Konjonktival melanositik tümörler, konjonktiva melanositlerinden kaynaklanan iyi huylu ve kötü huylu neoplazmların genel adıdır. Başlıca üç kategoriye ayrılır.
Konjonktival melanomun dünya genelinde insidansı yılda yaklaşık 0,3-0,8/1.000.000 kişidir ve en yüksek İskandinavya ve Kuzey Amerika’da görülür. Son 50 yılda insidans artış eğilimindedir. ABD’de yılda yaklaşık 130, Avrupa’da ise yaklaşık 320 yeni vaka tahmin edilmektedir. Asyalılarda yaşa göre düzeltilmiş insidans 0,15/1.000.000 kişi/yıl ile düşüktür2) ve en sık beyazlarda görülür (%91,2), Afro-Karayiplilerde ise sadece %2,4’tür.
Ortalama başlangıç yaşı 55-65’tir ve 20 yaş altı oldukça nadirdir5). Pediatrik vakalar tüm konjonktival melanomların sadece %1’ini oluşturur9). Primer akkiz melanozis tüm konjonktival lezyonların %11’ini oluşturur8) ve melanomun en yaygın kaynağıdır (yaklaşık %60-75).
Melanomun kaynağına göre dağılım:
Konjonktival melanom, bulbar konjonktivanın doğrudan UV ışınlarına maruz kalması nedeniyle UV maruziyeti ile ilişkilendirilen tek mukozal melanomdur6). Melaninin UVB radyasyonunu yaklaşık iki kat filtrelemesi, renkli ırklarda daha az görülmesinin nedeni olarak düşünülmektedir.
Konjonktival melanom insidansı yılda 0,3-0,8/1.000.000 kişi ile nispeten nadir bir hastalıktır, ancak son 50 yılda artış eğilimindedir. Öte yandan nevüs, en yaygın konjonktival melanositik tümördür ve çoğunlukla iyi huyludur.
Nevüs, primer akkiz melanozis ve melanom farklı klinik görünümler sergiler.
Nevüs
Yerleşim: En sık limbus yakınındaki palpebral aralık bulbar konjonktivasında görülür.
Kist: Genellikle konjonktival inklüzyon kistleri eşlik eder (yarık lamba, ultrason, ön segment optik koherens tomografi ile doğrulanabilir). Kist varlığı benigniteyi düşündüren önemli bir bulgudur.
Seyir: Uzun süredir mevcuttur (konjenital). Ergenlikte hormonal değişikliklerle renk ve boyut değişebilir. Erişkin dönemde ani değişiklik malignite şüphesi uyandırır.
Kornea infiltrasyonu: Nadir.
Primer Akkiz Melanozis
Hasta profili: Orta-ileri yaş, çoğunlukla beyaz ırk, neredeyse her zaman tek taraflı.
Görünüm: Açık kahverengiden koyu kahverengiye düz pigmentli lezyon. Çeşitli renk tonlarında olabilir.
Dağılım: Konjonktivanın herhangi bir bölgesinde oluşur. Sürekli veya süreksiz. Forniks ve palpebral konjonktivada gizlenebileceğinden, değerlendirme için kapak evertasyonu önemlidir.
Seyir: “Wax and wane” (artma ve azalma dalgalanması) gösterebilir. Pigment kaybı, primer akkiz melanosisin kaybolduğu anlamına gelmez8).
Konjonktival Melanom
Sık görülen yer: Yaklaşık %90’ı bulber konjonktivada oluşur ve %63’ü temporal kadranda lokalizedir4, 6).
Görünüm: Pigmente (%70) veya pigmentsiz (%30)5). Pigmentsiz tip pembe-kırmızı bir kitle olup, skuamöz hücreli karsinom ile karıştırılabilir.
Karakteristik bulgular: Nodüler veya düz. Sıklıkla besleyici damarlar (feeder vessels) eşlik eder. Skleraya yapışıklık. Tümörün limbusa ortalama uzaklığı 2 mm’dir ve %61’i limbusa ulaşır4).
