Gelatinoso
Massa rilevata semitrasparente: forma più comune. I vasi congiuntivali mostrano un decorso a forcina.
Vasi nutritivi: arterie nutritive anormalmente dilatate e tortuose suggeriscono una crescita maligna 1).
Neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN)
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Che cos’è la neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN)?
Sezione intitolata “1. Che cos’è la neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN)?”Termine proposto da Lee et al. nel 1995, comprende i tumori epiteliali squamosi non compositi di cornea, congiuntiva e limbo 1). È il tumore non pigmentato più frequente della superficie oculare; in uno studio monocentrico, le OSSN rappresentavano il 23% (179 casi) di 771 tumori congiuntivali non melanocitari 1).
Le OSSN includono le seguenti lesioni:
- Neoplasia intraepiteliale congiuntivale (CIN): lesione intraepiteliale non invasiva. Classificata in CIN I (lieve), CIN II (moderata) e CIN III (grave/carcinoma in situ) in base al grado di displasia 1)
- Carcinoma squamocellulare (SCC): forma più avanzata di OSSN. Le cellule displastiche attraversano la membrana basale e infiltrano lo stroma 1)
- Carcinoma mucoepidermoide: sottotipo raro e aggressivo di SCC. Più comune negli anziani e contiene componenti cistiche gialle 1)
Epidemiologia
Sezione intitolata “Epidemiologia”L’incidenza varia notevolmente in base alla regione geografica. Nelle regioni ad alta latitudine è di 0,02/100.000, mentre vicino all’equatore raggiunge 3,5/100.0001). Il tasso di incidenza standardizzato per età a livello mondiale è di 0,26/100.000 all’anno ed è in aumento1). L’Africa ha il tasso più alto (3,4/100.000 all’anno), a cui contribuisce l’elevata frequenza di infezioni da HIV e HPV1).
Nell’emisfero occidentale, si verifica prevalentemente in uomini bianchi di età superiore ai 60 anni, ma in Africa e in alcune parti dell’Asia si manifesta anche in giovani adulti con infezione da HIV e ha un decorso più aggressivo1).
Classificazione per stadio (AJCC 8ª edizione, classificazione TNM)
Sezione intitolata “Classificazione per stadio (AJCC 8ª edizione, classificazione TNM)”L’8ª edizione dell’AJCC classifica gli OSSN in base al tumore primario (T), ai linfonodi regionali (N) e alle metastasi a distanza (M)1).
| Classificazione | Definizione |
|---|---|
| Tis | Carcinoma in situ (limitato all’epitelio) |
| T1 | Limitato alla congiuntiva, senza invasione delle strutture adiacenti |
| T2 | Invasione delle strutture oculari adiacenti (cornea, fornice, caruncola, sclera, bulbo) |
| T3 | Invasione dell’orbita, dei seni paranasali o delle palpebre |
| T4 | Invasione del sistema nervoso centrale o di siti distanti |
I SCC non trattati possono causare invasione orbitaria (circa il 10%), metastasi ai linfonodi regionali e, raramente, metastasi a distanza, con un tasso di mortalità riportato dell’8-24% 1).
2. Principali sintomi e segni clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e segni clinici”
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
Fotografia del segmento anteriore che mostra una lesione gelatinosa biancastra rilevata che si estende dal limbo alla superficie corneale. L’estensione della lesione congiuntivale e corneale con superficie irregolare e bordi definiti mostra l’aspetto di un tumore squamoso della superficie oculare.
Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”Le lesioni OSSN sono spesso asintomatiche e scoperte incidentalmente. Se presenti, i sintomi sono principalmente arrossamento, sensazione di corpo estraneo e irritazione oculare 2). Può essere presente anche dolore. La riduzione dell’acuità visiva si verifica quando il tumore si estende alla cornea o in caso di infiltrazione intraoculare.
Segni clinici
Sezione intitolata “Segni clinici”La presentazione più comune è una massa unilaterale vascolarizzata, che si verifica preferenzialmente vicino al limbo nella zona interpalpebrale (lato nasale o temporale) 1). Colpisce principalmente la cornea e la congiuntiva bulbare, raramente la congiuntiva palpebrale 1). Nelle persone di razza bianca è di colore giallo-rosato, mentre nelle persone di colore può essere pigmentata 1)3).
Leucoplasico
Sbiancamento e ispessimento della superficie: cheratinizzazione della superficie tumorale dovuta a ipercheratosi.
Aspetto secco : presenta una tonalità bianca opaca, in contrasto con l’aspetto gelatinoso.
Papillare
Proliferazione papillare : forma associata all’HPV 4).
Superficie nodulare : può avere un aspetto verrucoso.
Nodulo-ulcerativo
Raro ma invasivo : forma fortemente suggestiva di neoplasia infiltrante 1).
