 63% localizzato nel quadrante temporale ^{4, 6)}.

Aspetto : pigmentato (70%) o non pigmentato (30%) ⁵⁾. Le lesioni non pigmentate sono masse rosa-rossastre, talvolta scambiate per carcinoma squamocellulare.

Reperti caratteristici : nodulare o piatto. Spesso accompagnato da vasi nutritizi (feeder vessels). Adesione alla sclera. Distanza media tra tumore e limbo corneale di 2 mm, il 61% raggiunge il limbo ⁴⁾.

Valutazione per immagini : alla tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) appare come una lesione iperriflettente, consentendo la valutazione della membrana di Bowman ⁴⁾. L’ecografia biomicroscopica (UBM) permette di verificare lo spessore del tumore e l’infiltrazione sclerale ⁵⁾.

Q Tutte le lesioni pigmentate della congiuntiva sono maligne?

No. Tra le lesioni pigmentate della congiuntiva, il nevo benigno è il più comune, con un rischio di trasformazione maligna complessivo di circa l’1%. La sede della lesione, la presenza di cisti, l’età di insorgenza e il pattern di cambiamento sono importanti per distinguere il benigno dal maligno; in caso di cambiamenti sospetti, si raccomanda una visita specialistica.

3. Cause e fattori di rischio

Fattori prognostici sfavorevoli

I seguenti fattori sono associati a un aumento del rischio di metastasi e morte ^{1, 4, 5, 6, 8)}.

Spessore tumorale > 2 mm : HR 1,20 per ogni aumento di 1 mm
Infiltrazione profonda : HR 2,35
Invasione linfatica : HR 7,49
Ulcerazione: HR 7,01
Tumore T3: HR 17,44
Melanoma nodulare: rischio di metastasi RR 6,00–8,44, rischio di morte RR 25,49–35,49
Sede della lesione: fornice e congiuntiva palpebrale > congiuntiva bulbare. Le lesioni della caruncola hanno la prognosi peggiore con una mortalità a 3 anni del 50%
Invasione orbitaria
Resezione incompleta: circa il 49,3% delle resezioni incomplete recidiva
Melanoma ipopigmentato/amelanotico
Linfangiogenesi associata al tumore⁵⁾

Classificazione AJCC (American Joint Committee on Cancer) e mortalità

La classificazione AJCC è fortemente correlata alla prognosi¹⁾.

Stadio	Mortalità cumulativa a 5 anni
cT1	2,5%
cT2	28,6%
cT3	31,6%
cT3c (invasione orbitaria)	100%

Il tasso stimato di metastasi a distanza a 5 anni per i tumori T3 è del 42% e il tasso di mortalità a 5 anni è del 23%¹⁾.

Pattern di metastasi

La via principale di metastasi è linfatica. Le lesioni congiuntivali temporali metastatizzano spesso ai linfonodi preauricolari, mentre quelle nasali ai linfonodi sottomandibolari. Le metastasi a distanza (ematogene) si verificano a cervello, polmoni, fegato, pelle, ghiandole surrenali, cuore, peritoneo, pancreas, intestino, reni, ossa, milza, ecc.^{6, 1)} Le metastasi linfonodali si riscontrano nel 15-41% dei casi entro 2,3 anni dalla diagnosi, e le metastasi sistemiche si verificano nel 9-25% entro 3 anni. Si noti che anche in assenza di metastasi linfonodali rilevate, nel 38% dei casi si verificano metastasi viscerali ematogene a distanza⁸⁾.

Q Qual è il fattore che più influenza la prognosi del melanoma congiuntivale?