Görüntüleme değerlendirmesi: Ön segment optik koherens tomografide (AS-OCT) hiperreflektif lezyon olarak görülür ve Bowman membranı değerlendirilebilir4). Ultrason biyomikroskopisinde (UBM) tümör kalınlığı ve skleral invazyon varlığı doğrulanabilir5).
Hayır. Konjonktivadaki pigmentli lezyonlar arasında en sık görüleni benign nevüstür ve malign dönüşüm riski toplamda yaklaşık %1’dir. Lezyonun yeri, kist varlığı, başlangıç zamanı ve değişim paterni benign-malign ayrımında önemlidir ve şüpheli değişikliklerde uzmana başvurulması önerilir.
Aşağıdaki faktörler artmış metastaz ve ölüm riski ile ilişkilidir1, 4, 5, 6, 8).
AJCC evrelemesi prognoz ile güçlü bir şekilde ilişkilidir1).
| Evre | 5 yıllık kümülatif mortalite |
|---|---|
| cT1 | %2.5 |
| cT2 | %28.6 |
| cT3 | %31.6 |
| cT3c (orbital invazyon) | %100 |
T3 tümörlerde 5 yıllık tahmini uzak metastaz oranı %42, 5 yıllık mortalite oranı %23’tür 1).
Metastazın ana yolu lenfojeniktir. Temporal konjonktival lezyonlar preauriküler lenf nodlarına, nazal konjonktival lezyonlar ise submandibular lenf nodlarına metastaz yapma eğilimindedir. Uzak metastaz (hematojen) beyin, akciğer, karaciğer, deri, adrenal bezler, kalp, periton, pankreas, bağırsak, böbrek, kemik ve dalakta oluşur 6, 1). Lenf nodu metastazı tanıdan sonra 2.3 yıl içinde %15-41 oranında, sistemik metastaz ise 3 yıl içinde %9-25 oranında görülür. Lenf nodu metastazı saptanmasa bile %38 oranında uzak hematojen organ metastazı gelişir 8).
Başlıca kötü prognoz faktörleri; tümör kalınlığı (özellikle 2 mm üzeri), lezyon yeri (en kötü prognoz karunkülde), AJCC evresi, nodüler morfoloji, lenfovasküler invazyon ve orbital invazyondur. Eksizyonun tamlığı da büyük ölçüde etkilidir; tam olmayan eksizyonlarda yaklaşık %49.3 oranında nüks görülür.
Melanom tanısı kesinleşmiş vakalarda sistematik sistemik değerlendirme gereklidir.
Kesin tanı için biyopsi gereklidir.
Nevüsün histolojik bulguları:
Primer edinilmiş melanozun histolojik bulguları:
Melanomun histolojik bulguları:
İmmünohistokimya, kesin tanı ve iyi huylu/kötü huylu ayrımı için vazgeçilmezdir. WHO 5. baskısında melanositik belirteç immünohistokimyası tercih edilen tanı kriteri olarak benimsenmiştir8).
| Belirteç | Nevüs | Melanom | Açıklama |
|---|---|---|---|
| S100 | + | + | Melanositik seri ortak1) |
| SOX10 | + | + | Melanositik ortak 1, 4) |
| HMB45 | + | + | Melanositik ortak 1, 3, 9) |
| Melan-A/MART-1 | + | + | Melanositik ortak 3, 5, 6) |
| Ki-67 | Düşük | %10-15 veya daha fazla | Proliferasyon indeksi 3, 4) |
| p16 | Korunmuş | Kayıp | Tümör baskılayıcı 7) |
| PRAME | − | + | En güçlü ayırıcı tanı belirteci 7) |
| bcl2 | − | Orta ila güçlü pozitif | Apoptoz inhibisyonu 3) |
İyi veya kötü huylu olarak net bir şekilde sınıflandırılamayan lezyonlar mevcuttur 7).