Ulcerazione : prognosi peggiore rispetto ad altre forme.
L’estensione alla cornea si presenta con un aspetto traslucido, grigiastro, a vetro smerigliato, con progressione frangiata o a pseudopodi.
L’infiltrazione intraoculare è rara, ma può manifestarsi come massa bianca in camera anteriore, flogosi della camera anteriore o glaucoma secondario 2).
Q
L'OSSN può presentarsi come lesione pigmentata?
A
Sì. In particolare nelle persone di colore HIV-positive, è stato riportato che il CIN può imitare una lesione pigmentata 3). Anche in assenza di reperti tipici di OSSN, una lesione congiuntivale pigmentata in soggetti HIV-positivi deve includere l’OSSN nella diagnosi differenziale.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”L’eziologia dell’OSSN è multifattoriale. I principali fattori di rischio sono elencati di seguito 1).
- Esposizione ai raggi UV : il più grande fattore di rischio. Alta incidenza entro 30 gradi di latitudine dall’equatore. È anche la ragione della predilezione per la rima palpebrale.
- Età e sesso : più comune negli uomini sopra i 60 anni. Anche le occupazioni all’aperto sono un fattore di rischio.
- HIV/AIDS: l’immunosoppressione aumenta il rischio di 10-13 volte3). In Africa, l’infezione da HIV porta a un’alta incidenza anche nelle giovani donne1). L’OSSN può talvolta essere un indicatore precoce di HIV non diagnosticato3)
- Infezione da HPV: è stata riportata un’associazione con HPV tipi 16 e 18, ma il dibattito è ancora aperto1)
- Altri: fumo, xeroderma pigmentoso, carenza di vitamina A, esposizione a sostanze chimiche, traumi della superficie oculare1)
Q
Perché le persone con HIV sono più inclini a sviluppare OSSN?
A
Ciò è dovuto all’immunosoppressione causata dall’infezione da HIV, che riduce la sorveglianza immunitaria antitumorale. Nei soggetti HIV-positivi, il rischio di OSSN aumenta di 10-13 volte3) e la malattia può insorgere in giovane età. In Africa, la coinfezione da HIV e HPV è considerata un fattore che contribuisce all’aumento della malattia1).
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”Diagnosi definitiva
Sezione intitolata “Diagnosi definitiva”La diagnosi definitiva di OSSN si basa sull’esame istologico di una biopsia escissionale o incisionale (gold standard)1). Per piccoli tumori inferiori a 4 ore è indicata la biopsia escissionale, per grandi tumori superiori a 4 ore è appropriata la biopsia incisionale.
Metodi diagnostici ausiliari
Sezione intitolata “Metodi diagnostici ausiliari”- OCT del segmento anteriore ad alta risoluzione (HR-OCT): ispessimento epiteliale, iperriflettività, transizione brusca dal tessuto normale a quello anomalo sono reperti caratteristici. Consente una valutazione non invasiva dell’estensione del tumore ed è utile anche per il monitoraggio dell’efficacia del trattamento1)4)
- Microscopia confocale in vivo (IVCM): valutazione non invasiva dei dettagli a livello cellulare1)
- Citologia per impronta e citologia esfoliativa: valutazione delle cellule displastiche superficiali, ma impossibile determinare la profondità di invasione1)
Colorazioni speciali
Sezione intitolata “Colorazioni speciali”Per coadiuvare la diagnosi vengono utilizzate colorazioni speciali come il rosa bengala, il verde lissamina, il blu di metilene e il blu di toluidina 1). Il rosa bengala colora in rosa brillante le cellule epiteliali apoptotiche o metabolicamente inattive, chiarendo i contorni del tumore 1).
Le principali modalità diagnostiche sono riassunte di seguito.
| Metodo di esame | Caratteristiche |
|---|---|
| Biopsia (esame tissutale) | Gold standard. Consente anche di valutare la profondità di invasione |
| HR-OCT | Non invasivo. Ispessimento epiteliale e iperriflettività caratteristici |
| IVCM | Valutazione a livello cellulare. Manipolazione complessa |
| Citologia per impronta | Non invasivo ma valuta solo i tessuti superficiali |
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”L’OSSN deve essere distinto in particolare dallo pterigio e dalla pinguecola 1). La loro coesistenza può rendere la diagnosi difficile. Altre diagnosi differenziali includono panno corneale, cheratosi attinica, granuloma piogenico, nevo congiuntivale e melanoma maligno.
Q
Come distinguere l'OSSN dallo pterigio?
A
In alcuni casi la sola presentazione clinica non consente una diagnosi differenziale. L’ispessimento epiteliale e l’iper-riflettività all’HR-OCT, insieme alle colorazioni speciali con rosa bengala o blu di metilene, forniscono indizi per la diagnosi differenziale1). Per una diagnosi definitiva è necessaria una biopsia.