Lo spessore del tumore (in particolare >2 mm), la sede della lesione (la caruncola ha la prognosi peggiore), la stadiazione AJCC, la morfologia nodulare, l’invasione linfatica e l’invasione orbitaria sono i principali fattori prognostici sfavorevoli. Anche la completezza dell’escissione ha un grande impatto: circa il 49,3% dei casi con escissione incompleta recidiva.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esami clinici

Esame con lampada a fessura: valutazione della morfologia, del colore, dei bordi e della presenza di cisti della lesione
Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT): valutazione della profondità della lesione e della membrana di Bowman. Visualizzata come lesione iperriflettente⁴⁾
Microscopia ultrasonica (UBM): misurazione dello spessore del tumore e verifica dell’invasione sclerale⁵⁾
Ecografia: rilevamento di cisti nei nevi
Eversione palpebrale : essenziale poiché la melanosi primaria acquisita può essere nascosta nel fornice o nella congiuntiva palpebrale
Documentazione fotografica : valutazione obiettiva dei cambiamenti nel follow-up

Ricerca sistemica

Nei casi di melanoma confermato è necessaria una valutazione sistemica completa.

PET/TC: ricerca di metastasi a distanza^{1, 9)}
RMN cerebrale e orbitaria^{1, 4)}
Ecografia addominale, radiografia del torace^{6, 4)}
Palpazione dei linfonodi (preauricolari, sottomentonieri, cervicali) : ad ogni visita ambulatoriale
Ecografia dei linfonodi cervicali (annuale nei casi di melanosi primaria acquisita grave/melanoma)⁸⁾

Diagnosi istologica

Per la diagnosi definitiva è necessaria una biopsia.

Caratteristiche istologiche del nevo:

Nidi di cellule nevoidi nella zona giunzionale o subepiteliale
Cisti di inclusione congiuntivali caratteristiche

Caratteristiche istologiche della melanosi primaria acquisita:

Senza atipia: proliferazione minima di melanociti nello strato basale dell’epitelio
Con atipia: nidi isolati/confluenti di melanociti atipici, estensione pagetoide, grandi cellule anomale, nucleoli evidenti, elevato rapporto nucleo-citoplasma, figure mitotiche

Caratteristiche istologiche del melanoma:

Infiltrazione di cellule di melanoma nello strato subepiteliale
Pleomorfismo nucleare, nuclei grandi, nucleoli evidenti, attività mitotica, citoplasma abbondante⁵⁾
Proliferazione pagetoide, estensione radiale intraepiteliale, infiammazione a banda dello strato basale⁵⁾

Marcatori immunoistochimici

L’immunoistochimica è essenziale per la diagnosi definitiva e la differenziazione tra benigno e maligno. La 5ª edizione dell’OMS ha adottato l’immunoistochimica dei marcatori melanocitari come criterio diagnostico preferito⁸⁾.

Marcatore	Nevo	Melanoma	Note
S100	+	+	Comune alla linea melanocitaria¹⁾
SOX10	+	+	Comune ai melanociti^{1, 4)}
HMB45	+	+	Comune ai melanociti^{1, 3, 9)}
Melan-A/MART-1	+	+	Comune ai melanociti^{3, 5, 6)}
Ki-67	Basso	10–15% o più	Indice di proliferazione^{3, 4)}
p16	conservato	perdita	soppressore tumorale⁷⁾
PRAME	−	+	marcatore differenziale più potente⁷⁾
bcl2	−	da moderatamente a fortemente positivo	inibizione dell’apoptosi³⁾

Classificazioni speciali delle proliferazioni melanocitarie indeterminate

Esistono lesioni che non possono essere chiaramente classificate come benigne o maligne⁷⁾.

Nevo penetrante profondo (deep penetrating nevus, DPN) : attivazione della via WNT/β-catenina, mutazione BRAF V600E positiva in tutti i casi, mutazione NRAS negativa, PRAME negativo, Ki-67 basso. Donna:uomo = 1,3:1, età media 25 anni. Nessuna segnalazione di recidiva o metastasi dopo escissione.
Melanoma nevoide (nevoid melanoma) : morfologia simile a un nevo ma comportamento maligno. Perdita di p16, PRAME positivo, Ki-67 elevato. Associato a inattivazione di BAP1. Gestione come per il melanoma.