Genellikle fotoğraf kaydı dahil sadece takip. Büyüme veya renk değişikliği varsa eksizyon düşünülür. Ancak ergenlik dönemindeki değişiklikler genellikle hormonal değişim, inflamasyon veya kist büyümesine bağlıdır; erişkinlikte ani değişiklik malignite göstergesidir.
Cerrahi tam rezeksiyon ilk seçenektir. Aşağıdaki prensipler önemlidir:
Kriyoterapi: Çift donma-çözme yöntemi ile rezeksiyon tabanına ve kenarlarına uygulanır. Konjonktiva kaldırılarak yapılır ve sklera hasarı önlenir5).
Mitomisin C lokal kemoterapisi:
İnterferon alfa-2b: Limbus kök hücre hasarına yol açmadığı için mitomisin C’ye alternatif olarak kabul edilir5).
Radyoterapi: Brakiterapi veya eksternal ışınlama5).
Geniş eksizyon sonrası konjonktiva rekonstrüksiyonu için aşağıdakiler kullanılır4, 5):
Tümör kalınlığı 2 mm’yi aşan olgularda sentinel lenf nodu biyopsisi yapılması düşünülmelidir9).
Tümör hücrelerinin yayılmasını (tohumlanmaya bağlı lokal nüks veya metastaz) önlemek için, ameliyat sırasında aletlerle tümöre doğrudan dokunulmayan ve irrigasyon sıvısı (BSS) kullanılmayan kuru bir ortamda eksizyon yapılan tekniktir. 3-5 mm güvenlik marjı ile tümörün tamamının tek parça halinde çıkarılması, inkomplet eksizyona bağlı nüks riskini azaltır.
Konjonktival melanom, genetik olarak üveal melanomdan ziyade kütanöz melanom ile benzerlik gösterir. UV ile ilişkili ana sürücü mutasyonlar BRAF, NF1 ve RAS’tır. Üveal melanom belirteçleri (BAP1, GNAQ, GNA11, SF3B1) konjonktival melanomda negatiftir1).
Lally ve ark. (2022) tarafından 101 vaka üzerinde yapılan çalışmada dört yüksek frekanslı mutasyon tanımlanmıştır1).
NF1 Mutasyonu (%39)
Sıklık: En sık görülen mutasyon.
Prognoz: NF1 mutasyonu tek başına 2 ve 5 yılda düşük metastaz oranı ile ilişkilidir.
Özellik: BRAF mutasyonu ile karşılıklı dışlama yoktur (birlikte bulunabilir).
BRAF Mutasyonu (%31)
Sıklık: İkinci en sık mutasyon. V600E mutasyonu %80-90 oranında.
Dağılım: Bulber konjonktiva melanomunda daha sık (güneşe maruz kalan bölge)6).
Prognoz: Metastaz veya ölüm ile anlamlı ilişkisi yoktur. Hedefe yönelik tedavi (BRAF inhibitörleri) için tedavi hedefidir.
NRAS mutasyonu (%26)
Sıklık: En sık görülen üçüncü mutasyon.
Prognoz: Metastaz ve ölüm riskinde artış, özellikle ölüm riski yaklaşık 5 kat.
Özellik: BRAF mutasyonu ile karşılıklı dışlayıcı.
ATRX mutasyonu (%25)
Sıklık: En sık görülen dördüncü mutasyon.
Prognoz: NF1 mutasyonu gibi, 2 ve 5 yılda düşük metastaz oranı ile ilişkilidir.
TERT c.-124C>T mutasyonu, telomeraz ters transkriptazı etkiler ve metastatik konjonktival melanom ile ilişkili olduğu bildirilmiştir1, 8, 6). Primer akkiz melanosisin orta ila şiddetli displazisinde de tespit edilir ve in situ melanom (melanoma in situ) doğasını düşündürür8). Ayrıca yüksek tümör mutasyon yükü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir6).