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”Il trattamento della OSSN viene personalizzato in base alle dimensioni del tumore, al grado di invasione e ai fattori legati al paziente1). L’efficacia dell’escissione chirurgica e della chemioterapia topica è risultata equivalente1).
Trattamento chirurgico
Sezione intitolata “Trattamento chirurgico”La tecnica no-touch con crioterapia rappresenta il gold standard1).
- Il tumore non viene afferrato direttamente; l’escissione viene eseguita con un margine di sicurezza di 3-4 mm dal tessuto clinicamente sano.
- Per le lesioni corneali si applica alcol assoluto per staccare l’epitelio dalla membrana basale, preservando lo strato di Bowman sottostante.
- Sui margini di resezione, sul limbus e sul letto sclerale esposto si esegue una crioterapia a doppio o triplo ciclo di congelamento-scongelamento rapido.
- Il sito di escissione può essere ricostruito con un trapianto di membrana amniotica.
In caso di margini di resezione positivi, si raccomanda la chemioterapia adiuvante post-operatoria1)2). Senza crioterapia e senza chemioterapia post-operatoria, il rischio di invasione intraoculare aumenta2).
Pike et al. (2023) hanno descritto un caso di OSSN in cui, dopo escissione senza crioterapia né chemioterapia, si è verificata una disseminazione intraoculare (formazione di una massa in camera anteriore) attraverso un difetto limbare a tutto spessore, che ha reso necessaria l’enucleazione2). Gli autori sottolineano l’importanza della tecnica no-touch, della crioterapia e della chemioterapia post-operatoria.
Terapia farmacologica
Sezione intitolata “Terapia farmacologica”La chemioterapia topica viene utilizzata sia come monoterapia sia come terapia adiuvante post-operatoria1).
Mitomicina C
Mitomicina C: collirio allo 0,02-0,04%. Agisce formando legami crociati con il DNA, inducendo la morte delle cellule tumorali.
Tasso di efficacia: 80–100%. Il tempo di scomparsa tende ad essere più breve rispetto all’IFN1).
Effetti collaterali: dolore oculare, perdita delle cellule staminali limbari, rischio di stenosi del punto lacrimale.
5-FU
5-fluorouracile: analogo pirimidinico che inibisce la sintesi di DNA e RNA nella fase S1).
Tasso di efficacia: elevato. Tasso di recidiva fino al 20%. Meno costoso di mitomicina C e IFN.
Modalità di somministrazione: collirio all’1% in cicli di 1 settimana di trattamento e 3 settimane di pausa.
IFNα-2b
Interferone alfa-2b: possiede effetti antiproliferativi, antivirali e immunomodulatori1).
Tasso di efficacia: 80–100%. Somministrato per iniezione sottocongiuntivale (1 milione UI/mL) o come collirio.
Caratteristiche: pochi effetti collaterali ma costoso e richiede conservazione in frigorifero.
Tra le altre terapie farmacologiche, gli anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab) mostrano risultati promettenti per le lesioni congiuntivali, ma l’effetto sulle lesioni corneali non è chiaro e sono necessari studi su larga scala1). Nei pazienti correlati all’HPV può essere utilizzato il cidofovir1).
Strategia terapeutica basata sulla classificazione AJCC TNM
Sezione intitolata “Strategia terapeutica basata sulla classificazione AJCC TNM”L’approccio terapeutico basato sull’8ª edizione dell’AJCC è mostrato di seguito1).
- T1 (≤5 mm, limitato alla congiuntiva): biopsia escissionale + crioterapia, o chemioterapia locale (MMC, 5-FU, IFNα-2b)
- T2 (>5 mm o infiltrazione delle strutture adiacenti): escissione ampia + chemioterapia adiuvante. La chemioterapia neoadiuvante può essere utilizzata per ridurre il tumore.
- T3-T4 (infiltrazione orbitaria o a distanza) : radioterapia combinata, nei casi altamente infiltranti enucleazione o exenteratio orbitae
Fattori di rischio di recidiva
Sezione intitolata “Fattori di rischio di recidiva”I seguenti fattori sono coinvolti nella recidiva1).
- Tumore di grandi dimensioni
- Età avanzata
- Margini di resezione positivi
- Infezione da HIV (tasso di recidiva 3-43%)3)
- Alto grado
- Presenza di vasi nutritivi
- Alto indice proliferativo
Q
Cosa è più efficace per l'OSSN: chirurgia o terapia farmacologica?