Diagnosi differenziale

Melanosi associata alla carnagione (complexion-associated melanosis)
Ansa di Axenfeld pigmentata
Carcinoma squamocellulare congiuntivale → distinzione dal melanoma amelanotico particolarmente importante⁵⁾
Pigmentazione secondaria (esogena come da mascara)
Estensione sottocongiuntivale di tumore intraoculare pigmentato

5. Trattamento standard

Gestione dei nevi

Di solito solo osservazione con documentazione fotografica. In caso di aumento di dimensioni o cambiamento di colore, considerare l’escissione. Tuttavia, i cambiamenti in pubertà sono spesso dovuti a variazioni ormonali, infiammazione o aumento di cisti; i cambiamenti rapidi in età adulta sono indicatori di malignità.

Gestione della melanosi primaria acquisita

Biopsia : per lesioni sospette, eseguire con cautela biopsia incisionale/escissionale/mappatura
Chirurgia : aggiunta di crioterapia sui margini di escissione in base all’estensione clinicamente sospetta
Chemioterapia locale : per melanosi primaria acquisita con atipia istologicamente provata, considerare somministrazione topica di mitomicina C o interferone alfa-2b
- Mitomicina C 0,02%: sessioni 5 volte/giorno × 1 settimana, ripetute più volte⁸⁾
- Solo le lesioni limitate all’epitelio sono idonee (inappropriate per il melanoma invasivo)
Punti di attenzione nel follow-up: La scomparsa della pigmentazione dovuta al ‘wax and wane’ della melanosi acquisita primaria non significa necessariamente che la lesione sia scomparsa. Dopo il trattamento con mitomicina C, una biopsia di mappatura dovrebbe confermare l’eradicazione della melanosi acquisita primaria ⁸⁾.

Trattamento chirurgico del melanoma congiuntivale

La resezione chirurgica completa è il trattamento di prima linea. I seguenti principi sono importanti:

Margine di resezione: Resezione completa del tumore con un margine di sicurezza di 3-5 mm (alcune fonti riportano 2-4 mm⁵⁾)
Tecnica no-touch: Evitare il contatto diretto con il tumore con gli strumenti per prevenire la disseminazione delle cellule tumorali ^{5, 9)}
Tecnica a secco: Resezione senza l’uso di soluzione di irrigazione (BSS)
Casi di infiltrazione sclerale: Eseguire una sclerocongiuntivectomia
Casi di infiltrazione corneale: Si raccomanda la rimozione dell’epitelio corneale con alcol e la resezione in blocco della parte corneale con un coltello da hockey ⁴⁾

Terapia adiuvante

Crioterapia: Applicare alla base e ai margini della resezione con il metodo del doppio congelamento-scongelamento. Sollevare la congiuntiva per evitare danni alla sclera ⁵⁾.

Chemioterapia locale con mitomicina C:

Intraoperatorio: Applicazione di microspugna di mitomicina C allo 0,02% per 180 secondi ⁴⁾
Postoperatorio: Collirio di mitomicina C allo 0,02% 4 volte/die × 7 giorni, 1 settimana di pausa, 3 cicli ⁴⁾
Il dosaggio varia secondo i report dallo 0,002% allo 0,04% ⁵⁾
Il tasso di recidiva con mitomicina C in terapia di prima linea è del 33-100%, come terapia adiuvante dello 0-66%⁵⁾

Interferone alfa-2b: Non danneggia le cellule staminali limbari, pertanto è considerato un’alternativa alla mitomicina C⁵⁾.

Radioterapia: Brachiterapia o radioterapia a fasci esterni⁵⁾.

Ricostruzione di superficie

Per la ricostruzione congiuntivale dopo escissione ampia si utilizzano le seguenti tecniche^{4, 5)}:

Trapianto di membrana amniotica : ha effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiangiogenici
Trapianto di mucosa orale
Trapianto di congiuntiva controlaterale

Trattamento dei casi avanzati

Exenteratio orbitae : indicata nei casi estesi/recidivanti. Per la ricostruzione dopo resezione si utilizzano lembi liberi come il lembo radiale dell’avambraccio, il lembo fasciale temporoparietale, il lembo anterolaterale di coscia, ecc.²⁾.
Enucleazione del bulbo oculare : indicata in caso di estensione intraoculare.