Chou ve ark. (2023), 94 yaşında bir erkekte T3c konjonktival melanom olgusunun moleküler profilini analiz etti. NF1 mutasyonu (c.4339C>T, VAF %31.5; c.5606T>A, VAF %32.0) ve TERT promotör mutasyonu (c.-124C>T, VAF %31.4) tanımladılar; BRAF, NRAS ve cKIT hepsi negatifti. NF1 mutasyonu ve NRAS negatifliğinin kombinasyonu, metastaz olmaksızın nispeten iyi seyrin bir nedeni olarak tartışılmıştır1).
Yüksek PD-L1 ekspresyonu ve immün sistemle ilişkili genler açısından zengin bir transkripsiyonel alt tipin varlığı doğrulanmıştır ve bu, immün kontrol noktası inhibitörlerinin kullanımı için teorik temel oluşturur. BRAF inhibitörleri, MEK inhibitörleri ve PD-L1 inhibitörlerine ilişkin veriler umut vericidir ancak şu anda sınırlıdır.
PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab, nivolumab) metastatik konjonktival melanomda denenmiştir5). Neoadjuvan (preoperatif) immün kontrol noktası inhibitörlerine dair raporlar da mevcuttur4).
Goemaere ve ark. (2023) tarafından bildirilen primer akkiz melanozis kaynaklı bir kemik metastazı olgusunda, nivolumab ve spinal radyoterapi uygulanmış, ardından paklitaksel + karboplatin eklenmiş ve sonuçta palyatif bakıma geçilmiştir8). Metastatik konjonktival melanom için standart sistemik tedavi rejimi henüz belirlenmemiştir.
BRAF mutasyonu pozitif olgularda BRAF inhibitörlerinin kullanımı denenmiştir. MAPK yolağı ve AKT yolağının eş zamanlı hedeflenmesiyle sinerjik etki olasılığı da araştırılmaktadır5).
İmmünohistokimya paneli (PRAME, p16, HMB45, Ki-67, beta-katenin, Cyclin D1) kullanılarak, daha önce “belirsiz” olarak sınıflandırılan lezyonlar yeniden sınıflandırılabilmektedir7).
Eder ve ark. (2024), 34 DPN olgusunun FISH analizinde tümünün BRAF V600E pozitif ve NRAS Q61R negatif olduğunu doğrulamıştır. Ayrıca, mikroRNA profillemesinin iyi huylu-kötü huylu ayrımında potansiyeli olduğu öne sürülmüştür7, 8). FISH analizinde RREB1 (6p25), CCND1 (11q13), MYB (6q23) ve MYC (8q24) değerlendirilmektedir.
Vishnevskia-Dai ve ark. (2023), 7 yaşında bir erkek çocuğunda nazal bulber konjonktivada gelişen pigmentsiz de novo melanom (8mm×2.5mm) bildirmiştir. Temassız teknik ve 4 mm sınırla eksizyon, kriyoterapi ve amniyotik membran transplantasyonu uygulanmış ve 73 aylık nükssüz takip elde edilmiştir9). Pediatrik olgularda histolojik olarak Spitz nevüsten ayırım özellikle önemlidir.
Geniş eksizyon sonrası amniyotik membran transplantasyonu iyi epitelizasyon sağlar, ancak hafif limbal kök hücre yetmezliği, skatrisyel keratokonjonktivit ve nadir lokal nüks bildirilmiştir5).
Kütanöz melanomla genetik benzerlik (BRAF, NF1, NRAS mutasyonları, yüksek PD-L1 ekspresyonu) temelinde, PD-1 inhibitörleri (pembrolizumab, nivolumab gibi) ve BRAF inhibitörleri metastatik olgularda denenmiştir. Ancak büyük ölçekli klinik çalışmalar yapılmamıştır ve mevcut kanıtlar sınırlıdır; standart rejim henüz belirlenmemiştir.