A
L’efficacia della sola chemioterapia (MMC, 5-FU, IFNα-2b) è riportata come equivalente alla chirurgia1). La scelta dipende dalle dimensioni e dal grado di infiltrazione del tumore, nonché dalle condizioni generali e dall’aderenza del paziente. Per lesioni di oltre 4 ore, multiple o recidivanti, la chemioterapia locale può essere vantaggiosa.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza”Sede di origine e istologia
Sezione intitolata “Sede di origine e istologia”Si ritiene che l’OSSN abbia origine dalle cellule staminali limbari 1). La maggior parte dei tumori maligni congiuntivali primari compare vicino al limbo nella rima palpebrale, dove la divisione delle cellule staminali è attiva 1).
Istologicamente, nel SCC invasivo, le cellule squamose maligne attraversano la membrana basale e proliferano nello stroma 1). La CIN da I a III è classificata in base all’estensione della displasia intraepiteliale. La displasia che interessa tutto lo spessore dell’epitelio (CIN III) è sinonimo di carcinoma in situ 1).
Meccanismi molecolari della carcinogenesi
Sezione intitolata “Meccanismi molecolari della carcinogenesi”- Radiazioni UV e mutazione di p53 : Le radiazioni UV-B inducono mutazioni nel gene p53, portando a una disregolazione dell’apoptosi e allo sviluppo tumorale.
- HPV e proteine E6/E7 : La proteina E6 degli HPV ad alto rischio (tipi 16 e 18) degrada p53, mentre la proteina E7 inattiva la proteina Rb, causando la perdita del controllo del ciclo cellulare.
- Immunosoppressione : La ridotta sorveglianza immunitaria antitumorale dovuta all’infezione da HIV favorisce lo sviluppo di OSSN 1).
Meccanismi di infiltrazione intraoculare
Sezione intitolata “Meccanismi di infiltrazione intraoculare”L’infiltrazione intraoculare è rara ma può verificarsi attraverso le seguenti vie 2):
- Infiltrazione sclerale diretta
- Disseminazione di cellule tumorali dalla ferita chirurgica (sede di escissione)
- Diffusione attraverso i vasi ciliari anteriori
Nel caso di Pike et al. (2023), dopo una biopsia escissionale si è formato un difetto limbare a tutto spessore, attraverso il quale le cellule tumorali si sono disseminate nella camera anteriore, diffondendosi alla superficie posteriore della cornea, all’angolo, all’iride, al corpo ciliare e al cristallino 2). Patologicamente, l’aspetto era simile a una forma maligna di epithelial downgrowth.
Nel carcinoma mucoepidermoide, la colorazione per la mucina evidenzia cellule squamose displastiche e cellule caliciformi maligne. Quando la componente mucinosa è predominante, l’aggressività clinica è considerata relativamente bassa.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sezione intitolata “7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)”Radioterapia
Sezione intitolata “Radioterapia”La radioterapia è considerata un’opzione terapeutica per OSSN e SCC 1).
- Radioterapia a fasci esterni (EBRT) : Vengono utilizzati fasci di protoni o elettroni, che consentono una migliore conservazione dei tessuti sani adiacenti. Esistono segnalazioni di evitamento dell’enucleazione per tumori di grandi dimensioni con invasione intraoculare 1)
- Brachiterapia : Utilizzo di placche radioattive con isotopi come stronzio-90, iodio-125 o rutenio-106. Esistono segnalazioni di controllo tumorale anche in caso di margini di resezione positivi 1)
Terapia fotodinamica (PDT)
Sezione intitolata “Terapia fotodinamica (PDT)”Si tratta di un trattamento che combina verteporfina e laser 1). In uno studio pilota, si è ottenuta la scomparsa del tumore nel 100% dei casi di SCC congiuntivale, senza recidive durante il periodo di follow-up 1). Tuttavia, i costi elevati, la disponibilità limitata delle strutture e la necessità di una formazione specialistica rappresentano ostacoli alla sua diffusione.
Trattamento con vaccino anti-HPV
Sezione intitolata “Trattamento con vaccino anti-HPV”Zein et al. (2024) hanno somministrato 4 iniezioni intramuscolari del vaccino anti-HPV 9-valente (Gardasil-9) a intervalli di 6 settimane a un paziente con OSSN papillare recidivante (HPV-positivo, p16-positivo) dopo due resezioni 4). Dopo la terza iniezione si è osservata una drammatica riduzione del tumore e l’HR-OCT ha confermato un miglioramento dell’ispessimento epiteliale e dell’iperriflettività. Tuttavia, non si è ottenuta la guarigione completa e sono stati somministrati ulteriori colliri a base di 5-FU e mitomicina C.
Questa è la prima segnalazione mondiale dell’applicazione del vaccino anti-HPV nel trattamento dell’OSSN 4) e la ricerca prosegue come futura opzione terapeutica. Si ipotizza che il meccanismo d’azione terapeutico del vaccino sia la soppressione delle oncoproteine E6/E7 specifiche dell’HPV 4).
8. Riferimenti
Sezione intitolata “8. Riferimenti”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.