Biopsia del linfonodo sentinella

Nei tumori con spessore superiore a 2 mm, si dovrebbe prendere in considerazione la biopsia del linfonodo sentinella⁹⁾.

Q Nell'intervento chirurgico per il melanoma congiuntivale, cos'è la 'tecnica senza contatto'?

Per prevenire la disseminazione delle cellule tumorali (recidiva locale o metastasi per seeding), si tratta di una tecnica in cui durante l’intervento il tumore non viene toccato direttamente con gli strumenti e l’escissione viene eseguita in ambiente asciutto senza utilizzare liquido di irrigazione (BSS). Asportando l’intero tumore in blocco con un margine di sicurezza di 3-5 mm, si riduce il rischio di recidiva dovuto a resezione incompleta.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Somiglianze genetiche con il melanoma cutaneo

Il melanoma congiuntivale è geneticamente simile al melanoma cutaneo piuttosto che al melanoma uveale. Le mutazioni driver correlate ai raggi UV sono principalmente BRAF, NF1 e RAS. I marcatori del melanoma uveale (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) sono risultati negativi nel melanoma congiuntivale¹⁾.

Principali mutazioni molecolari

In uno studio di Lally et al. (2022) su 101 casi, sono state identificate quattro mutazioni ad alta frequenza¹⁾.

Mutazione NF1 (39%)

Frequenza: la mutazione più comune.

Prognosi: la sola mutazione NF1 è associata a un basso tasso di metastasi a 2 e 5 anni.

Caratteristica: nessuna mutua esclusività con la mutazione BRAF (possono coesistere).

Mutazione BRAF (31%)

Frequenza: seconda mutazione più comune. La mutazione V600E rappresenta l’80-90%.

Distribuzione: comune nei melanomi della congiuntiva bulbare (area esposta al sole)⁶⁾.

Prognosi: nessuna associazione significativa con metastasi o morte. Bersaglio terapeutico per la terapia mirata (inibitori di BRAF).

Mutazione NRAS (26%)

Frequenza : terza mutazione più comune.

Prognosi : aumento del rischio di metastasi e morte, in particolare il rischio di morte è circa 5 volte maggiore.

Caratteristica : mutuamente esclusiva con la mutazione BRAF.

Mutazione ATRX (25%)

Frequenza : quarta mutazione più comune.

Prognosi : come la mutazione NF1, associata a un basso tasso di metastasi a 2 e 5 anni.

Mutazione del promotore TERT

La mutazione TERT c.-124C>T influisce sulla telomerasi trascrittasi inversa ed è stata associata al melanoma congiuntivale metastatico^{1, 8, 6)}. Viene rilevata anche nella melanosi acquisita primaria con atipia da moderata a grave, suggerendo una natura di melanoma in situ⁸⁾. È stata anche dimostrata un’associazione con un’elevata carica mutazionale tumorale⁶⁾.

Chou et al. (2023) hanno analizzato il profilo molecolare di un caso di melanoma congiuntivale T3c in un uomo di 94 anni. Hanno identificato una mutazione NF1 (c.4339C>T, VAF 31,5%; c.5606T>A, VAF 32,0%) e una mutazione del promotore TERT (c.-124C>T, VAF 31,4%), mentre BRAF, NRAS e cKIT erano tutti negativi. La combinazione di mutazione NF1 e negatività NRAS è stata discussa come un fattore che contribuisce al decorso relativamente favorevole senza metastasi¹⁾.

Microambiente immunitario tumorale

Sono state confermate un’elevata espressione di PD-L1 e la presenza di un sottotipo trascrizionale ricco di geni correlati al sistema immunitario, che costituisce la base teorica per l’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari. I dati sugli inibitori di BRAF, gli inibitori di MEK e gli inibitori di PD-L1 sono promettenti ma attualmente limitati.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Inibitori dei checkpoint immunitari

Gli inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) sono in fase di sperimentazione nel melanoma congiuntivale metastatico⁵⁾. Esistono anche segnalazioni di inibitori dei checkpoint immunitari neoadiuvanti (preoperatori)⁴⁾.

In un caso di metastasi ossea da melanosi acquisita primaria riportato da Goemaere et al. (2023), sono stati somministrati nivolumab e radioterapia vertebrale, successivamente aggiunti paclitaxel + carboplatino, e infine si è passati alle cure palliative⁸⁾. Lo schema terapeutico sistemico standard per il melanoma congiuntivale metastatico non è ancora stato stabilito.

Terapia mirata

L’uso di inibitori di BRAF è in fase di sperimentazione nei casi con mutazione BRAF positiva. È anche in studio la possibilità di un effetto sinergico tramite il targeting simultaneo delle vie MAPK e AKT⁵⁾.

Progressi nelle tecniche diagnostiche

L’uso di pannelli immunoistochimici (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-catenina, Cyclin D1) consente di riclassificare lesioni precedentemente considerate ‘indeterminate’⁷⁾.

Eder et al. (2024) hanno confermato tramite analisi FISH di 34 casi di DPN che tutti erano positivi per BRAF V600E e tutti negativi per NRAS Q61R. Inoltre, è stata suggerita la possibilità di distinguere lesioni benigne da maligne tramite profilazione dei microRNA^{7, 8)}. L’analisi FISH valuta RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) e MYC (8q24).

Gestione dei casi pediatrici

Vishnevskia-Dai et al. (2023) hanno riportato un caso di melanoma de novo amelanotico (8 mm × 2,5 mm) insorto sulla congiuntiva bulbare nasale di un bambino di 7 anni. Sono state eseguite resezione con tecnica no-touch e margine di 4 mm, criocoagulazione e trapianto di membrana amniotica, con un periodo libero da recidiva di 73 mesi⁹⁾. Nei bambini, la distinzione istologica dal nevo di Spitz è particolarmente importante.

Risultati a lungo termine del trapianto di membrana amniotica

Il trapianto di membrana amniotica dopo resezione estesa porta a una buona epitelizzazione, ma sono stati riportati lieve insufficienza di cellule staminali limbari, cheratocongiuntivite cicatriziale e rare recidive locali⁵⁾.

Q L'immunoterapia può essere utilizzata per il melanoma congiuntivale?

Sulla base delle somiglianze genetiche con il melanoma cutaneo (mutazioni BRAF, NF1, NRAS, alta espressione di PD-L1), gli inibitori di PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, ecc.) e gli inibitori di BRAF sono in fase di sperimentazione nei casi metastatici. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici su larga scala, le evidenze sono attualmente limitate e lo schema standard non è stabilito.

8. Riferimenti

Chou LT, Lozeau DF, Boyle NS. A rare case of a long-standing, extensive and invasive conjunctival melanoma without systemic metastasis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC10121375.
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Menna F, Tschopp M, Meyer P, et al. A case of conjunctival melanoma presenting as a squamous cell carcinoma. Case Rep Ophthalmol. 2024; PMC11509494.
Okongwu CC, Adewara BA, Olaofe OO, et al. Malignant melanoma of the conjunctiva metastasizing to the submandibular gland. BMC Ophthalmol. 2025; PMC11905526.
Eder A, Milman T, Mudhar HS, et al. Unusual conjunctival melanocytic proliferations: report of five cases and review of the literature. Surv Ophthalmol. 2024; PMC12208716.
Goemaere J, Lauwers N, de Keizer ROB, et al. Bone metastasis in a case of primary acquired melanosis with atypia resulting from conjunctival melanoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9763362.
Vishnevskia-Dai V, Davidy T, Zloto O. Amelanotic conjunctival melanoma in a child. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023; PMC9792290.